CC BY
288
УДК 616-008.9:575 ББК 54.152.11 П 50
Тхакушинов Р.А.
Врач-терапевт ООО «Центр здоровье», Майкоп, e-mail: rustem.01@yandex.ru Лысенков С.П.
Доктор медицинских наук, профессор, врач-терапевт ООО «Центр здоровье», Майкоп, e-mail: sergey-prof@mail.ru
Тугуз А.Р.
Доктор биологических наук, профессор кафедры ботаники факультета естествознания, зав. иммуноге-нетической лабораторией НИИ комплексных проблем Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Смольков И.В.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Шумилов Д.С.
Аспирант кафедры ботаники факультета естествознания Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Муженя Д.В.
Кандидат биологических наук, инженер-генетик иммуногенетической лаборатории НИИ комплексных проблем Адыгейского государственного университета, Майкоп, тел. e-mail: lab_genetic@mail.ru
Полиморфизмы генов LEPR (Arg223Gln), FTO (A23525T), ADRB3 (Trp64Arg) и PPARG (Pro12Ala) в норме и при избыточной массе тела
(Рецензирована)
Аннотация. Исследованы полиморфные варианты генов рецептора лептина (LEPR, Arg223Gln, rs1137101), гена ожирения FTO (the fat mass and obesity-associated gene, A23525T, rs9939609), гена бета-3 адре-нергического рецептора (ADRB3, Trp64Arg, rs4994) и гамма-рецептора, активируемого пролифератором пе-роксисом PPARG (Pro12Ala, rs1801282) у лиц с избыточной массой тела, ожирением разной степени выраженности. Установлено, что 23525T аллель гена FTO и 64Arg SNP гена ADRB3 ассоциированы с ожирением III степени и метаболическим синдромом. Частоты 64Arg SNP гена ADRB3 достоверно (Р=0,004) повышены у мужчин с ожирением III степени в сочетании с метаболическим синдромом.
Ключевые слова: избыточная масса тела, ожирение, полиморфизмы генов, SNP генов LEPR (Arg223Gln), FTO (A23525T), ADRB3 (Trp64Arg), PPARG (Pro12Ala).
Tkhakushinov R.A.
Therapist of the Center of Health, Maikop, e-mail: rustem.01@yandex.ru
Lysenkov S.P.
Doctor of Medicine, Professor, therapist of the Center of Health, Maikop, e-mail: sergey-prof@mail.ru
Tuguz A.R.
Doctor of Biology, Professor of Botany Department of Natural Science Faculty, Head of Immunogenetic Laboratory of Research Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru
Smolkov I.V.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Shumilov D.S.
Post-graduate student of Botany Department of Natural Science Faculty, Adyghe State University, Maikop, ph. (8772) 593941, e-mail: lab_genetic@mail.ru Muzhenya D.V.
Candidate of Biology, Engineer-Geneticist ofImmunogenetic Laboratory ofResearch Institute of Complex Problems, Adyghe State University, Maikop, e-mail: lab_genetic@mail.ru
LEPR (Arg223Gln), FTO (A23525T), ADRB3 (Trp64Arg) and PPARG (Pro12Ala) gene polymorphisms under normal and excess body weight
Abstract. The paper explores polymorphic variants of leptin receptor genes (LEPR, Arg223Gln, rs1137101), FTO obesity gene (the fat mass and obesity-associated gene, A23525T, rs9939609), the beta-3 adrenergic receptor gene (ADRB3, Trp64Arg, rs4994) and the peroxisome proliferator-activated receptor gamma PPARG (Pro12Ala, rs1801282) at persons with the overweight and obesity of different degree of expressiveness. It is inferred that 23525T
allele of FTO gene and 64Arg SNP of ADRB3 gene are associated with degree III obesity and a metabolic syndrome. Frequencies 64Arg SNP of ADRB3 gene are reliably (Р =0.004) raised at men with degree III obesity in combination with a metabolic syndrome.
Keywords: excess body weight, obesity, gene polymorphisms, SNP of genes of LEPR (Arg223Gln), FTO (A23525T), ADRB3 (Trp64Arg), PPARG (Pro12Ala).
Введение
Ожирение в XXI веке принимает угрожающий характер. Установлено, что в мире около одного миллиарда людей имеет избыточную массу тела и 300 миллионов из них страдают ожирением, при котором значительно повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), артериальной гипертензии (АГ), диабета, гиперхолестеринемии - основных причин смертности больных в молодом возрасте. Как один из компонентов метаболического синдрома, ожирение представляет собой актуальную медико-генетическую проблему, так как изменение характера питания и физической активности реализуются только при участии генетических факторов, в частности полиморфизмов или так называемых единичных нуклео-тидных замен (SNP) генов [1-3].
