CC BY
26
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕ | РРЕ-С1.!ШСД1- РЕБЕДРСИ Ш В!ОМЕй!СШЕ
https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-52-59
(«О
ВУ 4.0
СОЧЕТАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕИТРАГИНА И ЛЕГОЧНОГО СУРФАКТАНТА-БЛ ПОВЫШАЕТ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ЖИВОТНЫХ В МОДЕЛИ ФАТАЛЬНОГО ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА
В.Н. Каркищенко1, И.А. Помыткин1*, М.Т. Гасанов1, О.И. Степанова1, Р.А. Клёсов1, Н.С. Огнева1, Е.С. Савченко1, В.И. Скворцова2
1 ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России» 143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1
2 Федеральное медико-биологическое агентство России 123182, Российская Федерация, Москва, Волоколамское шоссе, д. 30
Настоящая работа посвящена изучению эффектов сочетанного применения лейтрагина, стабилизированного аналога эндогенного гексапептида динорфин 1-6, и легочного сурфактанта-БЛ на выживаемость животных в экспериментальной фатальной модели «цитокинового шторма» и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у мышей линии C57Bl/6Y Введение лейтра-гина и легочного сурфактанта-БЛ в сочетанном режиме приводило к статистически значимому повышению выживаемости и снижению риска гибели животных с ОРДС по сравнению с контролем. Показано, что подавление продукции провоспалительных цитокинов в легких с одновременным восполнением потерь эндогенного сурфактанта за счет введения экзогенного легочного сурфактанта является многообещающим новым фармакологическим подходом к лечению ОРДС, сопровождающегося «цитокиновым штормом».
Ключевые слова: лейтрагин, сурфактант-БЛ, острый респираторный дистресс-синдром, мыши линии C57Bl/6Y, «цитокиновый шторм», Каплан — Мейер, выживаемость, COVID-19 Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Степанова О.И., Клёсов Р.А., Огнева Н.С., Савченко Е.С., Скворцова В.И. Сочетанное применение лейтрагина и легочного сур-фактанта-БЛ повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома. Биомедицина. 2020;16(4):52-59. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-52-59
Поступила 29.07.2020
Принята после доработки 08.09.2020
Опубликована 26.10.2020
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин, М.Т. Гасанов, О.И. Степанова, РА. Клёсов,
Н.С. Огнева, Е.С. Савченко, В.И. Скворцова «Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения»
THE COMBINED USE OF LEUTRAGIN AND PULMONARY SURFACTANT-BL INCREASES ANIMAL SURVIVAL IN A MODEL OF FATAL ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME
Vladislav N. Karkischenko1, Igor A. Pomytkin1*, Melik T. Gasanov1, Olga I. Stepanova1, Roman A. Klesov1, Nastasya S. Ogneva1, Elena S. Savchenko1, Veronika I. Skvortsova2
1 Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia 143442, Russian Federation, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1
2 Federal Medical and Biological Agency of Russia 123182, Moscow, Volokolamskoye highway, 30
This study aims to investigate effects of leutragin — a stabilized analogue of the endogenous hexapeptide dynorphin 1-6 — in combination with pulmonary surfactant-BL on animal survival in an experimental fatal model of "cytokine storm" and acute respiratory distress syndrome (ARDS) in C57Bl/6Y mice. Compared to the control, administration of leutragin and pulmonary surfactant-BL in a combined regimen led to a statistically significant increase in the survival rate and a decrease in the risk of death in animals with ARDS. It was shown that the suppression of proinflammatory cytokine production in the lungs with a simultaneous replenishment of the endogenous surfactant with an exogenous pulmonary surfactant is a promising new pharmacological approach to the treatment of ARDS accompanied by a "cytokine storm".
