СОДЕРЖАНИЕ АДИПОКИНОВ И МИОКИНОВ В КРОВИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С РАЗЛИЧНЫМ ГЕНОТИПОМ ПО ПОЛИМОРФИЗМУ rs662 ГЕНА ПАРАОКСОНАЗЫ-1

Давыдов Вадим Вячеславович; Шестопалов Александр Вячеславович; Туманян Генрик Цолакович; Теплякова Елена Дмитриевна; Шкурат Татьяна Павловна; Машкина Елена Владимировна; Шкурат Михаил Алексеевич; Гапонов Андрей Михайлович; Борисенко Ольга Владимировна; Румянцев Сергей Александрович

СОДЕРЖАНИЕ АДИПОКИНОВ И МИОКИНОВ В КРОВИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С РАЗЛИЧНЫМ ГЕНОТИПОМ ПО ПОЛИМОРФИЗМУ ^662 ГЕНА ПАРАОКСОНАЗЫ-1

1Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева, Москва, Россия

4Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону, Россия 5Южный Федеральный университет, Ростов-на-Дону, Россия 6ООО «Наука», Ростов-на-Дону, Россия

Научно-исследовательский институт Общей реаниматологии им. В.А. Неговского, Москва, Россия

ОБОСНОВАНИЕ. Среди многочисленных причин ожирения особое место занимают генетические факторы. Очевидная роль среди них принадлежит генетическому полиморфизму ферментов метаболизма липидов, и в том числе па-раоксоназе-1 (PON-1). До настоящего времени остается неясным характер взаимоотношения полиморфизма PON-1 и состояния эндокринной функции мезенхимальных тканей. Его изучение позволит пролить свет на тонкие механизмы развития ожирения в детском и подростковом возрасте.

ЦЕЛЬ. Изучение взаимосвязи полиморфизма PON-1 (rs662) с характером сдвигов в содержании адипокинов, миоки-нов и показателей липидного обмена в крови у детей и подростков разного пола с ожирением. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. У 100 здоровых детей и подростков разного пола и 89 их сверстников с ожирением было проведено генетическое исследование по оценке однонуклеотидного полиморфизма гена PON-1 (rs662). В сыворотке крови проводилось определение общего холестерола, холестерола липопротеинов высокой, низкой и очень низкой плотности, триацилглицеролов, глюкозы и активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) фотометрическими методами, а также лептина, адипонектина, резистина, апелина, ирисина, адипсина, миостатина, FGF21, остеокрина, онкостатина и инсулина методом мультиплексного ИФА, аспросина — иммуноферментным методом. РЕЗУЛЬТАТЫ. У гомозигот по аллели Arg192/Arg ограничивается развитие осложнений ожирения у мальчиков и предупреждается их возникновение у девочек. При других вариантах генотипа PON-1 (генотипы Gln192/Gln и Gln192/Arg) в организме девочек формируются защитные механизмы, направленные на предупреждение осложнений при ожирении и их выраженности. У мальчиков с генотипом Gln192/Gln при ожирении выявляются более выраженные сдвиги со стороны показателей липидного обмена, проявления альтерации и увеличение массы жировой ткани, а у детей и подростков с гетерозиготным генотипом Gln192/Arg, усиливаются процессы атерогенеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полиморфизм гена параоксоназы (rs662) вносит вклад в появление гендерных различий в изменении содержания в крови адипокинов и миокинов при ожирении в детском и подростковом возрасте.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ожирение; дети и подростки; однонуклеотидный полиморфизм; параоксоназа; адипокины; миокины.

THE CONTENT OF ADIPOKINES AND MYOKINES IN THE BLOOD OF CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH DIFFERENT GENOTYPES ACCORDING TO THE POLYMORPHISM rs662 OF THE PARAOXONASE-1 GENE

© Alexander V. Shestopalov1,2,3, Vadim V. Davydov1,2*, Genrik T. Tumanyan4, Elena D. Teplyakova4, Tatiana P. Shkurat5, Elena V. Mashkina5, Mikhail A. Shkurat5,6, Andrey M. Gaponov7, Olga V. Borisenko1, Sergey A. Roumiantsev1,2

1Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia 2Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

3Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russia 4Rostov State Medical University, Rostov-na-Donu, Russia 5Southern Federal University, Rostov-na-Donu, Russia 6Limited Liability company "Nauka", Rostov-na-Donu, Russia

7Research Institute of General Reanimatology named after V.A.Negovsky, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow, Russia

BACKGROUND. Among the many causes of obesity, genetic factors occupy a special place. An obvious role among them belongs to the genetic polymorphism of lipid metabolism enzymes, including paraoxonase-1 (PON-1). Until now, the character

*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author. Ожирение и метаболизм. - 2023. - Т. 20. - №3. - С. 227-236 doi: https://doi.org/10.14341/omet13006 Obesity and metabolism. 2023;20(3):227-236

of the relationship between PON-1 polymorphism and the state of the endocrine function of mesenchymal tissues remains unclear. Its study will clarify the subtle mechanisms of the development of obesity in childhood and adolescence. AIM. The aim of the study was to investigate the relationship between PON-1 polymorphism (rs662) and changes in the content of adipokines, myokines, and blood lipid metabolism in children and adolescents of different sexes with obesity. MATERIALS AND METHODS. In 100 healthy children and adolescents of different sexes and 89 of their peers with obesity, a genetic study was conducted to assess the single nucleotide polymorphism of the PAO-1 (rs662) genes. In blood serum, total cholesterol, HDL cholesterol, LDL cholesterol, VLDL cholesterol, triacylglycerols, glucose and aminotransferase activity (alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase) were determined by photometric methods, as well as leptin, adiponectin, resistin, apelin, irisin, adipsin, myostatin, FGF21, osteocrine, oncostatin and insulin — by multiplex ELISA, and asprosin — by ELISA ones. RESULTS. The patients with the homozygous Arg192/Arg allele, the development of complications of obesity in boys is limited and their occurrence in girls is prevented. In other variants of PON-1 polymorphism (Gln192/Gln and Gln192/Arg genotypes), protective mechanisms are formed in the body of girls aimed at preventing complications in obesity. In boys with the Gln192/Gln genotype, obesity reveals more pronounced shifts in lipid metabolism, manifestations of alteration and an increase in the mass of adipose tissue, and in boys-carriers of the heterozygous Gln192/Arg allele, atherogenesis processes increase. CONCLUSION. Polymorphism of the paraoxonase-1 gene (rs662) contributes to the appearance of gender differences in changes in the content of adipokines and myokines in the blood during obesity in childhood and adolescence.

KEYWORDS: obesity; children and adolescents; single nucleotide polymorphism; paraoxonase; adipokines; myokines.

ОБОСНОВАНИЕ

В настоящее время отмечается существенный рост ожирения у детей и подростков в развитых странах [1, 2]. Это формирует негативную тенденцию к повышению заболеваемости патологией сердечно-сосудистой системы в зрелом и пожилом возрасте и, как следствие того, увеличению инвалидизации и смертности населения от их осложнений [3, 4]. Среди многочисленных причин ожирения особое место занимают генетические факторы. К настоящему времени установлено более 100 генов, которые связаны с ожирением [5-7]. Очевидная роль среди них принадлежит генетическому полиморфизму ферментов, участвующих в метаболизме липидов, к числу которых относятся печеночная триацилглицероллипаза и липо-протеинлипаза, а также параоксоназа-1 (PON-1) имеющие тканеспецифическую локализацию в организме [6, 8-11]. Экспрессия различных вариантов гена PON-1 (полиморфизм rs662) сопровождается изменением активности па-раоксоназы в крови [12].

