CC BY
14
^^ Содержание микронутриентов
шГТж. (фолаты, йод)
ЯШГ и здоровье женщины
1 f в пострепродуктивном периоде
кандидат медицинских наук, асистент кафедры эндокринологии Белорусского государственного медицинского университета, Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Беларусь
Dydyshka YV.
Belarusian State Medical University, Minsk Republican Center for Medical Rehabilitation and Balneotherapy, Minsk, Belarus
The content of micronutrients (folates, iodine) and women's health
in the post-reproductive period
Резюме. Представлены обзорные данные о связи недостаточного потребления фолатов и йода с формированием патофизиологических изменений в организме женщины с наступлением менопаузы. Акцент сделан на таких состоянииях, как психоэмоциональные нарушения, остеопороз, онкологические заболевания, сниженная функция щитовидной железы. Описаны возможные метаболические пути микроэлементов, приведены сведения по обмену гомоцистеина как продукта неадекватного потребления фолатов. Указаны дианостические подходы определения дефицитов, а также нормы суточного потребления указанных нутриентов. Приведены терапевтические возможности коррекции. Ключевые слова: менопауза, фолат, гомоцистеин, йод.
Медицинские новости. — 2022. — №2. — С. 63—71. Summary. The article presents overview data on the relationship between insufficient intake of folates and iodine with the formation of pathophysiological changes in the body of a woman with the onset of menopause, the emphasis is placed on conditions such as psycho-emotional disorders, osteoporosis, oncological diseases, and decreased thyroid function. Possible metabolic pathways of microelements are described, information on the metabolism of homocysteine as a product of inadequate consumption of folates is presented. The dianotic approaches to determining the deficiencies, as well as the daily intake of these nutrients, are indicated. The therapeutic possibilities of correction are given. Keywords: menopause, folate, homocysteine, iodine. Meditsinskie novosti. - 2022. - N2. - P. 63-71.
Вся жизнь женщины представляет собой последовательную смену периодов, в первую очередь, определенных репродуктивным потенциалом, что связано с радикальными изменениями гормонального фона и обусловливает состояние как соматического, так и психического здоровья [1]. С учетом кли-нико-гормональных характеристик этапов старения репродуктивной системы, именно менопауза выбрана экспертами нулевой точкой отсчета (рис. 1) [2].
Впервые стадии старения репродуктивной системы женщин были разработаны в 2001 году (Stages of Reptoductive Ageing Workshop, STRAW) и пересмотрены в 2011 году (STRAW+10) с учетом результатов крупных когортных исследований, проведенных в течение последующих 10 лет [2].
Менопауза является ретроспективным клиническим диагнозом, устанавливается после 12 последовательных месяцев отсутствия менструаций (аменореи). Последняя менструация отражает окончательное прекращение менструальных циклов вследствие потери фолликулярной активности яичников (рис. 2) [1, 3].
Менопауза - естественное биологическое событие. Средний возраст наступления менопаузы во всем мире составляет 48,8 года, но может отличаться в зависимости от географического региона [4]. Примерно треть своей жизни женщины проводят в постменопаузе [4].
Несмотря на универсальность эндокринных сдвигов в ходе репродуктивного старения, у разных женщин отдельные стадии этого процесса могут отличаться по своей продолжительности и сопровождаться различными специфическими симптомами и системными нарушениями [4]. Большинство симптомов менопаузы непосредственно связаны с дефицитом эстрогенов, и они могут сохраняться около 10 лет. Отдаленные последствия менопаузы включают в себя когнитивные нарушения, сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз, онкологические заболевания [5].
Так, по результатам крупного мета-анализа, включившего 10 исследований и 213 976 женщин, выполненного Т Мика и соавт., была отмечена связь наличия вегетососудистых проявлений («приливов») и риска развития сер-
дечно-сосудистой патологии системы. Всего зафиксировано 10 037 случаев сердечно-сосудистых событий. Риски развития ишемической болезни сердца, инсульта и любого сердечно-сосудистого заболевания были достоверно выше у женщин с проявлениями «приливов» (1,34 (1,13-1,58), 1,30 (0,99-1,70), 1,48 (1,21-1,80), с поправкой 1,18 (1,03-1,35), 1,08 (0,89-1,32), 1,29 (0,98-1,71) соответственно) [6].
Учитывая неизбежность климактерического перехода и возможные негативный последствия, все более пристальное внимание уделяется глобальным факторам, определяющим здоровье, таким как питание с соответствующим потреблением необходимого количества макро- и микроэлементов, адекватная физическая активность, полноценный сон. Особенно акценты в питании делаются при наличии эндемического дефицита того или иного компонента или трудности его естественного восполнения [4].