Keywords: leutragin, surfactant-BL, acute respiratory distress syndrome, C57Bl/6Y mice, "cytokine
storm", Kaplan — Meier, survival, COVID-19
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
For citation: Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Gasanov M.T., Stepanova O.I., Klesov R.A., Ogneva N.S., Savchenko E.S., Skvortsova V.I. The Combined Use of Leutragin and Pulmonary Surfactant-BL Increases Animal Survival in a Model of Fatal Acute Respiratory Distress Syndrome. Journal Biomed. 2020;16(4):52-59. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-52-59
Submitted 29.07.2020 Revised 08.09.2020 Published 26.10.2020
Введение как шок, сепсис, острый панкреатит, трав-
Острый респираторный дистресс-син- ма и кровопотеря [2, 14]. Наиболее часты-
дром (ОРДС) — это остро возникаю- ми причинами развития ОРДС являются
щее диффузное воспалительное пораже- сепсис (46,8%), пневмония (44,9%) и шок
ние паренхимы легких, развивающееся (44,4%), а смертность от ОРДС может до-
как неспецифическая реакция на различ- стигать 45% [8, 10]. Новая коронавирусная
ные повреждающие факторы и приводя- инфекция СОУГО-19 также может приво-
щее к формированию острой дыхательной дить к развитию острого тяжелого респира-
недостаточности вследствие нарушения торного синдрома [17]. В настоящее время
структуры легочной ткани и уменьшения отсутствуют эффективные фармакологиче-
массы аэрированной легочной ткани. ОРДС ские средства лечения ОРДС, что требует
может возникать как результат действия продолжения исследований в этой области.
прямых повреждающих факторов, таких ОРДС характеризуется нерегулируе-
как лёгочная инфекция, тупая травма гру- мым воспалением, сопровождающимся
ди, аспирационный синдром, а также не- значительным ростом уровней провоспа-
прямых повреждающих факторов, таких лительных медиаторов в легких, быстрой
ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОМЕДИЦИНЕ | РРЕ-СЫМСДЬ РЕБЕДРСИ Ш В!ОМЕй!СШЕ
миграцией нейтрофилов в альвеолярное пространство, эндотелиальным повреждением и дисфункцией, агрегацией тромбоцитов и образованием микротромбов, ин-терстициальным и альвеолярным отеком, гибелью альвеолярных эпителиальных клеток, активацией макрофагов и диффузным альвеолярным поражением легких [13]. Миграция нейтрофилов в легкие и их последующая дегрануляция под действием воспалительных факторов, в частности ГЬ-6 [7], приводит к высвобождению про-теаз нейтрофилов, в основном эластазы, и запускает процесс протеолитической деградации легочной ткани, в т. ч. легочного сурфактанта, обеспечивающего упруго-механические свойства легких.
Легочный сурфактант млекопитающих состоит примерно на 90% из липидов, в основном фосфатидилхолина, и на 10% — из белковой фракции [9]. Деградация четырех основных белка сурфактанта, известных как 8Р-А, 8Р-Б, 8Р-С и SP-D, под действием эластазы нейтрофилов ведет к потере упругости легких и вносит существенный вклад в развитие ОРДС в условиях «цитокинового шторма» [11, 12, 16].
Легочные сурфактанты — как выделяемые из легких крупных млекопитающих, так и получаемые синтетическим путем — успешно используются в лечении респираторного синдрома новорожденных как средства, компенсирующие временный дефицит эндогенного сурфактанта. Однако многочисленные клинические испытания коммерческих легочных сурфактантов в целом не показали достаточную эффективность в лечении ОРДС у взрослых [5]. Исключением является сурфактант-БЛ — препарат, выделенный из легких крупного рогатого скота, для которого известно, что он снижал смертность от ОРДС у больных с сепсисом, тяжелой комбинированной травмой, ингаляционными поражениями, осложнениями при операциях на грудной клетке, реторакотомии, при реперфузион-
ном синдроме, операциях на сердце и аорте, а также при тяжелой патологии в аку-шерско-гинекологической клинике [1, 15]. Однако эффективность сурфактанта-БЛ ранее не изучалась на моделях «цитокинового шторма».
