CC BY
2112. Nikolskaia, VA, Danilchenko IuD, Me-metova, ZN. Uchenye zapiski Tavricheskogo natcio-nalnogo universiteta im. V. I. Vernadskogo Seriia: Biologiia, khimiia, 2013;1 (65): 139-145.
13. Okeh U. Statistical problems in medical research .East. Afr. J. Public. Health, 2009; 6(1):1-7.
14. Onose J, Imai T, Hasumura M. Rapid induction of colorectal tumours in rats initiated with 1,2-di-methylhydrasine followed by dextran sodium sulfare treatment. Cancer Letters, 2003; 198(2):145-152.
15. Perse M., Cerar A. The dimethylhydrazine induced colorectal tumours in rat - experimental colorectal carcinogenesis. Radiol. Oncol, 2005; 39(1): 61-70.
16. Rawla P, Sunkara T, Barsouk A. Epidemiology of colorectal cancer: incidence, mortality, survival, and risk factors. Przeglad gastroenterologiczny, 2019;14(2):89-103. https://doi.org/10.5114/pg.2018.81072
17. Veceric Z, Cerar A. Comparison of wistar vs. fischer rat in the incidence of 1,2-dimethylhydrasine induced intestinal tumours. Radiol Oncol., 2004; 38(1): 227-234.
18. Zhao Y, Hu X, Zuo X, Wang M. Chemopre-ventive effects of some popular phytochemicals on human colon cancer: a review. Food & function, 2018;9(9):4548-4568.
АССОЦИАЦИЯ МАССЫ ТЕЛА У ЖИТЕЛЕЙ СЕВЕРНОГО КАВКАЗА С ТОЧЕЧНЫМИ МУТАЦИЯМИ ГЕНОВ LEPR (RS1137101) И PPARG (RS1801282)
Тхакушинов Р.А.
ФБГОУ ВПО «Майкопский технологический университет», Медицинский институт, г. Майкоп ООО «Центр здоровье», г. Майкоп
Лысенков С.П.
ФБГОУ ВПО «Майкопский технологический университет», Медицинский институт, г. Майкоп ООО «Центр здоровье», г. Майкоп
Тугуз А.Р.
ФБГОУ ВПО «Адыгейский государственный университет», НИИ комплексных проблем, иммуногенетическая лаборатория, г. Майкоп
Муженя Д.В.1
ФБГОУ ВПО «Майкопский технологический университет», Медицинский институт, г. Майкоп Корчажкина Н.Б.
Медицинская академия АО «Группа компаний» «Медси», г. Москва
Даутов Ю.Ю.
ФБГОУ ВПО «Майкопский технологический университет», Медицинский институт, г. Майкоп ООО «Центр здоровье», г. Майкоп
Уракова Т.Ю.
ФБГОУ ВПО «Майкопский технологический университет», Медицинский институт, г. Майкоп ООО «Центр здоровье», г. Майкоп
Степанова Н. О.
BODY MASS ASSOCIATION IN NORTHERN CAUCASUS INHABITANTS WITH POINT MUTATIONS OF LEPR (RS1137101) AND PPARG (RS1801282) GENES
Tkhakushinov R.
FSBEIHE "Maikop State Technological University", Medical Institute, Maikop, Russia «Center of Health», Maikop, Russia
Lysenkov S.
FSBEI HE "Maikop State Technological University", Medical Institute, Maikop, Russia «Center of Health», Maikop, Russia
Tuguz А.
FSBEI HPE "Adyghe State University", Research Institute of Complex Problems,
Immunogenetic Laboratory, Maikop, Russia
Muzhenya D.
FSBEI HE "Maikop State Technological University", Medical Institute, Maikop, Russia
Korchazhkina N.
Medical Academy «Group of companies» «MEDSI», Moscow, Russia
Dautov Yu.
FSBEI HE "Maikop State Technological University", Medical Institute, Maikop, Russia «Center of Health», Maikop, Russia
Urakova T.
FSBEI HE "Maikop State Technological University", Medical Institute, Maikop, Russia «Center of Health», Maikop, Russia
Stepanova N.