Современная позиция экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) заключается в том, что
Этапы репродуктивного старения женщин
Менархе
Стадия -5 |-4 | -ЗЬ | -За ■2 |-1 +1а | +1Ь | +-1с | +2
Терминология РЕПРОДУКТИВНЫМ ПЕРИОД ПЕРЕХОДНЫЙ ПЕРИОД ПОСТМЕНОПАУЗА
Ранний |Расцвет Поздний Ранний [Поздний Пер и менопауза Ранний Поздний
Продолжительность различная различная 1 - 3 года 2 года (1+1) 3-6 лет Остальной период жизни
ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ
Менструальг ный цикл Различный или регулярный характер Регулярный Регулярный Незначительные изменения по обильности/ продолжите льности Различная продолжительность, стабильные (от 7 дней и выше) колебания по продолжительности последовательных циклов Продолжит ель-ностьаменореи от 60 дней и более
ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ КРИТЕРИИ
Эндокринные ФСГ АМГ Низкий Шшш Различный* Низкий Шший ^ Различный* Низкий Шшш ^ > 25 М ЕУл ** Низкий Шшш Различный* Низкий Низкий Стабильный*. О.чень низкий Очень низкий
фолликулов Низкое Низкое Низкое Низкое Очень низкое Очень низкое
ОПИСАТЕЛЬНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Симптомы Вазомоторные симптомы Вероятно Вазомоторные симптомы Весьма вероятно Усугубление симптомы атрофии мочеполового тракта
Схема периодов репродуктивного состояния женщин после 50 лет
витаминно-минеральная недостаточность по-прежнему является широко распространенным явлением во всем мире. Основным предметом беспокойства, с точки зрения общественного здравоохранения, является дефицит витаминов А и Ц фолатов, цинка, железа и йода. В сокращении распространенности недостаточности йода во всем мире достигнуты успехи, но, по оценкам, в 2015 году дефицит йода в организме у отдельных групп населения отмечался в 25 странах [7].
Несмотря на выделение в 1941 году фолиевой кислоты (ФК) из зеленых листьев растений, ее дефицит по-прежнему
остается одним из самых распространенных в мире (20-100% населения) [8]. При этом даже при отсутствии каких-либо клинических проявлений повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений, снижается иммунитет [9].
Еще до установления химического строения ФК было показано, что для роста некоторых бактерий необходимо присутствие в питательной среде пара-аминобензойной кислоты. Добавление ее структурных аналогов, например, сульфаниламидных препаратов, наоборот, тормозило рост бактерий. Позже было установлено, что такое рост-стимулирующее действие пара-
аминобензойной кислоты обусловлено включением ее в состав более сложно построенной молекулы ФК. В настоящее время ФК и ее метаболиты принято обозначать собирательным понятием фолаты [9].
Недостаточность фолатов можно вызвать даже у животных, предварительно угнетая в кишечнике рост микроорганизмов, которые синтезируют их в необходимых количествах; авитаминоз обычно вызывают введением антибиотиков и скармливанием животным пищи, лишенной фолатов [9].
В крови основная часть фола-тов (87%) содержится в эритроцитах,
Q Содержание фолатов
в пищевых продуктах
Продукт Содержание, мкг/г
Дрожжи 14,7
Бобы 1,6
Петрушка 1,17
Шпинат 0,53
Салат 0,40
Свекла зелень 0,38
Цветная капуста 0,25
Белокочанная 0,15
капуста
Лук зеленый 0,11
Лук репчатый 0,05
Печень 0,42-1,60
Почки 0,45
Телятина 0,27
Яйцо 0,13
Мясо говяжье 0,10
Свинина 0,08
Молоко 0,004
Черная смородина 0,16
а остальное - в плазме. Основная форма фолата в крови - это 5-метилтетраги-дрофолат (5-метилТГФ). Предполагают наличие специфического транспортного
механизма в клеточных мембранах. Депонируются фолаты преимущественно в печени (60-70%), почках и слизистой оболочке кишечника, а также в других тканях. Введенная ФК циркулирует около 2-3 часов, затем выводится преимущественно почками в неизмененном виде, а также с калом и потом [9].
Источником фолатов является главным образом пища. Нормальные уровни фолатов в плазме составляют 5-20 мкг/л. Этот показатель колеблется в зависимости от приемов пищи и не позволяет точно оценить фолатный статус. Более достоверным способом считают определение уровня фолатов в эритроцитах, где их содержание выше приблизительно в 30 раз. Ежедневная потребность человека составляет около 0,2 мг запас в организме равен 5-10 мг [10].
Фолатами богаты продукты растительного (салат, капуста, томаты, земляника, шпинат) и животного происхождения (печень, мясо, яичный желток) (табл. 1).
Запасов в организме хватает примерно на 4 месяца. Горячая обработка продуктов уменьшает содержание фо-латов почти на 50%.
Кроме того, с возрастом меняется пищевое поведение женщин в сторону уменьшения количества пищи, в том числе зелени, усугубляется дефицит фолатов.
В организме человека фолаты катализируют протекание ряда жизненно лимитирующих процессов, чем и определяются клинические эффекты дефицита. По конечным продуктам обмена можно выделить следующие группы реакций (рис. 3) [9-11].
1. Первая группа реакций, в которых жизненно важна роль метилфолата, -образование темидилатов. Тимидилаты необходимы для синтеза и репарации ДНК; пурины играют важную роль как в метаболических, так и в сигнальных путях.
2. Вторую группу составляют реакции метионинового цикла, продуктом которых является превращение гомоцистеина в S-аденозилметионин (SAM, также известный как AdoMet), который используется метилтрансферазами в качестве универсального метильного донора для белков, нуклеиновых кислот, липидов, углеводов и небольших молекул. В организме человека насчитывается более 80 реакций метилирования.