Лейтрагин представляет собой искусственный гексапептид, имеющий аминокислотную последовательность Туг-Э-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg, соответствующую структуре фрагмента динорфина 1-6, в котором остаток Gly во втором положении заменен на Э-АЫ для повышения устойчивости пептида к действию эндогенных пептидаз. Лейтрагин значительно снижает смертность от ОРДС в экспериментальной модели ОРДС и «цитокинового шторма», как уже было показано в одной из статей настоящего выпуска. Этот эффект лейтра-гина связан с ингибированием экспрессии провоспалительных цитокинов и, в первую очередь, снижением уровней мРНК и белка интерлейкина-6 (Ш-6) в легких животных с ОРДС.
Учитывая известную роль «цитокиново-го шторма» как триггера протеолитической деградации эндогенного легочного сурфак-танта, представляется обоснованным новый фармакологический подход к лечению ОРДС, включающий подавление продукции провоспалительных цитокинов в легких с одновременным восполнением вызванных протеолизом потерь эндогенного сурфактанта за счет введения экзогенного сурфактанта.
Целью настоящей работы было исследование эффективности комбинированного введения лейтрагина и легочного сурфактанта-БЛ в снижении гибели животных на экспериментальной модели фатального ОРДС с выраженными признаками «цитокинового шторма», подобными тем, что наблюдаются у пациентов с тяжелым течением коронавирусной инфекции СОУГО-19.
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин, М.Т. Гасанов, О.И. Степанова, РА. Клёсов,
Н.С. Огнева, Е.С. Савченко, В.И. Скворцова «Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения»
Материалы и методы
Материалы
Реагенты были получены от Invitrogen или Sigma-Aldrich («Merck», Сент-Луис, США). Сурфактант-БЛ был предоставлен ООО «Биосурф» (Санкт-Петербург, Россия).
Животные
Исследования проводились в Научном центре биомедицинских технологий Федерального медико -биологиче ско -го агентства (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) на мышах линии C57B1/6Y, самках в возрасте около 2,5 мес., начальной средней массой 20±2,0 г. Животные были получены из филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России (Московская обл.) и отобраны в эксперимент методом рандомизации. Мышей содержали в микроизоляторной системе Rair IsoSystem по 5 особей. Животные соответствовали категории конвенциональных. Они получали стандартный комбикорм гранулированный полнорационный для лабораторных животных (экструди-рованный) ПК-120 ГОСТ Р 51849-2001 Р.5. Водопроводная очищенная вода всем животным давалась ad libitum в стандартных поилках. Животные содержались в контролируемых условиях окружающей среды при температуре воздуха 18-22°С, относительной влажности 60-70% и естественно-искусственном освещении с циклом 12/12. Вновь прибывшие животные находились на карантине 7 дней в клетках. Все эксперименты проводились в соответствии с этическими принципами и нормативными документами, рекомендованными Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов, а также в соответствии с Приказом Минздрава России от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» [3, 4, 6].
Модель острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)
Животным индуцировали острое поражение легких и респираторный дистресс-синдром последовательным введением а-галактозилцерамида, ингаляционно в дозе 1 мкг/мышь, и через 24 ч — комбинации липополисахарида E. coli в количестве 300 мкг/мышь с добавлением 100 мкг/мышь мурамилпептида и 10 мкл/мышь полного адъюванта Фрейнда, здесь и далее обозначаемой как «LPS», интратрахеально под общим наркозом.
Введение препаратов
Для оценки эффекта сочетанного введения лейтрагина и сурфактанта-БЛ мыши были разделены на 5 групп по 20 особей в каждой. Животным в двух контрольных группах вводили физ. р-р ингаляционно или сурфактант-БЛ ингаляционно в дозе 25 мг/кг, один раз в день в течение 4-х дней. Животным в трех опытных группах индуцировали ОРДС. Через 30 мин после индукции ОРДС и далее ежедневно в течение последующих трех дней животные получали физ. р-р ингаляционно (группа «LPS»), лейтрагин внутримышечно в дозе 10 мкг/кг и внутрилегочно ингаляционно в дозе 100 мкг/кг (группа «LPS+L») или лейтрагин внутримышечно в дозе 10 мкг/кг и внутрилегочно инга-ляционно в дозе 100 мкг/кг вместе с сур-фактантом-БЛ в дозе 25 мг/кг (группа «LPS+L+Surf»).