АННОТАЦИЯ
В соответствии с поставленной целью исследована ассоциация полиморфизмов LEPR (rs1137101) и PPARG (rs1801282) single nucleotid polymorphism-методом с аллель-специфическими праймерами на тест-системах научно-производственной фирмы «Литех» у лиц с ожирением (n=40) в сравнении с контрольной группой (n=32). Согласно полученным данным нами не установлено статистически значимых различий между контрольной группой и больными. Гендерный анализ так же не подтвердил вовлеченность анализируемых мутаций с повышенным риском развития ожирения. Тем не менее, необходимо отметить, что анализ морфо-физиологических признаков обследованных больных с определенными генотипами LEPR (rs 1137101) показал, что пациенты с гетерозиготным Gln/Arg вариантом отличались меньшим весом, идек-сом массы тела, содержанием висцерального жира, окружности талии, что является прогностически более благоприятным фактором. Соотношения антропометрических показателей для гомозигот Gln/Gln и Arg/Arg по гену LepR практически не различались, однако у лиц с мутантным гомозиготным генотипом превышены исследуемые показатели. Исходя из полученных результатов, сделан следующий вывод, что исследуемые полиморфизмы являются малоинформативными маркерами для ранней диагностики и последующей профилактики ожирения для жителей Северного Кавказа.
ABSTRACT
In accordance with the goal, the association of polymorphisms LEPR (rs1137101) and PPARG (rs1801282) by the SNP method with allele-specific primers on the NPF "Litekh" test systems in people with obesity (n=40) compared with the control group (n=32). According to the obtained data, we did not establish statistically significant differences between the control group and patients. Gender analysis did not confirm the involvement of the analyzed mutations with an increased risk of obesity also. However, it should be noted that the analysis of the morpho-physiological signs of the examined patients with certain LEPR genotypes (rs1137101) showed that patients with the heterozygous Gln/Arg variant differed in lower weight, body mass index (BMI), visceral fat content, waist circumference, which is more favorable factor prognostically. The ratios of anthropometric indices for LepR homozygotes Gln/Gln and Arg/Arg did not differ practically; however, the studied parameters were exceeded in individuals with a mutant homozygous genotype. Based on the presented materials, we can conclude that the studied polymorphisms are uninformative markers for the early diagnosis of obesity for residents of the North Caucasus.
Ключевые слова: ожирение, однонуклеотидные полиморфизмы, SNP, молекулярно-генетические маркеры.
Keywords: obesity, single nucleotide polymorphisms, SNP, molecular genetic markers.
Введение. Ожирение, как современная проблема человечества, имеет два очевидных варианта последствий. Во-первых - это медицинский аспект, и связан с развитием сопутствующих заболеваний: диабета 2-го типа, артериальной гипертензии, варикозной болезни вен, острого нарушений мозгового кровообращения, колоректального рака, рака молочной железы, мочекаменной болезни, психические расстройства и др. [1]. Во-вторых, «социально-экономический», затрагивающий большие социальные расходы на лечение ожирения и его последствий, а также потеря трудоспособности, ранняя инвалидизация, сокращение продолжительности жизни [2].
За 35 лет (1980-2015 гг.) показатель в мире увеличился больше чем в 2 раза [2]. Итоговый отчет (2016 г.) от Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) показал, что в 2015 году около 2 миллиардов населения имели избыточную массу тела и ожирение. В России эти показатели составили 40%
[3].
Для борьбы с ожирением используют различные ограничительные диеты, однако они не всегда дают долговременный результат, что не удовлетворяет ни пациентов, ни врачей. Для адекватного подхода к лечению и профилактике ожирения необходимы более глубокие знания молекулярных механизмов и соответствующих предикторов его формирования. Среди таких предикторов современная молекулярная биология и медицина выде-
ляют точечные полиморфизмы генов, ассоциированных с ожирением. Согласно литературным данным, представленным в международной информационный базе наиболее «популярными» являются 52 полиморфизма, отвечающие критериям «ген-болезнь», среди которых можно выделить гены леп-тинового рецептора (LEPR) и ген рецептора, активирующего пролиферации пероксисом (PPARG) [4]. По данным международного проекта «1000 Ge-nomesProject»[5] распределение SNP исследуемых генов показало разную степень ассоциации с ожирением у различных этнических групп. В связи с этим представляет интерес изучить отдельные полиморфизмы указанных генов у жителей Северного Кавказа.
Цель исследования: выявить возможные ассоциации между точечными мутациями генов LEPR (ге1137101) и PPARG (ге1801282) и массой тела у населения Северного Кавказа.