3. Главной биологической ролью третьего типа реакций является образование из метионина аминокислоты цистеина, которая идет на синтез биологических соединений. Цистеин - предшественник ряда субстанций: глутатиона, который обеспечивает механизмы детокси-кации, таурина - компонента желчи, кератина - основного белка кожи и ее
Схема биохимических реакций, опосредуемых фолатами
ЦащШаВ Концентрации фолата в сыворотке крови и эритроцитах для определения статуса фолата во всех возрастных группах с использованием макроцитарной анемии в качестве гематологического показателя
Уровни фолата в сыворотке/плазме крови, нг/мл (нмоль/л) Уровни фолата в эритроцитах, нг/мл (нмоль/л) Интерпретация
>20 (>45,3) - Повышена
6-20 (13,5-45,3) - Нормальное содержание
3-5,9 (6,8-13,4) - Возможен недостаток
<3 (<6,8) <100 (<226,5) Дефицит
ЦащШан Пороговые значения для определения дефицита фолата во всех возрастных группах с использованием концентраций гомоцистеина в качестве метаболического индикатора
Фолатный индикатор Пороговое значение, указывающее на дефицит фолата, нг/мл (нмоль/л)
Сывороточный/ плазменный уровень фолата 4(<10)
Уровень фолата в эритроцитах <151 (<340)
Схема превращений ФК в организме человека
MTHFR С677Т генотип
Обычная ФК
Дигидрофолат
Тетради гид рофолат
5Д0 метилтетра-дигидрофолат
L-метилфолат
негативно влияет на последним шаг в активации фолата
5-мети лтетра д и гид рофолат
ЦашОШаО Мутации гена МТГФ-редуктазы и усвоение ФК
Вариант генотипа гена MTHFR Количество метилен-ТГФ-редуктазы Уровни 5-метилТГФ в сыворотке крови
Полноценный ген 100% Физиологический уровень
Гетерозиготный генотип по дефектному полиморфизму (40-50%) 70% Образование снижено на 30%
Гомозиготный генотип по дефектному полиморфизму (10-12%) 30% Почти не образуется
придатков, L -карнитина - составляющего мышечной ткани и митохондриальной функции [10].
Одна из основных функций фолатов - это перевод гомоцистеина в метионин, из которого синтезируются нуклеиновые кислоты, белки и нейро-пептиды (серотонин, дофамин и другие), что необходимо в первую очередь для нормализации психического здоровья. Низкий фолатный статус не позволяет обеспечить адекватное количество здоровых клеток, не возобновляются ткани,
слизистые оболочки, кожа, нарушается синтез нейропептидов [11].
Для диагностики достаточности фолатов экспертами ВОЗ посредством Информационной системы витаминов и минеральных веществ (Vitamin and Minerai Nutrition Information System (VMNIS) разработаны следующие рекомендации (табл. 2) [11].
Гомоцистеин - это промежуточный продукт метаболизма метионина и цистеина. Он является цитотоксичной аминокислотой, ее утилизация происхо-
дит посредством включения в фолатный цикл с 5-метилТГФ. Поскольку гомоци-стеин накапливается при недостаточном поступлении фолатов, экспертами ВОЗ в 2005 году было предложено определение адекватности фолатного статуса, исходя из уровня гомоцистеинемии и определены следующие пороговые значения (табл. 3) [11].
Гипергомоцистеинемия подразделяется на умеренную (15-30 мкмоль/л), среднюю (30-100 мкмоль/л) и тяжелую (более 100 мкмоль/л) [12].
Таким образом, достаточный фо-латный статус играет ключевую роль в биосинтезе белков и нуклеиновых кислот, поэтому становятся понятными те глубокие нарушения обмена, которые наблюдаются при недостаточности фолатов.
Среди причин гиповитаминоза фолатов выделяют следующие состояния: злоупотребление алкоголем, курение, прием лекарственных средств (анальгетики при длительной терапии, противо-судорожные препараты, эстрогены, пероральные контрацептивы, антациды, сульфаниламиды, колестирамин, ме-тотрексат, пириметамин, триамтерен, триметоприм, некоторые антибиотики), дефицит витаминов В12 и В6, метаболические нарушения (гипотиреоз, болезни почек, болезни кишечника, сахарный диабет).
В организме человека ФК подвергается ряду метаболических превращений, биологически активной формой является 5-метилТГФ, для образования которого требуется фермент метилентетраги-дрофолат редуктаза (метилен-ТГФ-редуктаза, methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR) (рис. 4).
Причиной недостаточности биологически активного 5-метилТГФ нередко является ферментопатия, обусловленная недостаточностью метилен-ТГФ-редуктазы. Различные генетические модификации гена этого фермента, по данным различных авторов, встречаются у 40-60 % людей, что значительно снижает усвоение ФК в фолатном цикле (табл. 4) [13].
У пациенток с дефектом гена MTHFR диагностированы следующие нарушения в кроветворении: большой размер эритроцитов; раннее разрушение кровяных клеток в костном мозге; укорочение жизни циркулирующих клеток крови. Данная ферментопатия отнесена к группе риска развития ишемической болезни сердца, и в настоящее время активно
исследуется проективная роль больших доз фолатов [13].
Клинически наблюдается картина макроцитарной анемии. В случае генетического дефекта гена МТ^Я единственным вариантом адекватной коррекции фолатного статуса является применение активной формы Ьметилфолата (препарат Лефол, ЛЕФОЛ Йод), обладающего биологической активностью без метаболического превращения в организме.