Статистическая обработка
Для анализа кривых выживания Каплана — Мейера использовался лог-ранговый тест Мантеля — Кокса, оценка коэффициентов риска (hazard ratio) проводилась по Мантелю — Ханзелу с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Различия между группами считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты исследований
Для того чтобы оценить эффект сочетан-ного введения лейтрагина и сурфактанта-БЛ на выживаемость животных в условиях «цитокинового шторма» и ОРДС, животным после индукции ОРДС вводили физ. р-р (группа «LPS»), лейтрагин (группа «LPS+L») или лейтрагин вместе с сурфак-тантом-БЛ (группа «LPS+L+Surf»), как описано в разделе «Материалы и методы». Животные без ОРДС в двух контрольных группах получали физ. р-р или сурфактант-БЛ. Выживаемость животных отслеживалась в течение 384 ч (16 сут), начиная с момента индукции ОРДС. Ни одно животное не погибло в обеих контрольных группах за весь период наблюдений. Результаты для трех групп с ОРДС представлены на рисунке в виде кривых выживания Каплана — Мейера.
Индукция ОРДС вызвала гибель 50 и 75% животных в течение 84 и 384 ч соответственно. Однако массовая гибель животных снижалась при введении исследуемых препаратов. Анализ кривых вы-
живания с использованием логрангового теста Мантеля — Кокса показал наличие статистически значимых отличий между группами (p<0,0001). Введение лейтраги-на животным с ОРДС статистически значимо снизило гибель животных до 10% (LPS+L; p<0,0001) по сравнению с гибелью 75% животных в группе нелеченых животных с ОРДС (LPS). Лейтрагин при этом снизил коэффициент риска гибели (hazard ratio) в 10,04 раза относительно нелеченых животных с ОРДС. Совместное введение лейтрагина и сурфактанта-БЛ полностью предотвратило гибель животных с ОРДС. Логранговый тест Мантеля — Кокса показал статистически значимое отличие между группами «LPS+L+Surf» и «LPS» (p<0,0001), а также уменьшение в 15,46 раза коэффициента риска гибели (hazard ratio) в группе животных, получавших совместно лейтрагин и сурфактант-БЛ, относительно нелеченых животных с ОРДС. Кроме того, совместное введение лейтрагина и сурфак-танта-БЛ снизило коэффициент риска гибели (hazard ratio) у животных с ОРДС в 7,6
Рис. Кривые выживания Каплана — Мейера для мышей линии C57Bl/6Y с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Процент выживания (percent survival) животных с ОРДС, получавших физ. р-р (LPS), лейтрагин (LPS+L) или лейтрагин вместе с сурфактантом-БЛ (LPS+L+Surf).
Fig. Kaplan — Meyer survival curves for C57Bl/6Y mice with acute respiratory distress syndrome (ARDS). Survival rates of animals with ARDS treated with saline (LPS), leutragine (LPS+L), or leutragine together with surfactant-BL (LPS+L+Surf).
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин, М.Т. Гасанов, О.И. Степанова, РА. Клёсов,
Н.С. Огнева, Е.С. Савченко, В.И. Скворцова «Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения»
раза относительно животных с ОРДС, получавших только лейтрагин, хотя не было статистически значимых отличий между этими группами животных в логранговом тесте Мантеля — Кокса (p=0,15).
В целом совместное введение лейтрагина и сурфактанта-БЛ было наиболее эффективной терапией для повышения выживаемости животных с «цитокиновым штормом» и ОРДС и снижения коэффициента риска гибели этих животных.