Этот фермент синтезируется в печени, откуда поступает в кровь. В крови его активность существенно выше, чем в тканях. Здесь он циркулирует в связанном с липо-протеинами высокой плотности (ЛПВП) состоянии. Фермент проявляет лактоназную, пероксидазную и арилэ-стеразную активность. Он принимает участие в распаде перекисей липидов, в том числе содержащихся в составе ЛПВП. Параоксоназа катализирует гидролиз триацилг-лицеролов (ТАГ) в составе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). С подобными свойствами связаны его ан-тиоксидантный эффект, а также противовоспалительное и антисклеротическое действие [12, 13].

Ген параоксоназы содержится в длинном плече 7 хромосомы. Ген PON-1 активируется под влиянием PPAR-y Его полиморфизм rs662 оказывает существенное влияние на ферментативную активность. Установлены следующие варианты генотипа: гомозиготные Gln192Gln и Arg192Arg, а также гетерозиготный—Gln192Arg. Замена Gln192 на Arg в полипептидной цепи сопровождается повышением каталитической активности фермента. Генотип Gln192Arg является маркером риска сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклеротических поражений [10, 12].

Вместе с тем до настоящего времени все еще остается неясным характер взаимоотношения полиморфизма PON-1 с показателями липидного обмена и эндокринной функцией мезенхимальных тканей в детском и подростковом возрасте. Их всестороннее изучение позволит разработать новые подходы к оценке прогноза, диагностике и профилактике ожирения на раннем этапе его развития.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить взаимосвязь полиморфизма PON-1 (^662) с характером сдвигов в содержании адипокинов, мио-кинов и показателей липидного обмена в крови у детей и подростков разного пола с ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Исследования проводились в 2019-2020 гг. В них были включены дети и подростки, которые обратились в Детскую городскую поликлинику №1 г. Ростова-на-Дону с целью очередной плановой диспансеризации.

Изучаемые популяции (одна или несколько)

Обследованы дети и подростки с алиментарно-конституциональным ожирением разной степени, находившиеся на диспансерном учете с установленным диагнозом. Группой сравнения были здоровые дети и подростки без ожирения.

Критерии включенияв обегруппы: возраст от 10 до 18 лет, отсутствие приема антибиотиков, пробиотических и пре-биотических препаратов в течение 3 мес до включения в исследование.

Критерии исключения из обеих групп: тяжелые соматические заболевания (хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность), заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), любое заболевание в острой форме. Дополнительным критерием включения в группу наблюдения была величина БРБ ИМТ >2,0, установленный диагноз — алиментарно-конституциональное ожирение 1-111 степени.

Способ формирования выборки из изучаемой

популяции (или нескольких выборок из нескольких

изучаемых популяций)

Выборка участников исследования была случайной.

Дизайн исследования

Одноцентровое одномоментное.

Описание медицинского вмешательства

У обследованных детей и подростков проводилось генетическое исследование по оценке однонуклеотидного полиморфизма гена PON-1 (rs662), анализ крови.

Методы

Выделение геномной ДНК проводилось из лейкоцитов крови с помощью метода термокоагуляции с использованием набора реактивов Lytech (Россия). Генотипирование однонуклеотидного полиморфизма гена PON-1 (Gln192 Arg) изучалось с использованием SNP-Express reagent kit Lytech (Россия) с помощью ПЦР. Продукты амплификации фракционировались при помощи горизонтального электрофореза в 3% агарозном геле. Обследуемые подразделялись на три подгруппы в зависимости от выявленного генотипа по полиморфизму PON-1 (rs662).

Биохимические показатели (общий холестерол (ОХЛ), холестерол ЛПВП (ХЛ-ЛПВП), холестерол ЛПНП (ХЛ-ЛПНП), холестерол ЛПОНП (ХЛ-ЛПОНП), ТАГ) исследовались фотометрическим методом на спектрофотометре Hitachi U-2900 (Япония) наборами реагентов «Ольвекс Диагностикум» (Россия). Количественный анализ лептина, адипонектина, резистина, апелина, ирисина, адипсина, миостатина, FGF21, остеокрина, онкостатина и инсулина выполнялся методом мультиплексного ИФА на анализаторе Magpix (BioRad, США) согласно рекомендациям фирмы производителя с использованием наборов фирмы Milliplex: Human Adipokine Magnetic Bead Panel 1 и Human Adipokine Magnetic Bead Panel 2. Концентрация аспросина определялась методом ИФА при помощи тест-системы ELISA KitForAsprosin (Cloud-Clone, США).

Индекс HOMA рассчитывался по формуле: гликемия натощак (ммоль/л) х инсулин (мкЕд/мл)/22,5.

Критерием инсулинорезистентности служило повышение индекса HOMA более 2,7. Атерогенность сыворотки крови оценивалась согласно рекомендациям Нацио-

нальной программы по холестерину NCEP ATPIII.

В сыворотке крови определялась также активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотранс-феразы (АСТ).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки.

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Использовалась статистическая программа R (версия 3.2, R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria). Сравнение частоты встречаемости разных генотипов PON-1 проводили с использованием точного критерия Фишера.

Нормальность распределения полученных результатов исследовали при помощи теста Шапиро-Уилка. Ввиду отсутствия нормального распределения данные были представлены в виде медианы [Q1; Q4]. Сравнительный анализ проводился с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни. Различия принимались за достоверные при p<0,05.

Этическая экспертиза

Проведение научно-исследовательской работы было одобрено ЛНЭК ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ (протокол №186 от 26.06.2019). Получено информированное согласие на участие в исследовании.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Всего было исследовано 189 детей и подростков: 89 с ожирением и 100 здоровых (табл. 1). Проведенные исследования показали, что у здоровых детей выявляется полиморфизм гена PON-1, примерно в одинаковой мере у мальчиков и у девочек (табл. 1). При этом обращает на себя внимание тот факт, что реже других встречается гомозиготный вариант генотипа Arg192/Arg (p<0,05). Аналогичная ситуация характерна и для детей и подростков с ожирением. Но у мальчиков с ожирением подобная форма генотипа встречается значительно чаще, чем у девочек.

Как видно из данных, представленных в таблице 2, при разных аллельных вариантах гена PON-1 у здоровых мальчиков не выявляется различий в содержании адипо-кинов и миокинов в крови, а также величины SDS ИМТ.

Таблица 1. Результаты генотипирования однонуклеотидного полиморфизма гена PON -1 у здоровых и больных ожирением детей и подростков

Table 1. Results of genotypeing of single nucleotide polymorphism of the PON-1 in healthy and obese children and adolescents

Контроль (здоровые) (n=100) Ожирение (n=89)

Генотип мальчики девочки р мальчики девочки р

(n=61) (n=39) (n=38) (n=51)

Gln192/Gln 50,8% 43,6% p>0,05 21,05% 49,0% 0,008

Gln192/Arg 39,3% 48,7% p>0,05 57,9%* 45,1% p>0,05

Arg192/Arg 9,8%*+ 7,7%*+ p>0,05 21,05°% 5,9%*+ 0,049

Примечание. р — сравнение частоты встречаемости данного генотипа у мальчиков и девочек в исследуемой группе (контроль или ожирение); * — статистически значимые различия распространения данного генотипа с распространением генотипа Gln192/Gln в исследуемой группе (p<0,05); f — статистически значимые различия распространения данного генотипа с распространением генотипа Gln192/Arg в обследуемой группе детей и подростков (p<0,05).

Note. p — comparison of the occurrence of this genotype in boys and girls in the examined group (control or obesity); * — statistically significant differences in the distribution of this genotype compared to the distribution of the Gln192/Gln genotype in the study group (p <0.05); t — statistically significant differences in the distribution of this genotype compared to the distribution of the Gln192/Arg genotype in the examined group of children and adolescents (p <0.05).