Идентифицированы полиморфные варианты некоторых генов, ассоциированных с избыточной массой тела и ожирением, однако по данным Ensembl (октябрь 2016) для некоторых популяций наиболее изучены SNP гена рецептора лептина (LEPR, Arg223Gln, rs1137101), гена ожирения the fat mass and obesity-associated gene (FTO, A23525T, rs9939609), гена бета-3 адренергического рецептора (ADRB3, Trp64Arg, rs4994) и гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARG, Pro12Ala, rs1801282) [4].
Роль рецептора лептина (LEPR) в генезе ожирения обусловлена связыванием лептина -гормона адипоцитов подкожной жировой клетчатки, который блокирует продукцию нейро-пептида Y, вызывающего чувство голода. Полиморфизмы, определяющие лептин-связывающие функции рецептора, могут быть ассоциированы с индексом массы тела (ИМТ) и способствовать развитию ожирения [5-7].
Так, SNP с замещением аденина на гуанин в 668 положении (A668G, rs1137101) гена LEPR (1p31) приводит к замене глутамина на аргинин в 223 позиции белкового продукта (Gln223Arg, rs1137101), общей для всех изоформ внеклеточной области рецептора, снижая аффинность его к лептину. Частота Arg аллеля в европейских популяциях составляет 3258%, у жителей Санкт-Петербурга - 40%, среди лиц с ожирением Arg аллель выявляется чаще - 44% [8-13].
Результаты исследований по ассоциации Gln223Arg полиморфизмов гена LEPR с различными компонентами метаболического синдрома (МС) противоречивы. Показана взаимосвязь 223Arg аллеля с абдоминальным ожирением, гипергликемией и гиперинсулинемией, дислипилемией, повышением уровней АД и лептина. Некоторые авторы отмечают, что носители гомозиготного генотипа Arg223Arg менее активны физически, медленнее расходуют энергию и имеют большие размеры абдоминальных адипоцитов, чем носители генотипа Gln223Gln [13-16].
Однако Gottlieb M.G. с соавторами (2009) считают, что не Arg223, а 223Gln аллель в гомо- и гетерозиготном состоянии (генотипы Gln223Gln и Gln223Arg) обуславливают повышение жира, лептина и соответственно предрасположенность к МС [17]. Более того, у жителей Тихоокеанских островов 223Arg аллель проявляет «протективный» эффект, снижая риск развития ожирения [18]. В ряде работ, включая мета-анализы, также не подтверждается ассоциация Gln223Arg полиморфизмов с ожирением, ИМТ, объемом талии и сахарного диабета (СД) 2-го типа [15, 19-23].
Более убедительные данные получены в крупномасштабном исследовании Tiago Pereira В. et al.: при обследовании 4,193 больных (1,911 женщин и 2,282 мужчин среднего возраста) не установлена достоверная ассоциация Arg223Gln полиморфизмов гена LEPR (rs1137101) с ИМТ [24]. В российских популяциях у женщин репродуктивного возраста, по данным Юдочкина А.В. (2013), Arg223Gln полиморфизмы гена LEPR не оказывает значительного влияния на развитие метаболического синдрома и ожирения, но наряду с другими известными SNP LEPR обуславливают резистентность к инсулину [25].
Ген FTO (fat mass and obesity associated) влияет на метаболизм в целом. Белковый продукт гена FTO экспрессируется преимущественно в гипоталамусе, ответственном за энергетический обмен. Уровень экспрессии гена FTO в аркообразном ядре регулируется посредством процессов, ответственных за чувства насыщения и голода [26, 27]. У жителей России, по данным Батурин А.К. с соавторами, отмечена выраженная ассоциация A23525T (rs9939609) аллелей первого интрона гена FTO с увеличением ИМТ, жировой массы, отсутствием чувства насыщения и склонностью к ожирению (OR= 1,5-2). Носительство гомозиготного A23525A генотипа в 2,4 раза повышает риск развития ожирения [4].
Адренергический бета-3 рецептор (ADRB3) экспрессируется преимущественно в висцеральной жировой ткани, жировом депо, которое тесно связано с родственными ожирению метаболическими осложнениями. Мутация в 64 кодоне гена ADRB3 с заменой триптофана на аргинин (Trp64Arg, rs4994) в белковом продукте гена ADRB3 играет важную роль в липо-лизе и регуляции жировой массы, что подтверждено в исследованиях in vitro на изолированных адипоцитах; 64Arg аллель подавляет липолиз и ассоциируется с повышенной массой тела. Trp64Arg SNP гена ADRB3 широко распространены в некоторых этнических группах и связаны с увеличением ИМТ, висцеральным ожирением, резистентностью к инсулину и более ранним (на 22 года раньше) развитием СД 2-го типа [28].
Гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (PPARG), в основном продуцируется в жировой ткани и индуцирует пролиферацию пероксисом, отвечающих за окисление жирных кислот, дифференцировку адипоцитов и гомеостаз глюкозы (определяет потребность мышечной ткани в глюкозе и ее чувствительность к инсулину). C34G SNP с соответствующими заменами цитозина на гуанин и аминокислоты пролина на аланин (Pro12Ala, rs1801282) в белковом продукте гена PPARG вовлечена в патогенез ожирения. Мутантная 12Ala аллель в гомо- и гетерозиготном состоянии влияет на активность рецептора, способствует снижению уровня триглицеридов, повышению общего холестерина, ЛПВП и чувствительности тканей к инсулину [29-31].
Цель исследования: определение спектра полиморфизмов генов, ассоциированных с избыточной массой тела и разной степенью ожирения.
Контингент обследованных лиц
Контрольная группа представлена неродственными донорами (n=32) в возрасте от 20 до 60 лет, без наследственной отягощенности и клинических проявлений хронических заболеваний, что подтверждено базой данных Адыгейской республиканской станцией переливания крови. Вторую группу составили (n=40) пациенты клиники ООО «Центр здоровье» (г. Майкоп, Республика Адыгея) в возрасте от 21 до 63 лет с нормальной, избыточной массой тела, ожирением разной степени выраженности и различными сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертония, хронический панкреатит и др.).
Комплекс обследования пациентов «Центра здоровье» включал: измерение роста, веса; гемодинамических параметров методом компьютерной осциллометрии («Глобус», Россия); общий анализ крови и мочи, липидограмму с определением содержания в сыворотке крови общего холестерина (ХС), липопротеидов высокой (ЛПВП), низкой (ЛПНП), триглицеридов (ТГ). Исходя из массы тела и роста рассчитан индекс массы тела по Кетле (ИК - отношение массы тела к росту, м2). Значение ИК менее 25 кг/м2 - показатель нормальной массы тела, 25,0-29,9 кг/м2 - избыточной массы, а ИК более 30,0 кг/м2 - критерий ожирения (30,043,9 кг/м2 - I степени; 35,0-39,9 кг/м2 - II степени; более 40,0 кг/м2 - III степени). Критерием развития метаболического синдрома у пациентов с ИК более 40,0 кг/м2 служили клинико-биохимические маркеры: данные липидограммы, уровня глюкозы, инсулинрезистентность (ООО «Центр здоровье»).
Методы исследования
Распределение полиморфизмов генов LEPR (Arg223Gln, rs1137101), FTO (A23525T, rs9939609), ADRB3 (Trp64Arg, rs4994), PPARG (Pro12Ala, rs1801282) исследовано SNP-методом с аллель-специфичными праймерами на коммерческих тест-системах НПФ «Литех»
(Москва). Соответствие распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Хар-ди-Вайнберга и сравнение частот аллельных вариантов/генотипов генов LEPR, FTO, ADRB3, PPARG проводили с использованием критерия X (кси-квадрата) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иейтса на непрерывность и расчетом отношения шансов (odds-ration или OR), 95% доверительного интервала (95% CI). Различия считались достоверными при P<0,05.
Результаты исследований
Для выявления наиболее ранних и информативных маркеров повышения массы тела на первом этапе исследования типированы SNP генов LEPR, FTO, ADRB3, PPARG2 в общих группах доноров и обследуемых лиц (ОЛ) с избыточной массой тела и разной степенью ожирения (табл. 1).