Обсуждение и выводы
В настоящей работе впервые показано, что сочетанное введение лейтрагина и легочного сурфактанта предотвращает гибель животных в модели острого фатального респираторного дистресс-синдрома. Лейтрагин, представляющий собой стабилизированный аналог эндогенного динорфина 1-6, статистически значимо снижал гибель животных в этой модели с 75% в контроле до 10% в течение периода наблюдений, составлявшего 384 ч. Сочетанное введение лейтрагина и сурфактанта-БЛ снизило смертность животных с ОРДС до 0% на тех же сроках наблюдения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Баутин А.Е., Осовских В.В., Хубулава Г.Г., Гранов Д.А., Козлов И.А., Ерохин В.В. и др. Многоцентровые клинические испытания сурфактантаБЬ для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых. Клинические исследования лекарственных средств в России. 2002;2:18-23. [Bautin A.E., Osovskih V.V., Hubulava G.G., Granov D.A., Kozlov I.A., Erohin V.V., et al. Mnogocentrovye klinicheskie ispy-taniya surfaktantaBL dlya lecheniya respiratornogo distress-sindroma vzroslyh [Multicenter clinical trials of surfactant BL for the treatment of adult respiratory distress syndrome]. Klinicheskie issledovaniya lekarst-vennyh sredstv v Rossii [Clinical Trials of Medicines in Russia]. 2002;2:18-23. (In Russian)].
2. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома: Клин. ре-ком. Федерация анестезиологов-реаниматологов. Минздрав РФ. Утверждены 30 марта 2020 г. [Diagnostika i intensivnaya terapiya ostrogo respi-
Существенное дополнительное повышение выживаемости животных при вну-трилегочном введении сурфактанта-БЛ свидетельствует о том, что процесс деградации эндогенного легочного сурфак-танта вносит вклад в развитие ОРДС. Этот результат находится в согласии с известными данными о деградации основных белков сурфактанта — 8Р-А, 8Р-Б, 8Р-С и 8Р-Э — под действием эластазы нейтро-филов, активность которой в легких повышается в условиях «цитокинового шторма» [11, 12, 16]. Деградация эндогенного сурфактанта ведет к потере упруго-механических свойств легких. Соответственно, компенсация потерь эндогенного сурфак-танта является обоснованной стратегией лечения ОРДС.
В целом, полученные в настоящей работе результаты показывают, что подавление продукции провоспалительных цитокинов в легких с одновременным восполнением потерь эндогенного сурфактанта за счет введения экзогенного легочного сурфактан-та-БЛ является многообещающим новым фармакологическим подходом к лечению ОРДС.
ratornogo distress-sindroma [Diagnostics and intensive care of acute respiratory distress syndrome]: Clinical guidelines. Federation of Anesthesiologists and Resuscitators. Ministry of Health Care of the Russian Federation. Approved March 30, 2020. (In Russian)].
3. Каркищенко Н.Н. Альтернативы биомедицины. Т. 1. Основы биомедицины и фармако-моделирования. М.: Изд-во ВПК, 2007. 320 с. [Karkischenko N.N. Al'ternativy biomediciny. T. 1. Osnovy biomediciny i farmakomodelirovaniya [Biomedicine alternatives. Vol. 1. Fundamentals of biomedicine and pharmaco-modeling]. Moscow: Izdatel'stvo VPK, 2007. 320 p. (In Russian)].
4. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М.: Межакадемическое изд-во ВПК, 2004. 607 с. [Karkischenko N.N. Osnovy biomod-elirovaniya [Basics of biomodeling]. Moscow: Mezhakademicheskoye Izdatel'stvo VPK, 2004. 607 p. (In Russian)].
5. Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта и сурфактанттерапия ОРДС в условиях хирургической реанимации (обзор лит-ры). Креативная хирургия и онкология. 2019;9(1):50-65. [Rozenberg O.A. Preparaty legochnogo surfaktanta i surfaktantterapiya ORDS v usloviyah hirurgicheskoj reanimacii (obzor lit-ry) [Pulmonary surfactant preparations and surfactant therapy for ARDS in surgical resuscitation (literature review)]. Kreativnaya hirur-giya i onkologiya [Creative Surgery and Oncology]. 2019;9(1):50-65. (In Russian)].
6. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010. 358 c. [Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v biomedicinskih issledovaniyah [Manual on laboratory animals and alternative models in biomedical research]. Ed. by N.N. Karkischenko, et al. Moscow: Profil'-2S Publ., 2010. 358 p. (In Russian)].
7. Bank U., Reinhold D., Kunz D., Schulz H.U., Schneemilch C., Brandt W., et al. Effects of interleukin-6 (IL-6) and transforming growth factor-beta (TGF-beta) on neutrophil elastase release. Inflammation. 1995;19(1):83-99.
8. Bellani G., Laffey J.G., Pham T., et al. Epidemiology, patterns of care, and mortality for patients with acute respiratory distress syndrome in intensive care units in 50 countries. JAMA. 2016;315:788-800.
9. Creuwels L.A., van Golde L.M., Haagsman H.P. The pulmonary surfactant system: biochemical and clinical aspects. Lung. 1997;175(1):1-39.
10. Eworuke E., Major J.M., Gilbert McClain L.I. National incidence rates for Acute Respiratory
Distress Syndrome (ARDS) and ARDS cause-specific factors in the United States (2006-2014). J. Crit. Care. 2018;47:192-197.
11. Hirche T.O., Crouch E.C., Espinola M., Brokelman T.J., Mecham R.P., DeSilva N., et al. Neutrophil serine proteinases inactivate surfactant protein D by cleaving within a conserved subregion of the carbohy-drate recognition domain. J. Biol. Chem. 2004;279(26):27688-27698.
12. Pison U., Tam E.K., Caughey G.H., Hawgood S. Proteolytic inactivation of dog lung surfactantassociated proteins by neutrophil elastasa. Biochim. Biophys. Acta. 1989;992(3):251-257.
13. Potey P.M., Rossi A.G., Lucas C.D., Dorward D.A. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential. J. Pathol. 2019;247(5):672-685.
14. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., et al. ARDS Definition Task Force. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-2533.
15. Rosenberg O.A., Bautin A.E., Osovskich V.V., Tsibulkin E.K., Gavrilin S.V., Kozlov I.A., et al. When to start surfactant therapy (STtherapy) of acute lung injury? Eur. Respir. J. 2001;18(38):153.
16. Rubio F., Cooley J., Accurso F.J., Remold O'Donnell E. Linkage of neutrophil serine proteases and decreased surfactant protein-A (SP-A) levels in inflammatory lung disease. Thorax. 2004;59(4):318-323.
17. Tzotzos S.J., Fischer B., Fischer H., Zeitlinger M. Incidence of ARDS and outcomes in hospitalized patients with COVID-19: a global literature survey. Crit. Care. 2020;24(1):516.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Каркищенко Владислав Николаевич, д.м.н., проф., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: [email protected]
Помыткин Игорь Анатольевич*, к.х.н., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: [email protected]
Гасанов Мелик Тофикович, к.м.н., доц., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: [email protected]
Vladislav N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof., Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Igor A. Pomytkin*, Cand. Sci. (Chem.), Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Melik T. Gasanov, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин, М.Т. Гасанов, О.И. Степанова, РА. Клёсов,
Н.С. Огнева, Е.С. Савченко, В.И. Скворцова «Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения»
Степанова Ольга Ивановна, к.б.н., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: [email protected]
Клёсов Роман Алексеевич, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: [email protected]
Огнева Настасья Сергеевна, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: [email protected]
Савченко Елена Сергеевна, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: [email protected]
Скворцова Вероника Игоревна, д.м.н., проф., чл.-корр. РАН, Федеральное медико-биологическое агентство России; e-mail: [email protected]
Olga I. Stepanova, Cand. Sci. (Biol.), Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Roman A. Klesov, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Nastasya S. Ogneva, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Elena S. Savchenko, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Veronika I. Skvortsova, Dr. Sci. (Med.), Prof., Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Federal Medical and Biological Agency of Russia;
e-mail: [email protected]
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