Фолатный дефицит ассоциирован с рядом психических нарушений. Очевидно, функции нейроглии требуют быстрого клеточного обновления, что невозможно в условиях недостатка ФК. Обнаружено, что тяжесть и длительность депрессии значимо связаны с концентрацией фолатов в сыворотке крови [14]. Пациенты с низким содержанием фолатов в плазме крови чаще имеют плохой ответ при лечении антидепрессантами по сравнению с теми, у кого изначально этот показатель выше [15]. В то же время, климактерический синдром (КС) - это симптомокомплекс, характеризующийся приливами, гипергидрозом, сердцебиением, нарушением сна, а также различными психическими, поведенческими и эмоционально-аффективными расстройствами на фоне нарушения процессов адаптации к эстро-гендефицитному состоянию [14]. Для оценки выраженности КС используют менопаузальный индекс Куппермана (табл. 5), при оценке которого наглядно отражается факт преобладания именно вегетативных, поведенческих и психических нарушений у женщин с наступлением менонаузы [5].
Существование возможной связи между низким статусом фолата и депрессией было рассмотрено в ряде исследований, что позволило S. Gilbody и соавт. выполнить мета-анализ, включивший данные 15 315 участников: 1769 человек с депрессией и 13 546 контрольных субъектов [16]. Объединение всех оценок показало значительную взаимосвязь между статусом фолата и депрессией (отношение шансов -1,55; 95% ДИ 1,26-1,91), с умеренным уровнем статистической гетерогенности между исследованиями (12=52%). Общее отклонение, связанное с гетерогенностью между исследованиями, 12=84%.
Таким образом, уровень фолатов был достоверно связан с депрессией и доказано положительное влияние фолата в профилактике и лечении, что подтверждает положительное влияние фолатов на
стареющий мозг улучшение когнитивных и эмоциональных расстройств, нейропро-тективную роль.
Одно из отдаленных последствий менопаузы - остеопороз, который представляет собой заболевание, сопровождающееся снижением плотности и качества костной ткани, что приводит к хрупкости кости и увеличивает риск перелома [17]. Процесс происходит практически бессимптомно, и часто первым клиническим проявлением выступает низкотравматический перелом [17].
Повышенный уровень гомоцистеина увеличивает содержание внутриклеточного кальция, что в свою очередь увеличивает активацию кальций-зависимого кальпаина-I, который нарушает потенциал мембраны митохондрий [18]. Увеличивается количество активных форм кислорода (reactive oxygen species, ROS), которые дополнительно активируют MMPs, что приводит к деградации матрицы. Повышенные уровни гомоцистеина также индуцируют апоптоз через ROS-опосредованные окислительные пути, которые дополнительно отключают активность и минерализацию остеобластов, повышая регуляцию экспрессии RANKL, что вызывает остеопороз за счет уменьшения образования кости. Усиление окислительного стресса дополнительно снижает биодоступность NO, создавая супероксидные анионы, которые также могут снизить кровоток в кости и, возможно, ангиогенез.
Таким образом, гипергомоцистеине-мия усиливает активность металлопротеи-назы, стимулирует деградацию костного матрикса и снижает костный кровоток,
что увеличивает окислительный стресс и усиливает остеокластогенез, то есть резорбция кости превалирует над ее образованием.
Заболеваемость онкопатологией увеличивается с возрастом, в то же время возрастание потребности в ФК наблюдается при различных онкологических заболеваниях [19-29].
В первую очередь в канцерогенез вовлекаются эпителиальные ткани, характеризующиеся высокой скоростью деления, большой частотой точечных мутаций и постоянными потребностями в противоопухолевой защите со стороны иммунной системы. Проведенные в 2007 году иммунологические и биохимические исследования К. Schroecksnadel и соавт. показали, что недостаток фолатов не только способствует накоплению токсичного гомоцистеина, но и снижает общую Т-клеточную иммунную противораковую резистентность [19, 20].
Колоректальный рак. Дефицит фолатов играет заметную роль в развитии колоректального рака. Низкий уровень активных метаболитов ФК в крови был выявлен у каждого из 195 обследованных с идиопатическим раком толстой кишки. Употребление алкоголя усиливает эти риски [21]. В исследовании К. Khosraviani и соавт. (2002) установлено, что прием ФК снижает пролиферацию клеток слизистой оболочки толстой кишки у больных из групп высокого риска [22].
Рак молочной железы. Фолатный дефицит достоверно ассоциирован с раком указанной локализации. Защитный эф-
ОбЛИВаВ Опросник менопаузального индекса Куппермана
Симптомы Степень выраженности
отсутствуют слабо выражены умеренно выражены тяжелые
Вазомоторные 0 2
Парестезии 0 2
Бессонница 0 2
Нервозность 0 2
Меланхолия 0 2
Головокружение 0 2
Слабость (утомляемость) 0 2
Артралгия и миалгия 0 2
Головная боль 0 2
Вазомоторные 0 2
Парестезии 0 2
I Концентрация сывороточного фолата и 5-МТГФ на фоне приема ФК и метил-фолата
фект фолатов особенно примечателен в популяции с полиморфизмами генома, вызывающими нарушения фолатного обмена [23].
Меланома. Согласно результатам исследования Q. Xianhui и соавт. (2013), потребление ФК снижает риск развития не только рака различных локализаций, но и меланомы [24].
Рак шейки матки. Дефицит фолатов и нарушение метилирования ДНК способствуют возникновению раковых и предраковых состояний шейки матки. [25]. У пациенток с низкой концентрацией фолатов и витамина В12 в крови риск развития цервикальной интраэпители-альной неоплазии на 70% превышал таковой у остальных женщин когорты [26].