Таблица 1
Частоты SNP гена LEPR, FTO, ADRB3, PPARG2 у обследуемых лиц и доноров
Гены / SNP Генотип / Частоты аллелей/генотипов OR
аллель ОЛ («=54) норма («=18) 2 X Р
Генотипы знач. 95% CI
Arg223Arg 0,259 0,222 1,23 0,35-4,35
LEPR Arg223Gln rs1137101 Arg223Gln 0,444 0,556 0,69 0,71 0,64 0,22-1,87
Gln223Gln 0,296 0,222 1,47 0,42-5,17
Аллели
Arg223 0,481 0,500 0,04 0,85 0,93 0,44-1,97
223 Gln 0,519 0,500 1,08 0,51-2,29
Генотипы
A23525A 0,259 0,333 0,70 0,22-2,22
FTO A23525T, rs9939609 A23525T 0,519 0,500 0,48 0,79 1,08 0,37-3,13
T23525T 0,222 0,167 1,43 0,35-5,77
Аллели
A23525 0,519 0,583 0,46 0,5 0,77 0,36-1,65
23525T 0,481 0,417 1,30 0,61-2,79
Генотипы
Trp64Trp 0,093 0,222 0,36 0,08-1,51
ADRB3 (Trp64Arg, rs4994) Trp64Arg 0,111 0,111 1,80 0,35 1,00 0,18-5,46
Arg64Arg223Gln 0,796 0,667 1,95 0,60-6,38
Аллели
Trp64 0,148 0,278 3,07 0,08 0,45 0,18-1,11
64 Arg 0,852 0,722 2,21 0,90-5,45
Генотипы
Pro12Pro 1,000 1,000 1,25 0,02-64,53
PPARG (Pro12Ala, rs1801282) Pro 12 Ala 0,000 0,000 1 0,80 0,02-41,56
Ala 12 Ala 0,000 0,000 0,80 0,02-41,56
Аллели
Pro 12 1,000 1,000 1 1,25 0,02-63,77
12 Ala 0,000 0,000 0,80 0,02-40,94
Обозначения: OR - отношение шансов; rs - reference sequence
Несмотря на многочисленные данные об ассоциации полиморфизмов генов LEPR, FTO, ADRB3, PPARG2 с повышением массы тела и ожирением I, II, III степени, статистически значимых отличий частот, исследованных SNP/генотипов у лиц с преморбидным/морбидным синдромом и доноров, не установлено.
При анализе распределения полиморфизмов генов в обследованных группах с ожирением III степени (морбидным синдромом) достоверные отличия (Р<0,05) выявлены только для SNP генов FTO и ADRB3 (табл. 2 и 3).
Мутантная 23525T аллель гена FTO в три раза чаще выявляется при ожирении III ст. и статистически значимо отличается от доноров и лиц с избыточной массой тела, ожирением I и II ст. Риск развития ожирения возрастает в 4 раза (OR=4,0) у носителей 23525T аллели гена FTO и в 10 раз - T23525T генотипе.
Таблица 2
Частоты A23525T SNP гена FTO rs9939609 у пациентов и доноров
Генотипы / аллели Частоты генотипов / аллелей 2 X Р OR
Генотипы Ожирение III ст. (w=8) Нормя (и=14) знач. 95% CI
AA 0,125 0,429 5,64 0,06 0,19 0,02-1,99
AT 0,250 0,429 0,44 0,07-3,03
TT 0,625 0,143 10,00 1,26-79,34
Аллели
A 0,250 0,643 5,90 0,02* 0,25 0,08-0,82
T 0,750 0.357 4,00 1,22-13,09
Генотипы Ожирение III ст. (w=8) Норма+ИМТ (и=37)
AA 0,125 0,270 7,63 0,02* 0,39 0,04-3,54
AT 0,250 0,568 0,25 0,05-1,43
TT 0,625 0,162 8,61 1,61-46,07
Аллели
A 0,250 0,554 4,86 0,03* 0,27 0,08-0,91
T 0,750 0,446 3,73 1,10-12,64
Генотипы Ожирение III ст. (и=8) Норма+ИМТ+ожирение I, II ст. (и=63)
AA 0,125 0,302 9,27 0,01* 0,33 0,04-2,88
AT 0,250 0,540 0,28 0,05-1,52
TT 0,625 0,159 8,83 1,81-43,01
Аллели
A 0,250 0,571 3,07 0,08 0,45 0,18-1,11
T 0,750 0,429 2,21 0,90-5,45
Обозначения: ИМТ - избыточная масса тела; OR - отношение шансов;
rs - reference sequence; * - статистически значимые отличия (Р<0,05)
Таблица 3
Частоты Trp64Arg SNP гена ADRB3 (rs4994) в обследуемых группах
Генотипы / аллели Частоты генотипов / аллелей 2 X Р OR
Ожирение (n=32) ИМТ+нормя (n=35)
Генотипы знач. 95% CI
ТТ 0,063 0,200 8,44 0,01* 0,27 0,05-1,39
AT 0,031 0,200 0,13 0,01-1,12
АА 0,906 0,600 6,44 1,64-25,30
Аллели
Т 0,078 0,300 10,52 0,001* 0,20 0,07-0,56
А 0,922 0,700 5,06 1,78-14,40
Генотипы Ожирение III ст. (и=8) Норма+ИМТ+ожирение I, II ст. (и=64)
ТТ 0,000 0,141 2,78 0,25 0,34 0,02-6,46
AT 0,000 0,125 0,39 0,02-7,41
АА 1,000 0,734 6,26 0,34-114,33
Аллели
T 0,000 0,203 3,97 0,05* 0,12 0,01-2,02
A 1,000 0,797 8,53 0,50-146,87
Генотипы Ожирение III ст. (и=8) Норма+ИМТ (и=37)
ТТ 0,000 0,108 3,15 0,21 0,44 0,02-8,95
AT 0,000 0,189 0,24 0,01-4,63
АА 1,000 0,703 7,38 0,39-138,85
Аллели
A 0,000 0,203 3,89 0,05* 0,12 0,01-2,05
T 1,000 0,797 8,60 0,49-151,40
Обозначения: ИМТ - избыточная масса тела; OR - отношение шансов;
rs - reference sequence; * - статистически значимые отличия (Р<0,05)
Частоты Тгр64Лг§ полиморфизмов гена ЛВЯВЗ (гб4994) в обследуемых группах доноров и лиц с ИМТ, ожирением I, II степени при разных вариантах сочетаний не выявили статистически значимых отличий от нормы и между группами с ИМТ, ИМТ+ожирением I, II степени (данные не представлены). Наиболее существенные различия установлены для лиц с ожирением III степени (табл. 3).