Контингент обследованных лиц. Контрольная группа - неродственные доноры (п=32) возрастом 20-60 лет, не имеющих наследственную патологию и хронических заболеваний. А также пациенты клиники ООО «Центр Здоровье» (п=40) (г. Майкоп, Республика Адыгея, Россия), возрастом 21-63 года с избыточной массой тела (ИМТ), ожирением разных степеней и сопутствующими хроническими заболеваниями (сахарный диабет второго типа, гипертоническая болезнь, хронический гастрит и др.). Все обследованные - представители Северо-Кавказского региона.
Методы исследования. В перечень обследования входило: физикальное обследование, биохимический анализ крови (с исследованием общего холестерина, липопротеидов высокой, низкой плотностей, триглицеридов). Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по методике Кетле (ИК = отношение массы (кг) тела к росту(м2).
Выделение геномной ДНК происходило из лейкоцитов цельной крови («ДНК-экспресс-кровь», НПФ «Литех», Россия). Образцы ДНК также тестированы на спектрофотометре «NanoDrop 2000c» (Termo Scientific, USA). SNP генов PPARG (Pro12Ala rs1801282) и LepR (Gln223Arg, rs1137101) в образцах ДНК доноров и пациентов типировались с помощью тест-систем НПФ «Ли-тех» (Россия).
Соответствие распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайн-берга и сравнение частот аллельных вариантов/генотипов гена LEPR, проводили с использованием
Распределение
Х2 (хи - квадрата) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность и расчетом отношения шансов (odds-ration или OR), 95% доверительного интервала (95% CI). Параметрические данные обработаны с помощью критерия Стью-дента с уровнем достоверности 95,0%. Степень сопряженности полиморфизмов и различных антропометрических показателей определялась с использованием статистических методов «Фи» и «V Крамера». Для расчета корреляционных связей использован непараметрический метод Спирмена в программе SPSS Statistics 22.0.
Результаты и обсуждение.
Для оценки прогностической значимости полиморфизмов генов по данным «HuGE Literature Finder» и «National Center for Biotechnology Information» [4], типирование аллельных вариантов и генотипов PPARG (Pro12Ala rs1801282) и LepR (Gln223Arg, rs1137101) проводилось у доноров (контроль) и пациентов (табл. 1, 2).
Таблица 1
SNP гена PPARG
Генотипы/ аллели Распределение частот Х2 p OR
Пациенты (n=40) Контроль(n=32)
Генотипы знач. 95% CI
Pro/Pro 1 1 0 1 1.25 0.02 - 64.53
Pro/Ala 0 0 0.80 0.02 - 41.56
Ala/Ala 0 0 0.80 0.02 - 41.56
Pro 1 0 0 1 1.25 0.02 - 63.77
Ala 1 0 0.80 0.02 - 40.94
Примечания: OR - отношение шансов; р - достоверность различий между контролем и пациентами; х2 -критерий хи - квадрат для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность, 95% доверительного интервала (95% С1).
Согласно полученным данным, нами не установлено статистически значимых различий по частотам rs1801282 у обследованных больных и доноров. Следует отметить, что во всех обследованных группах доминирует нормальный Pro12Pro генотип.
По результатам поискового запроса в системе «HuGE Literature Finder» найдено ограниченное количество работ, изучающих вовлеченность rs1801282 PPARG в развитие ожирения [4].Однако уровень ассоциации Pro12Ala полиморфизма гена в значительной степени зависит от этнической принадлежности и весьма варьируется. Данный факт подтверждается популяционными исследованиями в рамках проекта «1000 GenomesProject» [5]. Во всех проанализированных этнических группах отмечается доминирование нормального или «про-тективного» Pro12 аллеля. Частота встречаемости прогностически неблагоприятного 12Ala колеблется от 0-0,205, наиболее высокие значения отмечены для Хорватов (0,160) и Таджиков (0,205).
Необходимо отметить, что представленные в литературе данные, неоднозначны и противоречивы. В результате проведенного исследования Y.S. Yao, J. Li, et al., (2015) установлена корреляционная связь между 12 Ala и повышенным индексом
массы тела (ИМТ>30). Схожие исследования, проведенные в различных популяциях также подтвердили данную ассоциацию [6]. Однако некоторые исследователи получили противоположные результаты. Установлено, что 12А1а носит протективный характер и не связан с нарушением липидного обмена, а Pro12 аллель вызывает увеличение экспрессии мРНК гена PPARG в интраабдоминальной жировой ткани, повышая тем самым риск развития заболевания [4].
