CC BY
28
https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-44-51
(«О
ВУ 4.0
ЛЕИТРАГИН ПОВЫШАЕТ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ЖИВОТНЫХ В МОДЕЛИ ФАТАЛЬНОГО ОСТРОГО РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА ПРИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОМ И ЛЕЧЕБНОМ РЕЖИМАХ ВВЕДЕНИЯ
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин*, М.Т. Гасанов, М.С. Нестеров, Ю.В. Фокин, Л.А. Табоякова, О.В. Алимкина, Д.В. Хвостов
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России» 143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1
Настоящая работа посвящена изучению эффектов лейтрагина, опиоидного пептида — аналога эндогенного динорфина 1-6, на выживаемость животных в экспериментальной фатальной модели «цитокинового шторма» и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у мышей линии C57Bl/6Y при разных режимах введения. Актуальность поиска новых средств лечения ОРДС связана с пандемией COV[D-19, для которого эти факторы обуславливают тяжелое течение болезни. Нами впервые показано, что введение лейтрагина в сочетанном режиме, внутримышечная инъекция плюс ингаляция, приводило к статистически значимому повышению выживаемости животных как в режиме лечения (после индукции ОРДС), так и при профилактическом курсовом введении (до индукции ОРДС). Лейтрагин многократно снизил коэффициенты риска гибели животных с ОРДС относительно контроля. Обнаруженное нами профилактическое действие лейтрагина заслуживает особого внимания, т. к. оно позволяет предотвратить возникновение заболевания, переход легкой стадии поражения легких в тяжелую, а также уменьшить риск развития ОРДС и снизить риск летального исхода. Таким образом, использование лейтрагина может быть новым эффективным подходом к лечению и профилактике респираторных заболеваний, сопровождающихся «цитокиновым штормом» и ОРДС, в т. ч. коронавирусной инфекции СОУГО-19.
Ключевые слова: лейтрагин, острый респираторный дистресс-синдром, мыши линии С57В1/6У «цитокиновый шторм», выживаемость, лечение, профилактика, СОУГО-19 Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Каркищенко В.Н., Помыткин И.А., Гасанов М.Т., Нестеров М.С., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Хвостов Д.В. Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения. Биомедицина. 2020;16(4):44-51. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-44-51
Поступила 29.07.2020
Принята после доработки 08.09.2020
Опубликована 26.10.2020
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин, М.Т. Гасанов, М.С. Нестеров, Ю.В. Фокин, Л.А. Табоякова,
О.В. Алимкина, Д.В. Хвостов
«Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения»
PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF LEUTRAGIN INCREASES THE SURVIVAL RATE OF ANIMALS IN A MODEL OF FATAL ACUTE RESPIRATORY
DISTRESS SYNDROME
Vladislav N. Karkischenko, Igor A. Pomytkin*, Melik T. Gasanov, Maxim S. Nesterov, Yuriy V. Fokin, Lidiya A. Taboyakova, Oksana V. Alimkina, Daniil V. Khvostov
Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia 143442, Russian Federation, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1
This study aims to investigate effects of leutragin, an opioid peptide analogue of endogenous dynorphin 1-6, on animal survival in an experimental model of "cytokine storm" and fatal acute respiratory distress syndrome (ARDS) in C57Bl/6Y mice under different administration regimens. The aforementioned factors cause a severe course of COVID-19, which explains the current interest in seeking new treatments for ARDS. It was shown that both the prophylactic (before ARDS induction) and therapeutic (after ARDS induction) administration of leutragin in a combined mode — intramuscular injection plus inhalation — leads to a statistically significant increase in the survival rate of animals. Compared to the control, leutragin significantly reduced the risk of death in animals with ARDS. The discovered prophylactic effect of leutragin deserves special attention due to its potential in preventing the onset of the disease and impeding the development of severe lung damage, thus reducing the risk of ARDS and fatal outcomes. Thus, the use of leutragin can be seen as a new effective approach to the treatment and prevention of respiratory diseases associated with a "cytokine storm" and ARDS, including the coronavirus infection COVID-19.