Таблица 2. Результаты обследования здоровых и больных с ожирением мальчиков различными генотипами PON-1 Table 2. Results of examination of healthy and obese boys with different PON-1 genotypes

Группа Контроль (здоровые) Ожирение

Генотип Gln192/Gln п 31 Gln192/Arg n 24 Arg192/Arg n 6 Gln192/Gln n 8 Gln192/Arg n 22 Arg192/Arg n 8

SDSИМТ 0,8 [0,39; 1,2] 0,9 [0,7; 1,4] 0,9 [0,4; 1,8] 2,9 [2,5; 3,2] P1<0,001 P6=0,003 2,6 [2,4; 2,9] P2<0,001 2,76 [2,43; 3,3] P3=0,002

Адипокины

Лептин (пг/мл) 2,3 [1,5; 4,6] 2,1 [1,2; 2,9] 3,2 [1,8; 3,6] 18,8 [14,9; 1,9] P1<0,001 P6=0,018 19,0 [15,0; 19] P2<0,001 21,0 [19; 24,1] P3<0,001

Адипонектин (мкг/мл) 21,6 [16,7; 39,3] 25,4 [16,4; 48,9] 21,4 [16,4; 35,5] 16,7 [14,2; 23,7] P6=0,004 223 [16,7; 29,7] 34,5 [17,9; 43,0]

Резистин (нг/мл) 25,3 [15,9; 65,0] 67,6 [20,0; 12,4] 62,2 [20; 104,9] 56,3 [28,9; 136,4] P1=0,012 39,8 [27,5; 53,9] 67,4 [35,6; 117,2]

Апелин (пг/мл) 36 [17; 58] 36 [21; 44] 34 [23,8; 42] 21,7 [16; 45,7] P6<0,001 19,2 [16,3; 117] 18,9 [16; 32,2]

Аспросин (нг/мл) 0,29 [0; 0,64 0,5 [0; 0,71] 1,76 [0,39; 2] 0,3 [0,04; 0,6] 0,11 [0; 0,5] 0,31 [0; 0,39]

Миокины

FGF21 (нг/мл) 15 [10; 19] 14,5 [10; 18,7] 8 [5,2; 16] 18,8 [18,4; 44] P1=0,04 P6=0,046 18,4 [9,5; 30] 19,8 [9,5; 45]

Ирисин (нг/мл) 244 [114,5; 244] 140,5 [87,5; 244] 152 [98; 233] 208,4 [92,5; 336,4] 215,5 [101,2; 293,4] P2=0,012 187,1 [122; 256,5]

Адипсин (мкг/мл) 2,6 [2,2; 3,9] 2,3 [1,5; 3,8] 3,5 [2,0; 5,0] 4,4 [4,4; 5,4] P1=0,002 P4=0,015 P6=0,039 3,3 [2,9; 4,3] P2=0,043 3,5 [2,2; 4,6]

Миостатин (нг/мл) 488 [262,5; 488] 337 [288; 488] 488 [374,7; 488] 362,1 [236,1; 488,3] 361,1 [267,3; 488,3] 374,2 [339,4; 462,8]

Онкостатин (пг/мл) 11 [7,5; 16,5] 11,5 [7; 23,2] 10 [8,5; 13,7] 10 [7,3; 16,5] 9,5 [7; 18,7] 8 [6; 12,3]

Остеокрин (нг/мл) 93 [61; 108] 86,5 [65; 97] 69 [48,7; 101] 68,9 [53; 94] P6=0,002 70,6 [52; 111] 99,3 [66; 177]

Данные клинических лабораторных исследований

Глюкоза (ммоль/л) 3,4 [2,9; 3,8] 3,5 [3,1; 3,9] 3,2 [3; 3,7] 4,4 [3,4; 4,7] P1<0,001 4,5 [4,2; 4,8] P2<0,001 3,96 [3,1; 4,2]

Инсулин (нг/мл) 11,2 [9; 16,9] 12,9 [9,6; 19,1] 9,5 [8,4; 14,1] 33,5 [22,6; 39,2] P1<0,001 28,2 [18,3; 45,6] P2<0,001 24,7 [20,6; 36,6] P3=0,006

Индекс НОМА 1,7 [1,3; 2,4] 2 [1,4; 2,8] 1,4 [0,96; 2,2] 5,9 [4,6; 7,4] P1<0,001 5,6 [3,5; 8,5] P2<0,001 3,9 [3,3; 5,1] P3=0,041

АЛТ (Е/л) 13,8 [10,5; 17,7] 13,7 [9,9; 17,6] 12,6 [12,1; 20,1] 23,4 [13,7; 26,9] P1=0,043 20 [13,4; 26,9] P2=0,022 29,1 [20; 34,6]

АСТ (Е/л) 22,4 [19,6; 27,2] 24,8 [22,15; 26,8] 27,2 [22,1; 32,7] 25,2 [22,3; 28,9] 25,8 [23,6; 29,4] 29,8 [23,7; 32,9]

ОХЛ (ммоль/л) 3,9 [3,3; 4,6] 3,9 [36,6; 4,3] 4,6 [4,1; 5,2] 3,9 [3,4; 4,1] P5=0,018 3,9 [3,7; 4,4] 4,6 [3,97; 5,0]

ХЛ-ЛПВП (ммоль/л) 1,3 [1,0; 1,4] 1,4 [1,2; 1,5] 1,3 [1,2; 1,4] 1,1 [1,0; 1,3] 1,1 [0,99; 1,2] P2=0,01 1,2 [1,1; 1,2]

ХЛ-ЛПНП (ммоль/л) 2,4 [1,9; 2,8] 2,2 [2,0; 2,7] 3,0 [2,2; 3,6] 2,0 [1,7; 2,3] P5=0,014 2,0 [1,8; 2,4] 2,7 [2,2; 2,9]

ХЛ-ЛПОНП (ммоль/л) 0,4 [0,2; 0,5] 0,3 [0,2; 0,6] 0,4 [0,2; 0,6] 0,5 [0,5; 0,7] P1=0,01 00,6 [0,5; 0,8] P2=0,002 0,6 [0,6; 1,0] P3=0,039

ТАГ (ммоль/л) 0,8 [0,5; 1,1] 0,6 [0,5; 1,1] 0,9 [0,5; 1,2] 1,1 [1,0; 1,4] P1=0,009 1,3 [1,0; 1,6] P2=0,002 1,3 [1,1; 1,9] P3=0,038

Коэфф. атерогенности 2,2 [1,7; 2,6] 1,8 [1,6; 2,2] 2,4 [1,96; 3,0] 2,2 [1,8; 2,7] 2,4 [2,1; 3,2] P2=0,003 2,8 [2,3; 3,0]

Примечание. Статистически значимые различия показателей (р <0,05):

Р1 — у мальчиков с ожирением к группе здоровых мальчиков с генотипом Gln192/Gln; Р2 — у мальчиков с ожирением к группе здоровых мальчиков с генотипом Gln192/Arg; Р3 — у мальчиков с ожирением к группе здоровых мальчиков с генотипом Arg192/Arg; Р4 — у мальчиков с ожирением с генотипом Gln192/Gln к мальчикам с ожирением с генотипом Gln192/Arg; Р5 — у мальчиков с ожирением с генотипом Gln192/Gln к мальчикам с ожирением с генотипом Arg192/Arg; Р6 — у мальчиков с ожирением с генотипом Gln192/Gln к девочкам с ожирением с генотипом Gln192/Gln.

Note. The table contains statistically significant p values (p< 0.05) between the compared groups:

Р1 — obese Gln192/Gln boys compared to healthy Gln192/Gln boys; Р2 — obese Gln192/Arg boys compared to healthy Gln192/Arg boys; Р3 — obese Arg192/Arg boys compared to healthy Arg192/Arg boys; Р4 — obese Gln192/Gln boys compared to obese Gln192/Arg boys; Р5 — obese Gln192/Gln boys compared to obese Arg192/Arg boys; Р6 — obese Gln192/Gln boys compared to obese Gln192/Gln girls.