Рак яичников. По данным шведских исследователей, профилактический прием фолатов снижает риск развития рака яичников у женщин, особенно при наличии такого фактора риска, как злоупотребление алкоголем [27].
Другие локализации. В 2013 году появились публикации о связи дефицита фолатов и плоскоклеточного рака пищевода [28], а также рака легких [29].
Исторически повышенный уровень гомоцистеина рассматривается как фактор риска возникновения сердечно-сосудистой патологии. Крупный
мета-анализ 2002 года, включивший 30 проспективных и/или ретроспективных исследований, 5073 случая ишемической болезни сердца (ИБС) и 1113 случаев инсульта, позволил также установить основные звенья патологического действия гипергомоцистеинемии [30].
Гипергомоцистеинемия выступает фактором риска развития атеросклеро-тических изменений и тромбоэмболиче-ских осложнений, оказывает негативное влияние на тонус сосудов, липидный обмен, коагуляционный каскад, что особенно усугубляется на фоне гипоэстро-генного состояния климактерического периода.
Роль гипергомоцистеинемии как пускового фактора атерогенеза связана с прооксидантным действием гомо-цистеина, его способностью угнетать рост эндотелиальных клеток, оказывать митогенный эффект на гладкомышечные клетки, стимулировать адсорбцию белков в холестериновой бляшке и интенсифицировать биосинтез коллагена [31].
Принципиально важными являются индуцированное гомоцистеином гипер-коагуляционное состояние, снижение мощности систем антиоксидантной защиты тканей, активация биосинтеза NO-синтазы. Отмечена прямая корреляция между показателями тромбоэмболи-
ческих осложнений, смертностью от ИБС и уровнем гомоцистеина у пациентов с гипергомоцистеинемией. Увеличенный уровень гомоцистеина в крови постулируется в настоящее время как независимый фактор риска развития ИБС и ее тромбо-эмболических осложнений [30].
Возможность предупреждения развития и устранения синдрома гипергомо-цистеинемии, прежде всего, определяется адекватным поступлением в организм эссенциальных факторов (фолата), обеспечивающих нормальное функционирование системы биотрансформации гомоцистеина через метионинсинтетаз-ную реакцию.
Разработаны рекомендации по суточному потреблению функционально связанных витаминов для профилактики развития синдрома гипергомоцистеи-немии: ФК - 400-500 мкг при этом наиболее часто рекомендуемой профилактической дозой фолатов является 400 мкг в сутки [31]. Для профилактики гиповитаминоза фолатов необходимо сбалансированное питание, хотя сегодня приему поливитаминных комплексов фактически нет альтернативы.
С лечебной целью ФК назначается внутрь взрослым до 5 мг в сутки в течение 20-30 дней, однако фармакологический избыток синтетической фолиевой кислоты более 1000 мкг в сутки приводит к образованию большого количества дигидрофолата, который в свою очередь ингибирует фермент метилен-ТГФ-редуктазу и приводит к дефициту активных фолатов [32]. Поэтому использование Ьметилфолата в восполнении дефицита фолатов может иметь ряд преимуществ. Сравнение скорости повышения сывороточного фолата у женщин, которым вводили ФК и 5-метилТГФ, представлено на рисунке 5 [32].
Эффект применения у женщин трехкратного приема 7,5 мг 5-МТГФ или ФК, вводимых каждые 24 часа (отмечено стрелками на графиках). На рисунке 5А представлено среднее значение общего сывороточного фолата, 5Б - среднее значение сывороточного 5-МТГФ, 5В -процент субъектов, достигших цели (сывороточный фолат >50 нмоль/л). После 4-го дня всем субъектам вводили 400 мгк фолатов в день. Преимущество природного фолата 5-МТГФ заключается в его способности быстро восполнять запасы депо у женщин с недостаточностью фолата в течение нескольких дней.
Гипервитаминоз фолатов не описан. Даже при приеме доз, превышающих
Обмен йода у здорового человека при поступлении 150 мкг в сутки
физиологические в 20-40 раз, токсические эффекты не отмечались.
На ряду со снижением функции яичников с наступлением менопаузы у женщин отмечаются более высокие значения тиреотропного гормона (ТТГ), который отражает функциональное состояние щитовидной железы (ЩЖ) (рис. 6) [33].
Для синтеза гормонов ЩЖ в качестве структурного компонента необходим йод, основными природными источниками которого для человека являются продукты растительного (34%) и животного (60%) происхождения, питьевая вода (3%), воздух (3%). В организм йод поступает в неорганической и органической формах (рис. 7) [34].
Йод полностью всасывается в тонком кишечнике (100% биодоступность). В крови йод циркулирует в виде йодида или в связанном с белками состоянии.
Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ, суточная потребность в йоде для взрослых составляет 150 мкг [35].
Недостаток йода в почве приводит к снижению содержания этого микроэлемента в продуктах питания, производимых в этой местности, а потребляющие их люди страдают от йодного дефицита (ЙД) [35, 36]. По данным ВОЗ, в условиях дефицита йода живет более 35% населения мира, что составляет 2 млрд человек, которые продолжают подвергаться риску ЙД и связанным с ним нарушениям. Почти у 700 млн человек выявлен эндемический зоб.