Тем не менее, большинство работ, проведенных в различных этнических группах и географических регионах мира, не поддерживают существующее мнение о вовлеченности ге1801282 полиморфизма гена PPARG в нарушении метаболизма липидов и развитии ожирения [4]. В России работы по изучению Рго12А1а полиморфизма гена PPARG с ожирением немногочисленны и в основном не подтверждают ассоциацию ге1801282 с повышенным риском развития патологии [7-9]. Поэтому можно сделать предварительный вывод, что Рго12А1а полиморфизм гена PPARG мало информативен в качестве генетического предиктора ожирения.
Другим проанализированным полиморфизмом, связанным с более высоким риском развития
патологии - мутация гена ЬБРЯ, обусловленная заменой аденина на гуанин (ге1137101) с последующей заменой глутамина на аргинин в белке (Gln223Arg/Q223R) [4]. Известно, что лептин является ключевым элементом энергетической системы, регулирующим процессы голода и насыщения. Лептин контролирует уровень меланокортина, который способствует росту альфа-меланоцит-сти-мулирующего гормона (а-МБН) в гипоталамусе и
Распределение SNP
снижает потребление пищи. Кроме того, лептин ин-гибирует активность гипоталамического нейропеп-тида Y/agouti, связанного с нейронами типа орекси-гена, отвечающего за чувство голода. Показано, что Gln223Arg полиморфизм влияет на функциональную активность, сигнальные пути рецептора леп-тина и, как следствие, увеличивает потребление пищи, развитие ожирения [10]. Данные по частотному анализу в группе больных и доноров представлены в таблице 2.
Таблица 2
rs1137101 гена LEPR
Генотипы и аллели Распределение частот Х2 Р OR*
Пациенты (n=40) Контроль(n=32)
2.60 0.81 - 8.30
Gln/Gln 0.33 0.16 3.02 0.22
Gln/Arg 0.45 0.50 0.82 0.32 - 2.08
Arg/Arg 0.23 0.34 0.55 0.20 - 1.57
Аллели
Gln 0.55 0.41 2.94 0.09 1.79 0.92 - 3.48
Arg 0.45 0.59 0.56 0.29 - 1.09
Пациенты (n=28) Ж Контроль(n=14)Ж
Gln/Gln 0.36 0.21 3.09 0.21 2.04 0.46 - 9.06
Gln/Arg 0.46 0.36 1.56 0.42 - 5.85
Arg/Arg 0.18 0.43 0.29 0.07 - 1.22
Аллели
Gln 0.59 0.39 2.89 0.09 2.22 0.88 - 5.60
Arg 0.41 0.61 0.45 0.18 - 1.14
Пациенты (n=12) М Контроль(п=18) М
Gln/Gln 0.25 0.11 1.42 0.49 2.67 0.37 - 9.06
Gln/Arg 0.42 0.61 0.45 0.10 - 2.01
Arg/Arg 0.33 0.28 1.30 0.27 - 6.33
Аллели
Gln 0.46 0.42 0.10 0.75 1.18 0.42 - 3.36
Arg 0.54 0.58 0.84 0.30 - 2.39
Примечания: OR - отношение шансов; p - достоверность различий между контролем и пациентами; М -мужчины; Ж - женщины; - критерий хи - квадрат для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность, 95% доверительного интервала (95% С1).
Статистическое исследование в общей группе, так и в зависимости от тендерной принадлежности не выявил достоверных различий по генотипам и аллелям между больными и донорами, что согласуется с большинством современных международных исследований представленных в информационной системе «HuGE Literature Finder» [4].
Необходимо отметить два крупных метаана-лиза, проведенных в 2002 и 2011 гг. с участием 15,432 человек (случай/контроль), не выявивших значимой связи между Q223R SNP и нарушением метаболизма [11;12]. Тем не менее, в отдельных работах, проведенных на территории Турции, Малайзии, Румынии, Бразилии, Туниса, Англии и Нидерландов показано, что 223R полиморфизм ассоциирован с повышенным риском развития ожирения:
носительство минорной аллели коррелирует с повышенным уровнем холестерина, триглицеридов и существенно снижает чувствительность к инсулину [4].