У здоровых девочек с различным генотипом по полиморфизму rs662 PON-1 обнаруживаются характерные изменения со стороны отдельных исследованных показателей в крови. У девочек носителей генотипа Gln192/Arg в крови имеет место повышение уровня ХЛ-ЛПНП на 24%, а также онкостатина и ОХЛ на 50 и 13% соответственно по сравнению с их уровнем в крови у здоровых девочек с гомозиготным генотипом Gln192/Gln. При этом у девочек с гомозиготным генотипом Arg192/Arg в крови выявляется трехкратное повышение содержания апелина, а также ХЛ-ЛПНП на 38% по сравнению с таковыми в крови у здоровых девочек с гомозиготным генотипом Gln192/Gln (табл. 3).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Представленные данные указывают на то, что генетический полиморфизм PON-1 у здоровых мальчиков не сопровождается изменением в крови уровня исследованных адипокинов и миокинов. В то же время у девочек эти показатели оказываются более лабильными при наличии изоформ PON-1, в особенности у носителей генотипа Gln192/Arg. У девочек — гомозигот по аллели Arg192 имеет место существенное повышение концентрации апелина в крови. Принимая во внимание роль этого ади-покина в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, а также его кардиопротекторные и нейропротекторные свойства, влияние на пролиферацию клеток и участие в ангиогенезе [14, 15], можно допустить появление у них особенностей в процессе развития ожирения [16, 17].

Изучение уровня исследованных адипокинов и мио-кинов в крови у детей с ожирением позволило выявить их характерные изменения при разных генотипах гена параоксоназы, которые к тому же носили зависимый от пола характер. У мальчиков с ожирением при всех вариантах генотипа по исследуемому полиморфизму PON-1 происходит выраженное повышение уровня лептина по сравнению с таковым у контрольной группы обследуемых. Одновременно с этим у мальчиков с ожирением с гомозиготным генотипом Gln192/Gln выявляется повышение содержания резистина, FGF21 и адип-сина на 120%, 25% и 69% соответственно по сравнению их уровнем в крови у обследуемых контрольной группы (табл. 2). В то же время у мальчиков с гетерозиготным генотипом Gln192/Arg при ожирении имеет место увеличение содержания ирисина и адипсина на 53% и 43% соответственно по сравнению с таковыми в крови здоровых мальчиков с данным вариантом генотипа PON-1.

При этом величина повышения адипсина в крови у мальчиков с ожирением носителями генотипа Gln192/ Gln, достоверно превышает таковую у мальчиков с ожирением с гетерозиготным генотипом Gln192/Arg.

На фоне изменения уровня адипокинов и миоки-нов у мальчиков с ожирением с генотипами Gln192/Gln и Glu192/Arg имеет место повышение инсулина, а также глюкозы, активности АЛТ, ХЛ-ЛПОНП и ТАГ в крови (табл. 2). При этом индекс НОМА у них более чем в 2 раза превышает его величину у мальчиков соответствующих контрольных групп. В меньшей мере, по сравнению с ними, индекс НОМА возрастает у мальчиков с ожирением, носителей генотипа Arg192/Arg. Однако у них резко повышается уровень ХЛ-ЛПОНП и ТАГ в крови. Это дает основание для предположения о том, что у мальчиков, гомозигот по аллели Arg192, происходит повышение скорости утилизации глюкозы в белых адипоцитах в метаболических путях, связанных с синтезом ТАГ.

У мальчиков с ожирением, носителей генотипа Gln192/Arg выявляется также снижение на 21% уровня ХЛ-ЛПВП в крови и 2,8-кратное повышение коэффициента атерогенности, по сравнению с их величинами у здоровых детей с этим же вариантом генотипа PON-1.

Проведенные исследования показали, что при ожирении, не зависимо от генотипа по исследуемому полиморфизму гена параоксоназы, у мальчиков происходит выраженное повышение уровня лепти-на, инсулина, ХЛ-ЛПОНП, ТАГ и величины индекса НОМА. Сдвиги со стороны большинства исследованных показателей у мальчиков с ожирением вне зависимости от генотипа PON-1 имеют одинаковую направленность. Вместе с тем, у носителей генотипа Gln 192/Gln и Gln192/Arg при ожирении выявляются некоторые особенности в изменении их величины. У мальчиков с гомозиготным генотипом (Gln 192/Gln) не выявляется повышения уровня ирисина и ХЛ-ЛП-ВП, тогда как у мальчиков с гетерозиготным генотипом (Gln192/Arg) — не происходит увеличения содержания в крови резистина и FGF21. При этом у гомозигот по аллели Gln192 уровень адипсина на 30% выше, чем у мальчиков с ожирением, имеющих гетерозиготный генотип. Выраженность сдвигов со стороны адипокинов и миокинов в крови при ожирении существенно меньше у мальчиков, гомозигот Arg192.

Оценивая результаты проведенных исследований можно прийти к заключению о том, что у мальчиков с ожирением наиболее резистентными к изменению уровня исследованных адипокинов и миокинов, являются больные с генотипом Arg192/Arg. У мальчиков с генотипами Gln192/Gln и Gln192/Arg при ожирении выявляются некоторые особенности в содержании адипокинов и миокинов в крови. Характер сдвигов с их стороны позволяет предположить, что заболевание у них происходит по типу гипертрофии адипоцитов [16, 17]. При этом, у них происходит повышение уровня ХЛ-ЛПОНП, ТАГ и активности АЛТ. Появление подобных сдвигов может указывать на то, что у мальчиков с генотипами Gln192/Gln и Gln192/Arg при ожирении происходит усиление процессов альтерации и стимуляции атерогенеза. Последнее наиболее ярко проявляется у мальчиков гетерозиготным генотипом Gln192/Arg.

Несмотря на существование обнаруженных нами особенностей в изменении уровня адипокинов, миокинов и показателей липидного обмена в крови у мальчиков с ожирением с разными вариантами генотипа по исследуемому полиморфизму PON-1, у них у всех имеет место одинаково выраженное повышение величины SDS ИМТ. Это может косвенно указывать на отсутствие существенного эффекта полиморфизма PON-1 на развитие ожирения у мальчиков. Однако при этом у носителей генотипа Gln192/Arg, в отличие от мальчиков с гомозиготными вариантами генотипа, при ожирении резко повышается предрасположенность к атерогенезу, на что указывает характерное увеличение в их крови коэффициента атерогенности (табл. 2). Подобный факт находится в полном соответствии с данными литературы [12].

Таким образом, полиморфизм гена параоксоназы не вносит существенного вклада в развитие ожирения у мальчиков. Однако для гетерозиготного состояния полиморфизма (Gln192/Arg) характерно усиление атерогенеза.