Частоты А аллеля и АА генотипа ЛВЯВЗ повышены у обследуемых лиц с ожирением. Гендерный анализ распределения Тгр64Лг§ БКР гена АОЯВЗ выявил достоверное повышение частот 64А аллеля и А64А генотипа у мужчин с ИМТ, ожирением I, II, III степени (табл. 4).
Таблица 4
Частоты Trp64Arg SNP гена ADRB3 (rs4994) в группах мужчин
Генотипы / аллели Частоты генотипов / аллелей 2 X Р OR
Ожирение («=12) Норма+ИМТ («=17)
Генотипы знач. 95% CI
ТТ 0,083 0,235 4,11 0,13 0,30 0,03-3,05
AT 0,000 0,176 0,17 0,01-3,53
АА 0,917 0,588 7,70 0,80-74,05
Аллели
Т 0,083 0,324 4,67 0,03* 0,19 0,04-0,96
А 0,917 0,676 5,26 1,05-26,48
Генотипы Ожирение (n=12) Норма (n=7)
ТТ 0,083 0,429 5,65 0,06 0,12 0,01-1,53
AT 0,000 0,143 0,17 0,01-4,88
АА 0,917 0,429 14,67 1,16-185,24
Аллели
T 0,083 0,500 8,49 0,004* 0,09 0,02-0,54
A 0,917 0,500 11,00 1,84-65,68
Генотипы Ожирение+ИМТ (n=22) Норма (n=7)
ТТ 0,091 0,429 4,76 0,09 0,13 0,02-1,07
AT 0,091 0,143 0,60 0,05-7,82
АА 0,818 0,429 6,00 0,95-38,08
Аллели
A 0,136 0,500 8,08 0,005* 0,16 0,04-0,61
T 0,864 0,500 6,33 1,63-24,58
Обозначения: ИМТ - избыточная масса тела; OR - отношение шансов;
rs - reference sequence; * - статистически значимые отличия (Р<0,05)
Несмотря на утверждение о роли полиморфных вариантов некоторых генов в развитии ИМТ и ожирения, у обследованных пациентов не установлена ассоцииация SNP генов рецептора лептина (LEPR, Arg223Gln, rs1137101) и гамма-рецептора, активируемого пролифе-ратором пероксисом PPARG (Pro12Ala, rs1801282).
Аллельные варианты гена ожирения FTO (the fat mass and obesity-associated gene, A23525T, rs9939609), гена бета-3 адренергического рецептора (ADRB3, Trp64Arg, rs4994) достоверно (Р<0,01) ассоциированы преимущественно с ожирением III степени. Маркеры избыточной массы тела и ожирения I и II степени не установлены.
Выводы
1. 23525T аллель гена FTO и 64Arg SNP гена ADRB3 ассоциированы с ожирением III степени и метаболическим синдромом.
2. Для полиморфизмов гена ADRB3 установлены гендерные различия в ассоциированности SNP у лиц с ожирением III степени в сочетании с метаболическим синдромом: у мужчин статистически значимо (Р=0,004) повышены частоты 64Arg SNP гена ADRB3.
Примечания:
1. Wofford M.R., Hall J.E. Pathophysiology and treatment of obesity hypertension // Curr Pharm Des. 2004. No. 10. P. 3621-3637.
2. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study / A.M. Wallace, A.D. McMahon, C.J. Packard [et al.]; WOSCOPS // Circulation. 2001. No. 104. P. 30523056.