В наших исследованиях у жителей Юга России так же не подтверждена ассоциация ге1137101 полиморфизма с риском развития ожирения, однако в других отечественных работах установлена достоверная связь 223R с нарушением липидного обмена, корреляция с уровнем холестерина, триглице-ридов и другими биохимическими показателями крови [7;13;14]. Поэтому важным аспектом экспериментального исследования является изучение морфо-физиологических признаков обследованных больных с определенными генотипами (табл. 3).
Таблица 3
Анализ корреляционной связи межу ге1137101 генотипами и морфофизиологическими параметрами об_следованных больных_
Генотип Исследования LepR
1 2 3
Gln/Gln М±5 Gln/Arg М±5 Arg/Arg М±5
Вес (кг) до 98.17±5.18 93.01±7.76 102.40±13.04
р (95%) р1-2<0,05 p2-3<0,05 p1-3>0,05
Вес (кг) после 89.14±4.79 84.53±6.98 92.95±12.61
р (95%) р1-2>0,05 p2-3<0,05 p1-3>0,05
ИМТ (у.ед.) до 34.87±2.04 33.44±2.15 36.04±3.95
р (95%) р1-2>0,05 p2-3<0,05 p1-3>0,05
ИМТ (у.ед) после 31.73±1.95 30.42±1.95 32.76±3.85
р (95%) р1-2>0,05 p2-3<0,05 p1-3>0,05
Окружность талии (см.) до 107.69±3.50 103.18±6.25 109.88±9.09
р (95%) р1-2<0,05 p2-3<0,05 p1-3>0,05
Окружность талии (см.) после 99.15±3.52 94.75±5.99 101,88±9.27
р (95%) р1-2<0,05 p2-3<0,05 p1-3>0,05
Окружность бедер (см.) до 117.23±3.94 113.82±4.51 116.25±7.23
р (95%) р1-2<0,05 p2-3>0,05 p1-3>0,05
Окружность бедер (см.) после 111.54±3.95 108.06±3.86 111.38±7.03
р (95%) р1-2<0,05 p2-3>0,05 p1-3>0,05
Висцеральный жир (кг) до 11.75±1.79 9.25±1.97 15.00±3.21
р (95%) р1-2>0,05 p2-3<0,005 p1-3>0,05
Висцеральный жир (кг) после 10.00±1.70 7.14±1.71 11.60±2.25
р (95%) р1-2<0,05 p2-3<0,005 p1-3>0,05
Жировая масса (кг) до 41.11±5.74 39.50±5.97 47.62±4.26
р (95%) р1-2>0,05 p2-3<0,05 p1-3>0,05
Жировая масса (кг) после 37.62±7.52 35.45±7.27 41.52±12.53
р (95%) р1-2>0,05 p2-3>0,05 p1-3>0,05
Мышечная масса (кг) до 52.12±5.79 46.42±3.27 57.73±4.81
р (95%) р1-2<0,001 p2-3<0,001 p1-3<0,001
Мышечная масса (кг) после 46.64±0.84 42.94±2.76 53.82±4.24
р (95%) р1-2<0,001 p2-3<0,001 p1-3<0,001
Примечание: р - достоверность различий; р1-2 - достоверность различий между 1 и 2 столбцом; р2-3 -достоверность различий между 2 и 3 столбцом; р1-3 - достоверность различий между 1 и 3 столбцом.
Пациенты с гетерозиготным Gln/Arg генотипом LepR отличались меньшим весом, ИМТ, содержанием висцерального жира, окружности талии, что является прогностически более благоприятным фактором (табл. 3). Соотношения антропометрических показателей для гомозигот Gln/Gln и Arg/Arg по LepR практически не различались, однако у лиц с мутантным гомозиготным генотипом превышены исследуемые параметры.
Ответ на вопрос о значимости/доминировании Arg/Arg или Gln/Gln в различных исследованиях, как прогностически неблагоприятного фактора риска развития ожирения не однозначен. Например, некоторые исследователи [4] отмечают, что дикий генотип связан с повышением ИМТ, уровнем холестерина и др. показателями, однако I. Boumaiza
et а! (2012), E. Becer et а1. (2013) придерживаются противоположной точки зрения [15;16].
При сравнении собственных исследований с результатами других авторов [4], следует отметить, что у носителей Gln223Arg варианта гена LEPR по сравнению с другими генотипами до и после РДТ выявлены наиболее низкие антропометрические показатели. Поэтому можно предполагать, что данный генетический вариант является пограничным и прогностически более благоприятным для дальнейшего лечения. Однако вопрос о значимости ге1137101 как генетического маркера в диагностике ожирения остается открытым.