Недостаток поступления этого микроэлемента в организм вызывает запуск приспособительных механизмов, направленных на поддержание функциональной активности ЩЖ путем изменения синтеза и секреции ее гормонов. Если ЙД сохраняется достаточно долго, то происходит срыв приспособительных механизмов с последующим развитием йоддефицитных заболеваний (ЙДЗ).
Спектр ЙДЗ очень разнообразен и простирается от репродуктивных нарушений до специфических заболеваний ЩЖ, включающих функциональную автономию и йодиндуцированный тиреотоксикоз как одно из самых тяжелых проявлений ЙДЗ в регионах с различным уровнем дефицита йода в питании [37].
Действием гормонов ЩЖ затрагивает все виды метаболических процессов; регулирует белковый, углеводный и жировой обмены; поддерживает температуру тела, работу мышц, головного мозга и всех внутренних органов; контролирует функционирование сердечно-сосуди-
стой, репродуктивной и нервной системы. ЙД обладает многочисленными негативными последствиями в отношении развития и формирования организма человека. При длительном выраженном ЙД возможно снижение выработки тирео-
идных гормонов, что приводит к уменьшению утилизации кислорода тканями, торможению окислительных реакций, снижению активности ряда ферментных систем, газообмена и основного обмена (рис. 8) [38].
Замедление синтеза и катаболизма белка, а также процесса их выведения из организма вызывает значительное увеличение продуктов белкового распада во внесосудистых пространствах органов и тканей, в коже, скелетной и гладкой мускулатуре. Меняется белковый профиль крови (повышаются глобулиновые фракции), а в интерсти-ции концентрируется значительное количество альбумина, изменяется структура глобулина.
В сердце, легких, почках, серозных полостях, во всех слоях кожи депонируются кислые гликозаминогликаны, преимущественно глюкуроновая кислота, в меньшей степени - хондроитинсерная. Снижается содержание нуклеиновых кислот.
Меняется коллоидная структура соединительной ткани, усиливается ее гидрофильность, отмечается повышенное связывание натрия, и в условиях затрудненного лимфоотока формируется слизистый отек (микседема).
При дефиците тиреоидных гормонов регистрируется повышенное содержание антидиуретического гормона и снижение уровня предсердного натрийуретическо-го фактора. Замедляется утилизация и выведение продуктов липолиза, повышается уровень холестерина, тригли-церидов.
Дефицит тиреоидных гормонов тормозит развитие ткани мозга и угнетает высшую нервную деятельность, что может усугублять возрастные изменения. У постменопаузальных женщин отмечается снижение психической активности и интеллекта, ослабление условной и безусловной рефлекторной деятельности [37].
В литературе можно встретить рекомендации о целесообразности определения концентрации ТТГ и тиреоглобу-лина для оценки степени тяжести ЙдЗ, однако данная концентрация в старших возрастных группах спорна. Причиной повышения ТТГ могут явиться заболевания ЩЖ, прием ряда медикаментов и др. Также по мере старения у женщин из эндемичных районов уровни ТТГ могут быть более низкими, чем из йодобеспеченных, за счет формирования автономно функционирующей ткани ЩЖ.
Гормональные показатели функции ЩЖ только при выраженном ЙД служит косвенными маркерами йодной обеспеченности, однако ввиду внутрипопуля-ционной и индивидуальной вариабель-
ности не считаются чувствительными индикаторами популяционного йодного статуса [39].
Применение йодированной соли во многих случаях способно ликвидировать ЙД [40]. В Республике Беларусь проводится мониторинг состояния йодной обеспеченности и распространенности зоба у детей и беременных женщин и анализ динамики йодного статуса. Результаты свидетельствуют, что в Беларуси сохраняется адекватная обеспеченность йодом детей школьного возраста при использовании йодированной соли и готовых продуктов питания [41]. В то же время в отдельных группах (например, беременные женщины) имеет место быть недостаточность использования только продуктов питания для достижения целевых уровней йодной обеспеченности и необходимость употребления добавок йодида калия [41].
На данный момент по градации ВОЗ в отношении йодной обеспеченности Республика Беларусь относится к группе стран, для которых экспертами рекомендован дополнительный прием добавок йода для отдельных групп населения [42].
Всеобщее йодирование соли рекомендовано ВОЗ в качестве универсального, высокоэффективного метода массовой йодной профилактики.
В определенных группах физиологическая потребность в йоде возрастает, и организм нуждается в дополнительном поступлении йода. В таких случаях проводится индивидуальная и групповая йодная профилактика. Профилактика в масштабе определенных групп повышенного риска по развитию ЙДЗ осуществляется путем приема фармакологических средств, содержащих физиологическую дозу калия йодида.
В группах повышенного риска допустимо использовать только фармакологические средства, содержащие точно стандартизированную дозу йода. В этих группах населения особенно высока распространенность эндемического зоба, и, следовательно, прием лекарственных средств с точной дозировкой йодида калия имеет не только профилактическое, но и лечебное значение [40, 43].
Аутоиммунный тиреоидит может быть установлен только на основании сочетания следующих симптомов: первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический); наличие антител к тка-
ни щитовидной железы; ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии.
Физиологические дозы йода (до 200 мкг в сутки) не противопоказаны при уже существующем аутоиммунном тиреоидите [44], поскольку не способны индуцировать развитие гипотиреоза и не оказывают отрицательного влияния на функцию ЩЖ при уже существующем гипотиреозе, вызванном аутоиммунном тиреоидите.