Таблица 3. Результаты обследования здоровых и больных ожирением девочек с различными генотипами PON-1 Table 3. Results of examination of healthy and obese girls with different PON-1 genotypes

Группа Контроль (здоровые) Ожирение

Генотип Gln192/Gln п 17 Gln192/Arg n 19 Arg192/Arg n 3 Gln192/Gln n 25 Gln192/Arg n 23 Arg192/Arg n 3

SDSИМТ 0,84 [0,3; 1,1] 0,4 [0,07; 0,9] 0,92 [0,8; 0,9] 2,38 [2,14; 2,61] P1<0,001 P7=0,003 2,37 [2,13;2,61] P2<0,001 2,3 [2,3;2,5] P3=0,046

Адипокины

Лептин (пг/мл) 5,0 [3,2; 5,3] 5,5 [2,8; 7,1] 4,9 [3,3; 5,4] 13,7 [8,9; 18,3] P1<0,001 Р7=0,018 16,0 [13,1; 18,1] P2<0,001 20,3 [1,2; 20,4]

Адипонектин мкг/мл 21,7 [16,7; 40,7] 27,5 [20,2; 48,0] 43,8 [31,1; 45,9] 39,3 [20,9; 47,8] Р8=0,004 25,4 [16,7; 47,8] 24,6 [23,2; 31,9]

Резистин (нг/мл) 96 [29; 113] 112 [46; 151] 68 [66,5; 104] 46 [29,2; 100] 40,5 [26; 696] P2=0,010 77 [45; 117]

Апелин (пг/мл) 35,9 [21,1; 43,9] P5=0,049 31,6 [21,1; 58,2] 185,3 [114,4; 197,3] 191,6 [141,7; 316] P1<0,001 P6=0,014 Р7<0,001 132 [114; 161,2] P2<0,001 P8<0,001 288 [203; 288] P3=0,006 P9=0,013

Аспросин (нг/мл) 0,57 [0; 1,0] 0,6 [0,2; 0,98] 0,4 [0,2; 0,4] 0 [0; 0,4] P1=0,031 0,16 [0; 0,5] P2=0,017 0,23 [0,1; 0,4]

Миокины

FGF21 (нг/мл) 11 [5,2; 14,5] 5,7 [5,2; 14,5] 5,7 [5,7; 14,9] 10,9 [5,7; 20] Р7=0,046 20 [10; 55] P2=0,008 11 [9,5; 16]

Ирисин (нг/мл) 77 [52,4; 96] 96 [52,4; 117] 115 [89; 121] 244 [198; 406] P1<0,001 244 [189; 321] P2<0,001 246 [245; 353]

Адипсин мкг/мл 2,5 [1,5; 4,2] 2.4 [2,1; 3,78] 1,7 [1,6; 1,8] 3,7 [2,4; 4,4] Р7=0,039 3,1 [2,4; 4,4] 2.8 [2,1; 3,6]

Миостатин (нг/мл) 480 [288; 488] 488 [480; 488] 488 [487; 488] 454 [288; 488] 420 [303; 488] P2=0,035 387 [374; 442]

Онкостатин (пг/мл) 10,8 [8,4; 12] P4=0,018 16,2 [10,1; 21] 12,3 [10,9; 14] 13 [10; 21] P1=0,026 15 [11,5; 24] 13 [11,5; 18]

Остеокрин (нг/мл) 78,7 [64,2; 94] 71,9 [58,9; 98] 98,4 [61; 110] 101 [80; 123] P1=0,009 Р7=0,002 90 [79; 111] 110 [97; 125]

Данные клинических лабораторных исследований

Глюкоза (ммоль/л) 3,8 [3,2; 4,2] 3,3 [3,2; 3,6] 3,6 [3,5; 3,7] 4,0 [3,5; 4,5] 4,14 [3,6; 4,3] P2=0,021 P8=0,009 4,15 [3,6; 4,2]

Инсулин (нг/мл) 15,3 [13,6; 18,8] 13,4 [11,3;18,1] 25,1 [19,3; 28,2] 28,07 [19,8; 35,9] P1<0,001 24,7 [19,8; 30,9] P2=0,002 19,4 [17,7; 22,9]

Индекс НОМА 2,5 [2,3; 3,3] 2,2 [1,5; 3,1] 4,2 [3,2; 4,5] 5,4 [3,3; 6,6] P1<0,001 4,0 [3,5; 5,5] P2<0,001 3,6 [3,3; 3,6]

АЛТ (Е/л) 12,5 [10,8; 14,3] 14,2 [11,2; 19,3] 12,8 [9,9; 13,4] 13 [11,8; 17,8] 15,1 [11,7; 16,7] P8=0,041 14,1 [13,7; 15,9]

АСТ (Е/л) 20,1 [18,5; 23,4] 23,3 [18,8; 29] 20,3 [17,9; 22] 22,6 [20,1; 27] 20 [18,7; 23] P8<0,001 20,8 [19; 22,3]

ОХЛ (ммоль/л) 3,9 [3,4; 4,5] P4=0,041 4,4 [3,9; 5,0] 4,4 [4,3; 4,9] 3,89 [3,5; 4,3] 3,97 [3,6; 4,2] P2=0,016 4,21 [4,2; 4,8]

ХЛ-ЛПВП (ммоль/л) 1,2 [1,1; 1,3] 1,5 [1,2; 1,7] 4,4 [4,3; 4,9] 1,2 [0,9; 1,5] 1,2 [1,1; 1,3] P2=0,004 1,3 [1,3; 1,4]

ХЛ-ЛПНП (ммоль/л) 1,9 [1,8; 2,4] P4=0,036 P5=0,044 2,4 [2,3; 2,8] 2,5 [2,5; 3,1] 2,2 [1,8; 2,4] 2,1 [1,8; 2,4] P2=0,018 2,4 [2,3; 3,0]

ХЛ-ЛПОНП (ммоль/л) 0,5 [0,4; 0,6] 0,4 [0,2; 0,6] 0,3 [0,3; 0,4] 0,6 [0,4; 0,7] 0,5 [0,5; 0,8] P2=0,026 0,47 [0,4; 0,5]

ТАГ (ммоль/л) 0,9 [0,8; 1,2] 0,8 [0,4; 1,2] 0,7 [0,6; 0,8] 1,1 [0,8; 1,4] 1,0 [0,9; 1,7] P2=0,023 0,96 [0,8; 1,0]

Коэфф. атерогенности 1,9 [1,8; 2,8] 2,1 [1,5; 2,6] 2,0 [1,9; 2,5] 2,3 [1,6; 3,0] 2,5 [2,0; 2,7] 2,1 [1,9; 2,6]

Примечание. Статистически значимые различия показателей (р < 0,05):

Р1 — у девочек с ожирением к группе здоровых девочек с генотипом Gln192/Gln; Р2 — у девочек с ожирением к группе здоровых девочек с генотипом Gln192/Arg; Р3 — у девочек с ожирением к группе здоровых девочек с генотипом Arg192/Arg; Р4 — у здоровых девочек с генотипом Gln192/ Gln к группе здоровых девочек с генотипом Gln192/Arg; Р5 — у здоровых девочек с генотипом Gln192/Gln к группе здоровых девочек с генотипом Arg192/Arg; Р6 — у девочек с ожирением с генотипом Gln192/Gln к девочкам с ожирением с генотипом Arg192/Arg; Р7 — у мальчиков с ожирением с генотипом Gln192/Gln к девочкам с ожирением с генотипом Gln192/Gln; Р8 — у мальчиков с ожирением с генотипом Gln192/ Arg к девочкам с ожирением с генотипом Gln192 Arg; Р9 — у мальчиков с ожирением с генотипом Arg192/Arg к девочкам с ожирением с генотипом Arg192/Arg.

Comments. The table contains statistically significant p values (p< 0.05) between the compared groups:

Р1 — obese Gln192/Gln girls compared to healthy Gln192/Gln girls; Р2 — obese Gln192/Arg girls compared to healthy Gln192/Arg girls; Р3 — obese Arg192/Arg girls compared to healthy Arg192/Arg girls; Р4 — healthy Gln192/Gln girls compared to healthy Gln192/Arg girls; Р5 — healthy Gln192/Gln girls compared to healthy Arg192/Arg girls; Р6 — obese Gln192/Gln girls compared to obese Arg192/Arg girls; Р7 — obese Gln192/Gln girls compared to obese Gln192/Arg girls; Р8 — obese Gln192/Arg girls compared to obese Gln192/Arg boys; Р9 — obese Arg192/Arg girls compared to obesy Arg192/Arg boys.