3. Гамошинская А. А., Казека Г.Р., Бабина Т.Д. Связь уровня лептина крови и ряда других клинических и гормональных показателей с особенностями пищевого поведения у мужчин // Бюллетень СО РАМН. 2003. № 1. С. 40-44.
4. Изучение полиморфизма генов при ожирении у жителей России / А.К. Батурин, А.В. Погожева, Е.Ю. Сорокина [и др.] // РМЖ. 2015. № 0. 7 с.
5. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Poenca, M. Maffei [et al.] // Nature. 1994. No. 372(6505). P. 425-32.
6. Linkages and associations between the leptin receptor (LEPR) gene and human body composition in the Quebec Family Study / Y.C. Chagnon, W.K. Chung, L. Perusse [et al.] // Int J Obes Relat Metab Disord.
1999. No. 23(3). P. 278-286.
7. Associations between the leptin receptor gene and adiposity in middle_age Caucasian males from the HERITAGE family study / Y.C. Chagnon, J.H. Wil-more, I.B. Borecki [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.
2000. No. 85. P. 29-34.
8. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes melli-tus in women / G. Colditz, W. Willett, A. Rotnitzky [et al.] // Ann Intern Med. 1995. No. 122(7). P. 481-486.
9. Body mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults / E. Calle, M. Thun, J. Petrelli [et al.] // New England J. of Med. 1999. No. 341(15). P. 1097-1105.
10. The Q223R polymorphism of the leptin receptor gene is significantly associated with obesity and predicts a small percentage of body weight and body composition variability / N. Yiannakouris, M. Yan-nakoulia, L. Melistas [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2001. No. 86(9). P. 4434-4439.
11. Paracchini V., Pedotti P., Taioli E. Genetics of leptin and obesity: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2005. Vol. 162(2). P. 101-114.
12. Leptin levels and leptin receptorpolymorphism frequency in healthy populations / C.C. Ragin, C. Dal-lal, M. Okobia [et al.] // Infect Agent Cancer. 2009. Vol. 10 (4), Suppl. l. P. S13.
13. A single nucleotide polymorphism (SNP) in the lep-tin receptor is associated with BMI, fat mass and lep-tin levels in postmenopausal Caucasian women / N.D. Quinton, A.J. Lee, R.J. Ross [et al.] // Hum. Genet. 2001. Vol. 108(3). P. 233-236.
14. Зыкина В.В., Шарафетдинов Х.Х., Плотникова О. А. Значение алиментарного фактора в коррекции инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2 // Вопросы питания. 2007. № 5. С. 28-32.
15. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects / A. Constantin, G. Costache, A.V. Sima [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. 2010. Vol. 391(1). P. 282-286.
16. The Gln223Arg polymorphism in the leptin receptor is associated with familial combined hyperlip - ide-mia / G.M. Van der Vleuten, L.A. Kluijtmans, A. Hi-jmans [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). 2006. Vol. 30 (6). P. 892-898.
17. Association between the Gln223Arg polymorphism
References:
1. Wofford M.R., Hall J.E. Pathophysiology and treatment of obesity hypertension // Curr Pharm Des. 2004. No. 10. P. 3621-3637.
2. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of Scotland coronary prevention study / A.M. Wallace, A.D. McMahon, C.J. Packard [et al.]; WOSCOPS // Circulation. 2001. No. 104. P. 30523056.
3. Gamoshinskaya A.A., Kazeka G.R., Babina T.D. Serum leptin levelso and several other clinical and hormonal indices of men with different eating behaviour // SO RAMN Bulletin. 2003. No. 1. P. 40-44.
4. The study of gene polymorphisms in obesity among the residents of Russia / A.K. Baturin, A.V. Pogozheva, E.Yu. Sorokina [et al.] // RMZh. 2015. No. 0. 7 pp.
5. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue / Y. Zhang, R. Poenca, M. Maffei [et al.] // Nature. 1994. No. 372(6505). P. 425-32.
6. Linkages and associations between the leptin receptor (LEPR) gene and human body composition in the Quebec Family Study / Y.C. Chagnon, W.K. Chung, L. Perusse [et al.] // Int J Obes Relat Metab Disord.
1999. No. 23(3). P. 278-286.
7. Associations between the leptin receptor gene and adiposity in middle_age Caucasian males from the HERITAGE family study / Y.C. Chagnon, J.H. Wil-more, I.B. Borecki [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.
2000. No. 85. P. 29-34.
8. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes melli-tus in women / G. Colditz, W. Willett, A. Rotnitzky [et al.] // Ann Intern Med. 1995. No. 122(7). P. 481-486.
9. Body mass index and mortality in a prospective cohort of U.S. adults / E. Calle, M. Thun, J. Petrelli [et al.] // New England J. of Med. 1999. No. 341(15). P. 1097-1105.