Keywords: leutragin, acute respiratory distress syndrome, C57Bl/6Y mice, "cytokine storm", survival, treatment, prophylaxis, COVID-19
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
For citation: Karkischenko V.N., Pomytkin I.A., Gasanov M.T., Nesterov M.S., Fokin Yu.V., Taboyakova L.A., Alimkina O.V., Khvostov D.V. Prophylactic and Therapeutic Administration of Leutragin Increases the Survival Rate of Animals in a Model of Fatal Acute Respiratory Distress Syndrome. Journal Biomed. 2020;16(4):44-51. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-44-51
Submitted 29.07.2020 Revised 08.09.2020 Published 26.10.2020
Введение крипционную активацию МР-кБ-зависимых Лейтрагин — это опиоидный пептид с ами- генов, кодирующих провоспалительные нокислотной последовательностью Туг-Б- цитокины, хемокины и другие медиаторы А1а-01у-РИе-Ьеи-А^, структурный аналог воспаления [8, 12]. Подобная способность эндогенного опиоидного пептида динор- лейтрагина подавлять транскрипцию генов фин 1-6, полученный заменой остатка в1у провоспалительных цитокинов, особенно во втором положении динорфина на Б-А1а. интерлейкина-6 (1Ь-6), у животных в моде-Лейтрагин обладает сходным с динорфином ли «цитокинового шторма» и фатального 1-6 профилем опиоидной активности и пре- острого респираторного дистресс-синдрома имущественно связывается с 5-рецепторами (ОРДС) была показана нами в одной из ста-[5, 14]. Динорфин 1-6 способен ингибиро- тей настоящего выпуска. вать канонический путь активации транскрипционного ядерного фактора каппа Цель настоящей работы — исследовать В (МР-кБ), подавляя таким образом транс- эффективность лейтрагина для снижения
гибели животных в использованной экспериментальной модели ОРДС в разных режимах введения, а именно в режиме лечения (после индукции ОРДС), режиме профилактики (после индукции ОРДС), а также в смешанном режиме профилактики и лечения, до и после индукции ОРДС.
Материалы и методы
Животные
Исследования проводились в Научном центре биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) на мышах линии C57B1/6Y, самках в возрасте около 2,5 мес., начальной средней массой 20±2,0 г. Животные были получены из филиала «Столбовая» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России (Московская обл.) и отобраны в эксперимент методом рандомизации. Мышей содержали в микроизоляторной системе Rair IsoSystem по 5 особей. Животные соответствовали категории конвенциональных. Животные получали стандартный комбикорм гранулированный полнорационный для лабораторных животных (экструдированный) ПК-120 ГОСТ Р 51849-2001 Р.5. Водопроводная очищенная вода всем животным давалась ad libitum в стандартных поилках. Животные содержались в контролируемых условиях окружающей среды при температуре воздуха 18-22°С, относительной влажности 60-70% и естественно-искусственном освещении с циклом 12/12. Вновь прибывшие животные находились на карантине 7 дней в клетках. Все эксперименты проводились в соответствии с этическими принципами и нормативными документами, рекомендованными Европейской конвенцией о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов, а также в соответствии с Приказом Минздрава России от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» [1, 2, 3].
Модель острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)
Животным индуцировали острое поражение легких и респираторный дистресс-синдром последовательным введением а-галактозилцерамида, ингаляционно в дозе 1 мкг/мышь, и через 24 ч — смесью липополисахарида E. coli в количестве 300 мкг/мышь, 100 мкг/мышь мурамил-пептида и 10 мкл/мышь полного адъюван-та Фрейнда, здесь и далее обозначаемую как «LPS», интратрахеально под общим наркозом (золетил+ксилазин).
Введение препаратов
Для оценки эффекта лейтрагина на выживаемость животных при введении в режиме лечения животные были отобраны в эксперимент методом рандомизации и разделены на 4 группы по 20 особей в каждой. В первой и второй группах животные не подвергались оперативному вмешательству. Животные в первой группе получали физ. р-р внутримышечно (группа «Saline») ежедневно однократно, а во второй группе — лейтрагин внутримышечно в дозе 10 мкг/кг и внутриле-гочно ингаляционно в дозе 100 мкг/кг (группа «L»). Через 30 мин после индукции ОРДС и далее ежедневно животные третьей группы получали физ. р-р внутримышечно (группа «LPS»), а в четвертой группе — лейтрагин внутримышечно в дозе 10 мкг/кг и внутри-легочно ингаляционно в дозе 100 мкг/кг (группа «LPS+L»). Выживаемость животных наблюдали в течение 336 ч.