При ожирении у девочек, носителей генотипа Gln192/ Gln и Gln192/Arg, в крови появляются однонаправленные сдвиги, связанные с повышением содержания ади-покинов — лептина и апелина, и снижением уровня ас-просина. Одновременно у них возрастает содержание ирисина, а также инсулина и происходит повышение индекса НОМА (таблица 3). В дополнение к тому у девочек с ожирением с генотипом Gln192/Gln дополнительно выявляются повышение уровня онкостатина и остеокрина в крови на 20% и 28% соответственно, по сравнению с таковыми у здоровых девочек с аналогичным генотипом. У девочек с ожирением, имеющих гетерозиготный генотип PON-1 (Gln192/Arg), в отличие от девочек с генотипом Gln192/Gln, в крови выявляется снижение уровня резистина на 36% и миостатина на 13%, а также повышение FGF21 на 269%, по сравнению с их величинами в крови девочек контрольной группы с таким же генотипом.

Описанные сдвиги у девочек с ожирением с генотипом Gln192/Arg, в отличие от девочек с ожирением с гомозиготным состоянием аллеля Gln192, дополняются снижением содержания ОХЛ, ХЛ-ЛПВП и ХЛ-ЛПНП на 11%, 20%, 13%, а также повышением уровня ХЛ-ЛПОНП и ТАГ на 24% и 25% соответственно, по сравнению с их контрольными величинами.

У девочек с ожирением, носителей генотипа Arg192/Arg не выявляется статистически значимого роста уровня лептина и снижения аспросина, а также изменения содержания исследованных миокинов в крови. В тоже время у них обнаруживается 1,5- кратное повышение апелина по сравнению с его уровнем у здоровых девочек с тем же генотипом. При этом его содержание в крови превышает на 49% таковое у девочек с ожирением с гомозиготным генотипом Gln192/Gln.

Результаты проведенных исследований указывают на то, что изменения со стороны продукции адипокинов и миокинов при ожирении существенно реже встречаются у девочек, гомозигот по аллелю Arg192. У девочек с другими генотипами по rs662 PON-1 происходят выраженные изменения в содержании адипокинов и миокинов в крови. Характерными их проявлениями служат повышение уровня лептина, апелина, ирисина, инсулина и величины индекса НОМА, а также снижение содержания аспросина в крови. Все эти сдвиги приобретают защитную роль в организме при ожирении. Так, повышение уровня лептина играет важное значение в усилении катаболизма липидов и ограничении липогенеза в жировой ткани [18], рост содержания апелина — приводит к снижению липотоксичности и возникновению кардио-протективного и нейропротективного действия [14, 15], а увеличение уровня ирисина ограничивает нарушение энергетического баланса в организме при ожирении, увеличивает чувствительность тканей к инсулину, снижая тем самым инсулинорезистентность, способствует пролиферации р-клеток островков Лангерганса, предупреждает прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, тормозит продукцию провоспалительных цитокинов жировой тканью, выступает в роли медиатора коммуникации метаболизма между различными тканями организма и др. [19-22]. Вместе с тем следует особо заметить, что данный миокин секретируется не только клетками мышечной, но и жировой ткани [19, 23]. Поэтому важную роль в повышении его содержания в кро-

ви подростков при ожирении может иметь увеличение у них массы жировой ткани. По сведениям ряда авторов, экспрессия гена апелина возрастает в процессе диф-ференцировки клеток [23, 24]. В этой связи, повышение уровня апелина в крови может косвенно указывать на стимуляцию пролиферации белых адипоцитов в жировой ткани у девочек с данными вариантами генотипа по rs662 PON-1 при ожирении. В качестве еще одного дополнительного защитного сдвига при ожирении у них происходит снижение секреции аспросина, следствием чего становится понижение аппетита и ограничение ин-сулинорезистентности.

Полученные данные указывают на то, что развитие ожирения у девочек с генотипами Gln 192/Gln и Gln192/Arg сопровождается формированием характерных защитных механизмов, ограничивающих липоток-сичность, вызывающих усиление браунинга, ограничивающих развитие воспалительных процессов в организме и направленных на защиту мозга и сердечно-сосудистой системы в условиях изменения метаболизма при ожирении. Однако проявления этих механизмов у девочек с гомозиготным и гетерозиготным генотипами (Gln 192/Gln и Gln192/Arg) имеют некоторые особенности.

Таким образом, полиморфизм PON-1 оказывает выраженное влияние на развитие ожирения у девочек. При этом, носительницы гомозиготного генотипа Arg192/Arg оказываются устойчивыми к изменению уровня исследованных адипокинов и миокинов в крови. Более того у них отсутствуют проявления инсулинорезистентно-сти, в отличие от носителей других генотипов по rs662 гена параоксоназы. Это свидетельствует об их меньшей подверженности негативным сдвигам при ожирении. У девочек с ожирением носителей генотипа Gln192/Gln и Gln192/Arg в крови появляются характерные сдвиги со стороны исследованных адипокинов и миокинов, которые отражают возникновение у них защитных механизмов, направленных на ограничение осложнений при данном заболевании. При этом у них не выявляется различий в величине показателя SDS ИМТ и уровне инсу-линорезистентности.

Анализ результатов проведенных исследований указывает на существование гендерных особенностей влияния полиморфизма гена параоксоназы на уровень адипокинов и миокинов в крови при ожирении. Так у мальчиков с генотипом Gln192/Gln при ожирении достоверно возрастает уровень лептина и адипсина, и наоборот, снижается содержание адипонектина, FGF21 и апелина, по сравнению с их величинами у девочек с ожирением с тем же генотипом. Все эти различия у мальчиков с ожирением, носителей генотипа Gln192/Gln, дополняются повышением величины SDS ИМТ, по сравнению с таковой у девочек с ожирением, носителей данного генотипа (р<0,003). Как уже обсуждалось ранее, это может быть связано с формированием в организме девочек защитных механизмов, направленных на ограничение вероятности возникновения осложнений при ожирении и его выраженности. Все это не характерно для мальчиков, у которых при ожирении возникают сдвиги, отражающие развитие процессов альтерации в организме. Одним из проявлений того может служить возникновение у них гиперферментемии АЛТ. Более того, повышение уровня лептина и резистина у мальчиков с ожирением

с генотипом Gln192/Gln, а также снижение содержания адипонектина в крови, по сравнению с таковым у девочек, соответствующей контрольной группы, способствует ограничению активности PON-1 и, тем самым, уменьшению защитных эффектов этого энзима на липидный метаболизм, состояние липопротеинов крови (ЛПВП) и антиоксидантную активность [10, 12, 25]. Все это вносит дополнительный вклад в усиление процессов альтерации в организме при ожирении.

У мальчиков носителей генотипа Gln 192/Gln и Gln192/Arg при ожирении имеет место только существенное снижение уровня апелина в крови, по сравнению с таковым у девочек. Однако в большей мере подобный сдвиг проявляется у гомозигот по аллели Arg192. Существование гендерных различий в продукции апелина может иметь важное значение в предопределении механизма развития ожирения и возникновении его осложнений. За счет этого у мальчиков при ожирении возрастают проявления липотоксичности, альтерации и атерогенеза. Поэтому у мальчиков с гетерозиготным генотипом Gln/192Arg при ожирении активность аминотрансфераз в крови (АЛТ и АСТ) превышает таковую у девочек с ожирением, имеющих аналогичный генотип. Помимо этого у них возрастает величина коэффициента атерогенности (р<0,003), что не характерно для девочек с ожирением.

Оценивая результаты проведенных исследований можно прийти выводу о том, что полиморфизм гена PON-1 вносит определенный вклад в появление гендерных особенностей в изменение продукции адипокинов и миокинов в крови при развитии ожирения у детей и подростков. Более устойчивы к формированию сдвигов со стороны адипокинов и миокинов в крови при ожирении девочки с генотипом Arg192/Arg. У них в меньшей мере, чем у мальчиков повышается масса жировой ткани и не формируется инсулинорезистентность. Мальчики с этим генотипом менее устойчивы к развитию сдвигов со стороны адипокинов и миокинов, но у них не выявляется усиления альте-ративных процессов и стимуляции атерогенеза.