10. The Q223R polymorphism of the leptin receptor gene is significantly associated with obesity and predicts a small percentage of body weight and body composition variability / N. Yiannakouris, M. Yan-nakoulia, L. Melistas [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. 2001. No. 86(9). P. 4434-4439.
11. Paracchini V., Pedotti P., Taioli E. Genetics of leptin and obesity: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2005. Vol. 162(2). P. 101-114.
12. Leptin levels and leptin receptor polymorphism frequency in healthy populations / C.C. Ragin, C. Dal-lal, M. Okobia [et al.] // Infect Agent Cancer. 2009. Vol. 10 (4), Suppl. l. P. S13.
13. A single nucleotide polymorphism (SNP) in the lep-tin receptor is associated with BMI, fat mass and lep-tin levels in postmenopausal Caucasian women / N.D. Quinton, A.J. Lee, R.J. Ross [et al.] // Hum. Genet. 2001. Vol. 108(3). P. 233-236.
14. Zykina V.V., Sharafetdinov Kh.Kh., Plotnikova O.A. Meaning of the nutritional factor in the correction of insulin resistance in diabetes type 2 // Problems of Nutrition. 2007. No. 5. P. 28-32
15. Leptin G-2548A and leptin receptor Q223R gene polymorphisms are not associated with obesity in Romanian subjects / A. Constantin, G. Costache, A.V. Sima [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. 2010. Vol. 391(1). P. 282-286.
16. The Gln223Arg polymorphism in the leptin receptor is associated with familial combined hyperlip - ide-mia / G.M. Van der Vleuten, L.A. Kluijtmans, A. Hi-jmans [et al.] // Int. J. Obes. (Lond). 2006. Vol. 30 (6). P. 892-898.
17. Association between the Gln223Arg polymorphism
of the leptin receptor and metabolic syndrome in free-living community elderly / M.G. Gottlieb, L.C. Bodanese, L.E. Leite [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2009. Vol. 7(4). P. 341-348.
18. The Q223R polymorphism in LEPR is associated with obesity in Pacific Islanders / T. Furusawa, I. Naka, T. Yamauchi [et al.] // Hum Genet. 2010. Vol. 127(3). P. 287-294.
19. Association between variants of the Leptin Receptor Gene (LEPR) and Overweight: A systematic review and an analysis of the CoLaus study / N. Bender, N. Allemann, D. Marek [et al.] // PLoS One. 2011. Vol. 6(10). P. e26157.
20. LEPR, ADBR3, IRS-1 and 5-HTT genes polymorphisms do not associate with obesity / H. Mergen, C. Karaaslan, M. Mergen [et al.] // Endocr J. 2007. Vol. 54(1). P. 89-94.
21 No association of LEPR Gln223Arg polymorphism with leptin, obesity or metabolic disturbances in children / B. Pyrzak, A. Wisniewska, A. Kucharska [et al.] // Eur J Med Res. 2009. Vol. 14, Suppl. 4. P. 201-204.
22. Relationship between obesity and Leptin (G-2548A) and Leptin receptor (668A>G (Q223R)) gene polymorphisms in Turkish population / A. Rustemoglu, S. Sahin, T. Tasliyurt [et al.] // Endocrine Abstracts. 2012. Vol. 29. P. 1273.
23. A meta-analytic investigation of linkage and association of common leptin receptor (LEPR) polymorphisms with body mass index and waist circumference / M. Heo, R.L. Leibel, K.R. Fontaine [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. Vol. 26(5). P. 640-646.
24. Pereira T.V., Mingroni-Netto R.C., Yamada Y. ADRB2 and LEPR Gene Polymorphisms: Synergistic Effects on the Risk of Obesity in Japanese // Obesity. 2011. Vol. 19, No. 7. P. 1523-1527.
25. Юдочкин А.В. Клинико-генетическая диагностика и диетотерапия метаболического синдрома у женщин репродуктивного возраста: дис. ... канд. мед. наук. М., 2013. С. 59-68.
26. FTO Genotype and the Weight Loss Benefits of Moderate Intensity Exercise / J. Mitchell, T. Church, T. Rankinen [et al.] // Obesity. 2010. Vol. 18. Р. 641-643.
27. Influences of the Common FTO rs9939609 Variant on Inflammatory Markers Throughout a Broad Range of Body Mass Index / E. Zimmermann, K. Skogstrand, D.M. Hougaar [et al.] // PLoS One. 2011. Vol. 5. Р. 5958.