Для оценки эффекта лейтрагина на выживаемость животных при введении в режиме профилактики животные были отобраны в эксперимент методом рандомизации и разделены на 3 группы. Животным во всех группах индуцировали ОРДС. Животные первой группы через 30 мин после индукции ОРДС и далее ежедневно получали физ. р-р внутримышечно (группа «LPS+Saline», и=10). Во второй группе животные получали лейтрагин внутримы-
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин, М.Т. Гасанов, М.С. Нестеров, Ю.В. Фокин, Л.А. Табоякова,
О.В. Алимкина, Д.В. Хвостов
«Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения»
шечно в дозе 10 мкг/кг и внутрилегочно ингаляционно в дозе 100 мкг/кг до индукции ОРДС в течение 6-ти дней однократно (группа «LPS+L1», n=20). В третьей группе животные получали лейтрагин внутримышечно в дозе 10 мкг/кг и внутрилегочно ин-галяционно в дозе 100 мкг/кг до индукции ОРДС в течение 6-ти дней и после индукции ОРДС ежедневно однократно (группа «LPS+L2», n=20). Выживаемость животных наблюдали в течение 120 ч.
Статистическая обработка
В статистическом анализе кривых выживаемости использовался метод Каплана—Мейера с оценкой коэффициентов риска (hazard ratio) по Мантелю — Ханзелу, с использованием программного обеспечения GraphPad Prism. Различия между группами считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты исследований
Введение лейтрагина в режиме лечения повышает выживаемость животных с ОРДС
Для того чтобы оценить эффекты лейтра-гина на выживаемость животных с «цито-киновым штормом» и ОРДС, животным
индуцировали ОРДС и вводили физ. р-р (LPS) или лейтрагин сочетанно внутримышечно и ингаляционно (LPS+L), как описано в разделе «Материалы и методы». В двух контрольных группах без ОРДС животным вводили физ. р-р внутримышечно (Saline) или лейтрагин внутримышечно в дозе 10 мкг/кг и внутрилегочно ингаляционно в дозе 100 мкг/кг (L). Схема введения препаратов показана на рис. 1а. Выживаемость животных наблюдали в течение 336 ч. Результаты представлены на рис. 1b в виде кривых выживаемости Каплана — Мейера.
Анализ кривых выживаемости свидетельствует о наличии статистически значимых отличий между группами (логран-говый тест Мантеля — Кокса, p<0,0001). Индукция ОРДС вызвала гибель 50 и 90% животных в течение 12 и 336 ч соответственно (LPS). Сочетанное ежедневное введение лейтрагина животным с ОРДС, инъекционно (внутримышечно) и ингаляционно, существенно повысило их выживаемость (LPS+L; p<0,0001) по сравнению с нелечеными животными с ОРДС (LPS), при этом лейтрагин снизил коэффициент риска гибели (hazard ratio) у животных
Рис. 1. Кривые выживаемости Каплана — Мейера для мышей линии C57Bl/6Y с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС): (a) — схема введения веществ; (b) — процент выживания (percent survival) животных без ОРДС, получавших физ. р-р (Saline) или лейтрагин (L), а также животных с ОРДС, получавших физ. р-р (LPS) или лейтрагин (LPS+L).
Fig. 1. Kaplan-Meier survival curves for C57Bl/6Y mice with acute respiratory distress syndrome (ARDDS): (a) — administration regimens; (b) — survival rates of animals withoutaARDS treated with saline (Saline) or leutragin (L), and animals with ARDS treated with saline (LPS) or leutragin (LPS+L).
с ОРДС в 30,1 раза относительно нелеченых животных с ОРДС.
Таким образом, введение лейтрагина в режиме лечения (после индукции ОРДС) эффективно повышало выживаемость животных с «цитокиновым штормом» и ОРДС.
Профилактическое введение лейтрагина повышает выживаемость животных с ОРДС
Для того чтобы оценить эффект профилактического введения лейтрагина на выживаемость животных с «цитоки-новым штормом» и ОРДС, животным вводили лейтрагин в течение 6-ти дней до индукции ОРДС (рис. 2Ь; LPS+L1) или в течение 6-ти дней до и 6-ти дней после индукции ОРДС (рис. 2с; LPS+L2). как описано в разделе «Материалы и методы». Животным контрольной группы вводили физ. р-р после индукции ОРДС (рис. 2а; LPS+Saline). Выживаемость животных наблюдали в течение 120 ч после индукции ОРДС. Результаты представлены на рис. 2d в виде кривых выживаемости Каплана — Мейера.