Все это указывает на то, что у детей и подростков с генотипом Arg192/Arg ограничивается развитие осложнений ожирения у мальчиков и предупреждается их возникновение у девочек. Оценива я возможные причины данного феномена, следует заметить, что появление в генотипе двух аллелей, кодирующих полипептидную цепь фермента с аргинином в 192 положении, способствует повышению активности параоксоназы [12]. Принимая во внимание современные представления о роли этого фермента в липидном обмене, метаболизме липопроте-инов крови и регуляции скорости свободнорадикальных процессов в них, становится понятной причина обнаруженного феномена [12, 13]. Вместе с тем следует особо отметить, что данный генотип встречается значительно реже других (табл. 1).

При других вариантах генотипа по полиморфизму rs662 PON-1 (генотипы Gln192/Gln и Gln192/Arg) в организме девочек формируются защитные механизмы, направленные на предупреждение осложнений при ожирении, а также их выраженности. У мальчиков с генотипом Gln192/Gln при ожирении выявляются более выраженные сдвиги со стороны показателей липидного обмена, формируются предпосылки для снижения активности PON-1, имеют место проявления альтерации и увеличение массы

жировой ткани, оцениваемой по величине SDS ИМТ. Характерной особенностью мальчиков с ожирением, имеющих гетерозиготный генотип Gln192/Arg, является усиление процессов атерогенеза в организме.

Таким образом, полиморфизм гена параоксоназы (rs662) вносит вклад в появление гендерных различий в развитие ожирения в детском и подростковом возрасте. Это необходимо принимать во внимание в процессе лечения соответствующего возрастного контингента больных ожирением с целью оценки вероятного прогноза течения заболевания и возникновения его осложнений.

Ограничения исследования

Основным ограничением исследования явилось небольшое количество обследованных детей и подростков с генотипом Arg192/Arg, что связано с его редким распространением в популяции.

Направления дальнейших исследований

Результаты проведенных исследований указывают на перспективность дальнейшего изучения особенностей регуляции эндокринной функции мезенхимальных тканей в процессе развития ожирения у детей и подростков с генетическим полиморфизмом гена параоксоназы (rs662), особенно у гомозигот по аллели Arg192/Arg.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Генетический полиморфизм PON-1 у здоровых мальчиков не сопровождается изменением в крови уровня исследованных адипокинов и миокинов. У девочек эти показатели оказываются более лабильными, в особенности при гетерозиготном состоянии полиморфизма Glu192/Arg.

Полиморфизм гена PON-1 сопровождается появлением гендерных особенностей в изменении продукции адипокинов и миокинов в крови при развитии ожирения у детей и подростков. Более устойчивы к формированию сдвигов со стороны адипокинов и миокинов в крови при ожирении девочки с генотипом Arg192/Arg. У них в меньшей мере, чем у мальчиков растет масса жировой ткани и не возникает инсулинорезистентность. При других генотипах по исследованному полиморфизму PON-1, в организме девочек формируются защитные механизмы, направленные на предупреждение осложнений при ожирении и ограничению их выраженности, а у мальчиков — выраженные сдвиги со стороны показателей липидного обмена, увеличение массы жировой ткани и проявления альтерации, а у носителей генотипа Gln192/Arg еще и усиление процессов атерогенеза.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Статья подготовлена на основании результатов, полученных в ходе реализации Соглашения о представлении гранта в форме субсидий из Федерального бюджета на осуществление Государственной поддержки создания и развития научных центров мирового уровня, выполняющих исследования и разработки по приоритетам научно-технологического развития от 20 апреля 2022 года № 075-15-2022-310.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов. Шестопалов А.В., Румянцев С.А. — разработка концепции и дизайна исследования; Давыдов В.В., Шкурат Т.П., Теплякова Е.Д., Машкина Е.В. — анализ полученных данных и написание текста статьи;

Туманян Г.Ц., Шкурат М.А., Гапонов А.М., Борисенко О.В. — сбор и обработка материала. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

10.

12.

13.

Di Cesare M, Soric M, Bovet P, et al. The epidemiological burden of obesity in childhood: a worldwide epidemic requiring urgent action. BMC Med. 2019; 17(1):212. doi: https://doi.org/10.1186/s12916-019-1449-8 Le S, Törmäkangas T, Wang X, et al. Bidirectional associations between adiposity and physical activity: a longitudinal study from pre-puberty to early adulthood. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14(12):6368-6379. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1 135852 Weihrauch-Blüher S, Schwarz P, Klusmann J-H. Childhood obesity: increased risk for cardiometabolic disease and cancer in adulthood. Metabolism. 2019; (92):147-152. doi: https://doi.org/10.1016/j.metabol.2018.12.001 Chai LK, Farletti R, Fathi L, Littlewood R. A rapid review of the impact of family-based digital interventions for obesity prevention and treatment on obesity-related outcomes in primary school-aged children. Nutrients. 2022; 14(22):4837. doi: https://doi.org/10.3390/nu14224837

Adiyeva M, Aukenov N, Nurzhanova A et al. The effect of AGTR1, AGT,

LPL, ADRB2 gene polymorphisms on central obesity in adolescents

of the Kazakh population. Bratisl Lek Listy. 2023; 124(1)53-58.

doi: https://doi.org/10.4149/BLL_2023_008

Kulaeva ED, Volchik VV, Bocharova OV, et al. Association of SNPs

in lipid metabolism gene single nucleotide polymorphism with

the risk of obesity in children. Genet Test Mol Biomarkers. 2021;

25(6):419-425. doi: https://doi.org/10.1089/gtmb.2020.0343

Chermon D, Birk R. Drinking habits and physical activity interact and

attenuate obesity predisposition of TMEM18 polymorphisms carriers.

Nutrients. 2023; 15(2):266. doi: https://doi.org/10.3390/nu15020266

Al-Serri A, Al-Bustan S, Al-Sabah SK, et al. Association between

the lipoprotein lipase rs1534649 gene polymorphism

in intron one with Body Mass Index and High Density

Lipoprotein-Cholesterol. Saudi J Biol Sci. 2021; 28(8):4717-4722.

doi: https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2021.04.085.

Wang Wei, Tian Hu, Huilong Luo, et al. The cross-sectional study

of hepatic lipase SNPs and plasma lipid levels. Food Sci Nutr. 2020;

8(2):1162-1172. doi: https://doi.org/10.1002/fsn3.1403

Tisato V, Romani A, Tavanti E. et al. Crosstalk between adipokines

and paraoxonase 1: A new potential axis linking oxidative

stress and inflammation. Antioxidants (Basel). 2019; 8(8):287.

doi: https://doi.org/10.3390/antiox8080287

Fülöp P, Harangi M, Seres I, Paragh G. Paraoxonase-1

and adipokines: Potential links between obesity and

atherosclerosis. Chem Biol Interact. 2016; 259(PtB):388-393.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

doi: https://doi.org/10.1016/j.cbi.2016.04.003

Levy D, Reichert CO, Bydlowski SP. Paraoxonases

activities and polymorphisms in elderly and old-age

diseases: An overview. Antioxidants. 2019; 8(5):118.

doi: https://doi.org/10.3390/antiox8050118

Боровкова Е.И., Антипова Н.В., Корнеенко Т.В. и др. Параоксоназа:

универсальный фактор антиоксидантной защиты организма

человека // Вестник РАМН. — 2017. — Т. 72. — №1. — С. 5-10.