28. Изучение Trp64arg полиморфизма гена ß3-адренорецепторов у лиц с избыточной массой тела и ожирением / А.К. Батурин, А.В. Погожева, Е.Ю. Сорокина [и др.] // Вопросы питания. 2012. № 2. С. 23-27.
29. A Pro12Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity / S.S. Deeb, L. Fajas, M. Nemoto [et al.] // Nat Genet. 1998. No. 20. P. 84-287.
30. Molecular scanning of the human Peroxisome prolif-erator activated receptor g (hPPARg) gene in diabetic Caucasians: identification of a Pro12Ala PPARg2 missense mutation / C.J. Yen, B.A. Beamer, C. Negri [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. 1997. No. 241(2). P. 270-274. DOI: 10.1006/bbrc.1997.7798
31. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области / И.А Бондарь, М.Л. Филипенко, О.Ю. Шабельникова [и др.] // Сахарный диабет. 2013. № 4. С. 17-22.
of the leptin receptor and metabolic syndrome in free-living community elderly / M.G. Gottlieb, L.C Bodanese, L.E. Leite [et al.] // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2009. Vol. 7(4). P. 341-348.
18. The Q223R polymorphism in LEPR is associated with obesity in Pacific Islanders / T. Furusawa, I. Naka, T. Yamauchi [et al.] // Hum Genet. 2010. Vol. 127(3). P. 287-294.
19. Association between variants of the Leptin Receptor Gene (LEPR) and Overweight: A systematic review and an analysis of the CoLaus study / N. Bender, N. Allemann, D. Marek [et al.] // PLoS One. 2011. Vol. 6(10). P. e26157.
20. LEPR, ADBR3, IRS-1 and 5-HTT genes polymorphisms do not associate with obesity / H. Mergen, C. Karaaslan, M. Mergen [et al.] // Endocr J. 2007. Vol. 54(1). P. 89-94.
21 No association of LEPR Gln223Arg polymorphism with leptin, obesity or metabolic disturbances in children / B. Pyrzak, A. Wisniewska, A. Kucharska [et al.] // Eur J Med Res. 2009. Vol. 14, Suppl. 4. P. 201-204.
22. Relationship between obesity and Leptin (G-2548A) and Leptin receptor (668A>G (Q223R)) gene polymorphisms in Turkish population / A. Rustemoglu, S. Sahin, T. Tasliyurt [et al.] // Endocrine Abstracts. 2012. Vol. 29. P. 1273.
23. A meta-analytic investigation of linkage and association of common leptin receptor (LEPR) polymorphisms with body mass index and waist circumference / M. Heo, R.L. Leibel, K.R. Fontaine [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. Vol. 26(5). P. 640-646.
24. Pereira T.V., Mingroni-Netto R.C., Yamada Y. ADRB2 and LEPR Gene Polymorphisms: Synergistic Effects on the Risk of Obesity in Japanese // Obesity. 2011. Vol. 19, No. 7. P. 1523-1527.
25. Yudochkin A.V. Clinical and genetic diagnostics and diet therapy of metabolic syndrome in women of reproductive age: Diss. for the Cand. of Medicine degree. Sciences. M., 2013. P. 59-68.
26. FTO Genotype and the Weight Loss Benefits of Moderate Intensity Exercise / J. Mitchell, T. Church, T. Rankinen [et al.] // Obesity. 2010. Vol. 18. P. 641-643.
27. Influences of the Common FTO rs9939609 Variant on Inflammatory Markers Throughout a Broad Range of Body Mass Index / E. Zimmermann, K. Skogstrand, D.M. Hougaar [et al.] // PLoS One. 2011. Vol. 5. P. 5958.
28. The study of Trp64arg polymorphism of gene ß3-adrenergic receptors in people with overweight and obesity / A.K. Baturin, A.V. Pogozheva, E.Yu. So-rokina [et al.] // Problems of Nutrition. 2012. No. 2. P. 23-27.
29. A Pro12Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity / S.S. Deeb, L. Fajas, M. Nemoto [et al.] // Nat Genet. 1998. No. 20. P. 84-287.
30. Molecular scanning of the human Peroxisome prolif-erator activated receptor g (hPPARg) gene in diabetic Caucasians: identification of a Pro12Ala PPARg2 missense mutation / C.J. Yen, B.A. Beamer, C. Negri [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. 1997. No. 241(2). P. 270-274. DOI: 10.1006/bbrc.1997.7798
31. Association of polymorphic markers rs7903146 of TCF7L2 gene and rs1801282 PPARG (Pro12Ala) gene with type 2 diabetes in Novosibirsk Region / I.A. Bondar, M.L. Filipenko, O.Yu. Shabelnikova [et al.] // Diabetes. 2013. No. 4. P. 17-22.