При назначении пациентам с аутоиммунным тереоидитом препаратов, содержащих йод в фармакологических дозах (более 1 мг в день), следует помнить о возможном риске манифестации гипотиреоза (или повышении потребности в тиреоидных гормонах при субклиническом и манифестном гипотиреозе) и контролировать функцию ЩЖ.
В настоящее время все больший интерес приобретает исследование уровня гомоцистеина сыворотки крови при недостаточности функции ЩЖ. Так, M.S. Morris и соавт. проанализировали соотношение уровней ТТГ с параметрами гомоцистеина и холестерина при нормальном и сниженном тиреоидном статусе [45]. После учета возраста, пола и расовой этнической принадлежности отношение шансов (95% ДИ), связывающее гипотиреоз с гипергомоцистеине-мией и высоким общим холестерином, составляло 4,9 (95% ДИ 1,8-14,0) и 8,0 (95% ДИ 2,9-21,9) соответственно. Соотношение шансов взаимосвязи между гипотиреозом и холестерином липопротеинов высокой плотности (ЛПНП) (>4,6 ммоль/л) - 5,3 (95% ДИ 1,3-20,9) [36].
Гипергомоцистеинемия и гиперхо-лестеринемия могут помочь объяснить повышенный риск развития артериоскле-ротической болезни коронарных артерий при гипотиреозе.
Аналогичные результаты были получены Xuejie Dong и соавт., оценивших уровни гомоцистеина у пациентов с субклиническим и манифестным гипотиреозом [46]. Установлены достоверно более высокие уровни гомоцистеина у лиц с нарушенной функцией ЩЖ, причем гипергомоцистеинемия коррелировала с выраженностью гипотиреоза. В то же время получены достоверно более высокие уровни ЛПНП у пациентов с повышенным содержанием гомоцистеина. На фоне лечения гипотиреоза и нормализации функции ЩЖ достоверно снижался уровень гомоцистеина (15,85±5,35
против 13,65±3,91, р<0,01) и ЛПНП (3,62±1,17 против 2,77±0,74, р<0,001). Также установлена положительная корреляция между содержанием гомо-цистеина и ЛПНП у лиц с манифестным гипотиреозом (г=0,632, р<0,001) [46].
А. ЕЬгаЫтроиг и сооавт. установили, что субклинический гипотиреоз, вероятно, оказывает существенное влияние на инсулинорезистентность (как основной факторы риск развития диабета) и факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (такие как гомоци-стеин). Установлена прямая корреляция между НОМ-И и уровнем гомоцистеина в сыворотке крови, что указывает на возможную роль инсулинорезистентности при повышении уровня гомоцистеина в сыворотке крови в группе пациентов с субклиническим гипотиреозом [47].
Таким образом, существуют убедительные данные о связи дефицита фолатов с повышенным риском деградации нервной ткани, сердечно-сосудистых заболеваний, рака, когнитивной дисфункции и остеопороза. В то же время дотация фолатов в виде 5-МТГФ эффективна для коррекции данного дефицита и оказывает профилактический и терапевтический эффект в случае гипергомоцистеинемии.
Использование 5-МТГФ имеет ряд физиологических преимуществ по сравнению с синтетической ФК: хорошо всасывается даже при изменении рН в желудочно-кишечном тракте; на его биодоступность не влияют метаболические дефекты; использование 5-МТГФ вместо ФК снижает вероятность маскировки гематологических симптомов дефицита витамина В12.
Совместное применение фолатов и йода позволяет безопасно, с одной стороны, одномоментно устранить потребность в наиболее уязвимых, с точки зрения полноценного потребления, микронутриентах, с другой - профилак-тировать субклинические проявления гипергомоцистеинемии и дисфункции ЩЖ.
Применение 1-метилфолата 400 мкг и калия йодида 150 мкг позволяет поддерживать адекватный баланс фолатов и йода в организме, особенно необходимый для адекватного физического и интеллектуального здоровья.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. Клинические рекомендации. Мини-
стерство здравоохранения Российской Федерации. - 2021. - 85 с.
2. Harlow S.D., Gass M., Hall J.E., et al. // J. Clin. Endocrinlo Metab. - 2012. - Vol.97, N4. - P.1159-1168.
3. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. - 4-е изд. Под ред. Г.М. Савельевой,
B.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - М., 2019. -1008 с.
4. Schoenaker D.A., Jackson C.A., Rowlands J.V, Mishra G.D. // Int. J. Epidemiol. - 2014. - Vol.43. -P.1542-1562.
5. Stuenkel C.A. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2015. - Vol.100, N11. - P.3975-4011. doi: 10.1210/ jc.2015-2236
6. Muka T, Oliver-Williams C., Colpani V, et al. // PLoS One. - 2016. - Vol.11, N6. - e0157417. doi: 10.1371/ journal. pone.0157417
7. Всемирная организация здравоохранения. Информационный сайт по питанию [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.who.int/topics/ nutrition/ru. - Дата доступа: 03.01.2022.
8. Control of nutritional anaemia with special reference to iron deficiency. Report of an IAEA/ USAID/WHO joint meeting. Geneva: World Health Organization; 1975 (WHO Technical Report Series, N580. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_TRS_580.pdf. -Дата доступа: 17.04.2015.
9. Фолаты в XXI веке вне беременности. Только доказанные факты / Под ред. В.Е. Радзинского. -М., 2014. - 16 с.