[Borovkova EI, Antipova NV, Komeenko TV, et al. Paraoxonase:

The universal factor of antioxidant defense in human body.

Vestn Ross AkadMedNauk. 2017; 72(1):5-10. (In Russ.)].

doi: https://doi.org/10.15690/vramn764

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

Louis B, Nail V, Nachar O, et al. Design and preclinical evaluation of a novel apelin-based PET radiotracer targeting APJ receptor for molecular imaging of angiogenesis. Angiogenesis. 2023; 26(3)463-475. doi: https://doi.org/10.1007/s10456-023-09875-8 Zhang Y, Jiang W, Sun W, et al. Neuroprotective roles of Apelin-13 in neurological diseases. Neurochem Res. 2023; 48(6):1648-1662. doi: https://doi.org/10.1007/s11064-023-03869-0 Choe SS, Huh JY, Hwang IJ, et al. Adipose Tissue Remodeling: Its Role in Energy Metabolism and Metabolic Disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2016; (7)30-37. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2016.00030 Шестопалов А.В., Давыдов В.В., Туманян Г.Ц. и др. Влияние гендерного фактора на эндокринную функцию мезенхимальных тканей у детей и подростков // Молекулярная медицина. — 2023. — Т. 21. — №2. — С. 52-59. [Shestopalov AV, Davydov VV, Tumanyan GT, et al. The gender factor effect for the edocryne function of mesenchymal tissues in children and adolescent. Molekulyarnaya meditsina. 2023; 21(2):52-59. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.29296/24999490-2023-02-08 Pereira S, Cline DL, Glavas MM. et al. Tissue-specific effects of leptin on glucose and lipid metabolism. EndocrRev. 2021; 42(1):1-28. doi: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa027 Васюкова О.В., Касьянова Ю.В., Окороков П.Л., Безлепкина О.Б. Миокины и адипомиокины: медиаторы воспаления или уникальные молекулы таргетной терапии ожирения? // Проблемы Эндокринологии. — 2021. — Т. 67. — №4. — С.36-45. [Vasyukova OV, Kasyanova YuV, Okorokov PL, Bezlepkina OB. Myokines and adipomyokines: inflammatory mediators or unique molecules of targeted therapy for obesity? Problems of Endocrinology. 2021; 67(4):36-45. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl12779. Ahmed TM, Nassar M, Mohamed HAA, et al. Evaluation of serum levels of Irisin as a marker of endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Diabetes Metab. 2023; 6(3):e403. doi: https://doi.org/10.1002/edm2.403

Shen S, Liao Q, Chen X et al. The role of irisin in metabolic flexibility: Beyond adipose tissue browning. Drug Discov Today. 2022; 27(8):2261-2267. doi: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.03.019. Касьянова Ю.В., Васюкова О.В., Окороков П.Л., и др. Миокиновый профиль у подростков с ожирением при аэробных физических нагрузках // Проблемы эндокринологии. — 2022. — Т. 68. — №4. — С. 102-110. [Kasyanova YuV, Vasyukova OV, Okorokov PL, et al. Myokines in obese adolescents with aerobic exercise. Problems of Endocrinology. 2022; 68(4):102-110. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl13138 Li C, Cheng H, Adhikari BK et al. The Role of Apelin-APJ System in Diabetes and Obesity. Front Endocrinol (Lausanne). 2022; (13):820002. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.820002. Долгих Ю.А., Вербовой А.Ф. Апелин: биологические и патофизиологические эффекты // Фарматека. — 2018. — №11. — С. 34-38. [Dolgikh YuA, Verbovoy AF. Apelin: biological and pathophysiological effects. Pharmateka. 2018; (11):34-38. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2018.11.34-38 Seres I, Bajnok L, Harangi M et al. Alteration of PON1 activity in adult and childhood obesity and its relation to adipokine levels. Adv Exp Med Biol. 2010; (660):129-142. doi: https://doi.org/10.1007/978-1-60761-350-3_12

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]:

* Давыдов Вадим Вячеславович, д.м.н., профессор [Vadim V. Davydov, MD, PhD, Professor]; адрес: Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1 [address: 1, Ostrovityanova str., 117997 Moscow, Russia]; ORCID: 0000-0002-3347-1832; Researcher ID: ISU-9984-2023; Scopus Author ID: 7201850174; eLibrary SPIN: 9691-5297; e-mail: vaddavydov@mail.ru

Шестопалов Александр Вячеславович, д.м.н., профессор [Alexander V. Shestopalov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1428-7706; eLibrary SPIN: 3730-9726; e-mail: al-shest@yandex.ru

Туманян Генрик Цолакович [Genrik Ts. Tumanyan]; ORCID 0000-0002-4428-4477; eLibrary SPIN: 9651-7919; e-mail: henrik1995@mail.ru

Теплякова Елена Дмитриевна, д.м.н., профессор [Elena D. Teplyakova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3585-7026; eLibrary SPIN: 5864-9883; e-mail: mzro@aaanet.ru Шкурат Татьяна Павловна, д.б.н., профессор [Tatiana P. Shkurat, MD, PhD in biology, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6197-7374; eLibrary SPIN: 5620-2091; e-mail: tshkurat@yandex.ru Машкина Елена Владимировна, д.б.н., профессор [Elena V. Mashkina, MD, PhD in biology, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4424-9508; eLibrary SPIN: 3010-1500; e-mail: lenmash@mail.ru Шкурат Михаил Алексеевич [Mikhail A. Shkurat]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9383-4607; eLibrary SPIN: 4921-2480; e-mail: MikhailAlexeevichShkurat@yandex.ru

Гапонов Андрей Михайлович, к.м.н. [Andrey M. Gaponov, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3429-1294; eLibrary SPIN: 9116-3337; e-mail: zorba@yandex.ru

Борисенко Ольга Владимировна, к.м.н. [Olga V. Borisenko, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8007-6045; eLibrary SPIN: 4781-2264; e-mail: borisenko_olga07@mail.ru

Румянцев Сергей Александрович, д.м.н., профессор [Sergey A. Roumiantsev, MD, PhD, Professor, Corresponding member of the Russian Academy of Sciences]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7418-0222; eLibrary SPIN: 1433-2016; e-mail: s_roumiantsev@mail.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Шестопалов А.В., Давыдов В.В., Туманян Г.Ц., Теплякова Е.Д., Шкурат Т.П., Машкина Е.В., Шкурат М.А., Гапонов А.М., Борисенко О.В., Румянцев С.А. Содержание адипокинов и миокинов в крови детей и подростков с различным генотипом по полиморфизму rs662 гена параоксоназы-1 // Ожирение и метаболизм. — 2023. — Т. 20. — №3. — С. 227-236. doi: https://doi.org/10.14341/omet13006

TO CITE THIS ARTICLE:

Shestopalov AV, Davydov VV, Tumanyan GT, Teplyakova ED, Shkurat TP, Mashkina EV, Shkurat MA, Gaponov AM, Borisenko OV, Roumiantsev SA. The content of adipokines and myokines in the blood of children and adolescents with different genotypes according to the polymorphism rs662 of the paraoxonase-1 gene. Obesity and metabolism. 2023; 20 (3):227-236. doi: https://doi.org/10.14341/omet13006

THE CONTENT OF ADIPOKINES AND MYOKINES IN THE BLOOD OF CHILDREN AND ADOLESCENTS WITH DIFFERENT GENOTYPES ACCORDING TO THE POLYMORPHISM rs662 OF THE PARAOXONASE-1 GENE

Текст научной работы на тему «СОДЕРЖАНИЕ АДИПОКИНОВ И МИОКИНОВ В КРОВИ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С РАЗЛИЧНЫМ ГЕНОТИПОМ ПО ПОЛИМОРФИЗМУ rs662 ГЕНА ПАРАОКСОНАЗЫ-1»