Заключение. Актуальными задачами современной клинической медицины является разработка новых методик для ранней диагностики, и
усовершенствование классических методов лечения ожирения. Изучение молекулярно-генетиче-ских механизмов регуляции формирования веса и энергетических процессов в организме, а также идентификация информативных маркеров может существенно улучшить данный процесс. В результате проведенного исследования нами не выявлена ассоциация LEPR (rs1137101) и PPARG (rs1801282) с риском развития ожирения. Следовательно, основываясь на собственных результатах и литературных данных, можно сделать вывод, что проанализированные Pro12Ala и Gln223Arg полиморфизмы являются малоинформативными в качестве ранних генетических маркеров ожирения для жителей Северного Кавказа. С целью повышения эффективности диагностики и лечения заболевания, необходимо проведение дальнейшего поиска триггерных механизмов с учетом гендерных и этнических особенностей.
Литература
1. Берштейн Л.М. Диабет, ожирение и онкологическая заболеваемость: риски и антириски // Diabetes mellitus. 2012. №4. С. 81-88.
2. World health organization «Global action plan for the prevention and control of NCDs 20132020». Available at: http: //apps.who.int/iris/bit-stream/10665/ 94384 /5/ 9789244506233_rus. Pdf (accessed 24.01.19)
3. Кузин С., Карманов М. Ожирение как специфическое препятствие устойчивому социально - экономическому развитию // Вестник Университета. 2016. №7. С. 277-282.
4. HuGE Literature Finder. https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/startPagePubLit.action (accessed 15.04.19).
5. «1000 Genomes Project». http://www.mter-nationalgenome.org/ (accessed 24.03.19).
6. Yao Y.S., Li J., Jin Y.L. Association between PPAR-y2 Pro12Ala polymorphism and obesity: a meta-analysis. Mol. Biol. Rep. 2015. №42(6). Р.1029-38.
7. Юдочкин, А.В. Клинико-генетическая диагностика и диетотерапия метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста: Авто-реф. дисс. канд. мед. наук: 14.01.04 / А.В. Юдочкин. Российская академия медицинских наук ФГБУ «НИИ ПИТАНИЯ». - Москва, 2013. - 23с.
8. Сметанина С.А. Роль молекулярно-гене-тических и гормонально-метаболических факторов в формировании метаболического синдрома у женщин с ожирением: Автореф. дисс. данд. мед. наук: 14.01.04 / С.А. Сметанина. «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. -Москва, 2015. - 39с.
9. Плотников Н.В. Клинические и молеку-лярно-генетические особенности инсулинорези-стентности у женщин репродуктивного возраста при ожирении и метаболическом синдроме: Авто-реф. дисс. канд. мед. наук: 14.01.02 / Н.В. Плотников. «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. - Самара, 2013. - 25с.
10. Inui А. Feeding and body-weight regulation by hypothalamic neuropeptides—mediation of the actions of leptin. // Trends Neurosci. 1999. №22(2). Р. 6267.
11. Heo M., Leibel R.L., Fontaine K.R. et al. A meta-analytic investigation of linkage and association of common leptin receptor (LEPR) polymorphisms with body mass index and waist circumference. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. №26(5). Р. 640-6.
12. Bender N., Allemann N. Association between variants of the leptin receptor gene (LEPR) and overweight: a systematic review and an analysis of the CoLaus study. // PLoS One. 2011. № 6(10). Р. 25-36.
13. Иевлева К.Д., Рычкова Л.В., Шенеман Е. А., Баирова Т. А. Полиморфный локус Q223R гена LEPR и ожирение. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2016. №5. С. 170-174.
14. Николаев И.В., Мулюкова Р.В., Каюмова Л.Р. Анализ взаимодействия аллелей генов липид-ногообмена при дислипидемии. // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2014. № 4(2). С. 856866.
15. Boumaiza I., Omezzine A., Rejeb J., et al. Relationship Between Leptin G2548A and Leptin Receptor Q223R Gene Polymorphisms and Obesity and Metabolic Syndrome Risk in Tunisian Volunteers. // Genet Test Mol Biomarkers. 2012.16. Р. 726-733.
16. Becer E., Mehmetgik G., Bareke H. Association of leptin receptor gene Q223R polymorphism on lipid profiles in comparison study between obese and non-obese subjects. // Gene. 2013. №529(1). Р. 16-20.