10. Shenken А., Baines М., Path FR.C., et al. Vitamins and trace elements // Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics / eds.
C.A. Burtis, E.R. Ashwood, D.E. Bruns. - Elsevier Inc., 2006. - Р.1075-1164.
11. Serum and red blood cell folate concentrations for assessing folate status in populations. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. WHO/NMH/ NHD/EPG/15.01. World Health Organization 2015.
12. Wenrui S., et al. // J. Clin. Hypertens. - 2019. -Vol.21. - P.1567-1577.
13. Shih-Ching Chang, et al. // Int. J. Colorectal. Dis. -2007. - Vol.22, N5. - Р.483-489.
14. MacMahon M. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -2000. - Vol.10. - Р.195-203.
15. Wu Y, Yang L., Zhong L. // Atherosclerosis. -2010. - Vol.212. - P.351-355.
16. Gilbody S., Lightfoot T., Sheldon T. // J. Epidemiol. Community Health. - 2007. -Vol.61. - P.631-637.
17. Ozdem S., et al. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. -2007. - Vol.67. - Р.748-756.
18. Jyotirmaya Behera, et al. // J. Cell. Physiol. -2017. - Vol.232, N10. - Р.2704-2709.
19. Araki A. // Nippon Rinsho. - 2006. - Vol.64, N11. - P.2153-2158.
20. Schroecksnadel K., Frick B., Fiegl M., et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2007. - Vol.45, N1. -P.47-53.
21. Chang S.C., Lin P.C., Lin J.K., et al. // Int. J. Colorectal Dis. - 2006. - Vol.22, N5. - P.483-489.
22. Khosraviani K., Weir H.P., Hamilton P., Moorehead J., Williamson K. // Colorectal. Cancer. -2002. - Vol.51. - P.195-199.
23. Lajous M., Lazcano-Ponce E., Hernandez-Avila M., et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2006. - Vol.15, N3. - P.443-448.
24. Xianhui Q., Yimin C., Lin S., et al. // Int. J. Cancer. -2013. - Vol.133, N5. - P.1033-1041.
25. Flatley J.E., McNeir K., Balasubramani L., et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2009. - Vol.18, N10. - P.2782-2789.
26. Piyathilake C.J., Macaluso M., Alvarez R.D., et al. // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2009. - Vol.2 (7). -P.658-664.
27. Larsson S.C., Giovannucci E., Wolk A. // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol.96, N5. - P.396-402.
28. Huang G.L., Wang S.K., Su M., et al. // Biomed. Environ. Sci. - 2013. - Vol.26, N12. -P.1008-1012.
29. Scagliotti G.V, Felip E., Besse B., et al. // J. Thorac. Oncol. - 2013. - Vol.8, N12. - P.1529-1537.
30. Homocystein Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: A meta-analysis // JAMA. - 2002. - Vol.288, N16. - P.2015-2022.
31. Kwon H.M., et al. // Stroke. - 2014. - Vol.45. -P.871-873.
32. Громова О.А. [и др.] // РМЖ. Мать и дитя. -2014. - №1. - C.27-34.
33. Surks M.I., Hollowell J.G. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol.92, N12. - P.4575-4582. doi: 10.1210/jc.2007-1499. Epub 2007 Oct 2
34. Солнцева А.В. Йоддефицитные состояния у детей: Учеб.-метод. пособие / А.В. Солнцева, Н.И. Якимович. - Минск, 2008. - 28 с.
35. Hetzel B. //Lancet. - 1983. - Vol.322 (8359). -Р.1126-1129.
36. Zimmermann M.B., Jooste P.L., Pandav C.S. // Lancet. - 2008. - Vol.372 (9645). - Р.1251-1262.
37. Платонова Н.М. // Клин. и эксперимент. тирео-идология. - 2015. - №11 (1). - С.12-21.
38. Мохорт Т.В. Клиническая эндокринология: Учебник / Т.В. Мохорт, З.В. Забаровская, А.П. Ше-пелькевич. - Минск, 2015. - 523 с.
39. Pearce E.N., Caldwell K.L. // Am. J. Clin. Nutr. -2016. - Vol.104, Supp.l. - 898S-901S.
40. Assessment of iodine deficiency disorders and monitoring their elimination: a guide for programme managers / WHO, United Nations Children's Fund, International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders. - 3rd ed. - Geneva, 2007. -Р.1-97.
41. Мохорт Т.В. [и др.] // Лечебное дело. - 2019. -№4. - C.5-13.
42. Urinary iodine concentrations for determining iodine status in populations. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. WHO/NMH/NHD/EPG/13.1. World Health Organization 2013.
43. World Health Organization, United Nation Children's Fund, International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders. Assessment of the iodine deficiency disorders and monitoring their elimination. Geneva: World Health Organization,2001. WHO document WHO/NHD/01.1.
44. Острые и хронические тиреоидиты. Клин. рекомен / Российская ассоциация эндокринологов. - М., 2019. - 74 с.
45. Morris M.S., Bostom A.G., Jacques P.F, et al. // Atherosclerosis. - 2001. - Vol.155. - Р.195-200.
46. Xuejie Dong, et al. // Medicine. - 2016. - Vol.95, N29. - e4291.
47. Ebrahimpour A., et al. // Dabetes Metab. Syndr. -2018. - Vol.12, N6. - Р.863-867.
Поступила 19.11.2021 г.