Анализ кривых Каплана — Мейера показывает, что существует статистически значимое отличие между группами (логранговый тест Мантеля — Кокса, p<0,0001). Попарное сравнение кривых показывает, что лейтрагин при профилактическом введении (LPS+L1) статистически значимо снизил гибель животных с ОРДС (p=0,0002) по сравнению с нелечеными животными с ОРДС (LPS+Saline), а также снизил коэффициент риска гибели (hazard ratio) животных в 16,7 раза относительно нелеченых животных с ОРДС. Таким образом, лейтрагин эффективно снижал гибель животных при профилактическом введении (до индукции ОРДС).
Введение лейтрагина в смешанном режиме до и после индукции ОРДС (LPS+L2) еще более эффективно снизило гибель животных (p<0,0001) и уменьшило коэффициент риска гибели (hazard ratio) животных в 49,5 раза относительно нелеченых животных с ОРДС.
Обсуждение результатов
В настоящей работе впервые показано, что лейтрагин, аналог эндогенного динор-фина 1-6, статистически значимо повышал
Рис. 2. Кривые выживаемости Каплана — Мейера для мышей линии C57Bl/6Y с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС): (a), (b), (c) — схемы введения веществ; (d) — процент выживания (percent survival) животных, получавших физ. р-р после индуции ОРДС (LPS+Saline), получавших лейтрагин до индукции ОРДС (LPS+L1), или получавших лейтрагин до и после индукции ОРДС (LPS+L2).
Fig. 2. Kaplan-Meier survival curves for C57Bl/6Y mice with acute respiratory distress syndrome (ARDS): (a), (b), (c) — administration regimens; (d) — survival rates of animals treated with saline after ARDDS induction (LPS+Saline), treated with leutragin before ARDS induction (LPS+L1), or treated with leutragin before and after ARDS induction (LPS+L2).
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин, М.Т. Гасанов, М.С. Нестеров, Ю.В. Фокин, Л.А. Табоякова,
О.В. Алимкина, Д.В. Хвостов
«Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения»
выживаемость животных в модели «цито-кинового шторма» и острого фатального дистресс-синдрома при введении в режиме лечения после индукции ОРДС, режиме профилактики до индукции ОРДС, а также в смешанном режиме — до и после ОРДС.
При введении в режиме лечения, после индукции ОРДС, лейтрагин повысил выживаемость животных с 10 до 95% (рис. 1b; 336 ч) и снизил коэффициент риска гибели (hazard ratio) животных в 30,1 раза относительно нелеченых животных с ОРДС.
В другой серии экспериментов, при профилактическом введении до индукции ОРДС, лейтрагин повысил выживаемость животных с 20 до 85% (рис. 2d; 120 ч) и снизил коэффициент риска гибели животных в 16,7 раза относительно нелеченых животных с ОРДС. В этой же серии смешанное профилактическое (до ОРДС) и лечебное введение лейтрагина (после ОРДС) повысило выживаемость животных до 95% и снизило коэффициент риска гибели животных почти в 50 раз относительно нелеченых животных с ОРДС.
Ранее мы показали, что лейтрагин ин-гибирует экспрессию провоспалительных цитокинов у животных в этой же модели ОРДС, которая построена как двухэтапный процесс гиперактивации системы врожденного иммунитета [4, 7, 11]. Внутрилегочное введение а-галактозилцерамида сенсибилизирует систему врожденного иммунитета, активируя инвариантные натуральные киллеры (iN-kT) [6]. Последующее интра-трахеальное введение липополисахарида E. coli, мурамилпептида и полного адъю-ванта Фрейнда активирует соответствующие рецепторы распознавания патоген-ас-социированных молекулярных паттернов (PAMP), а именно toll-подобный рецептор 4 (TLR4) в случае липополисахарида, и NOD2-рецептор в случае мурамилпеп-тида и полного адъюванта Фрейнда [13]. TLR4/NOD2 рецепторы запускают канонический путь активации ядерного фактора
каппа В (ОТ-кБ), приводящий к транскрипции генов, кодирующих провоспалитель-ные цитокины, хемокины и др. медиаторы воспаления. Таким образом, активация ОТ-кБ и экспрессия провоспалительных цитокинов лежит в основе «цитокинового шторма» и ОРДС в указанной модели.
Ранее мы показали, что лейтрагин ингиби-рует экспрессию провоспалительных цитокинов, особенно интерлейкина-6, в этой модели. В контексте ключевой роли, которую играет повышенная экспрессия провоспа-лительных цитокинов в развитии ОРДС, повышение выживаемости животных при введении лейтрагина, вероятнее всего, связано именно с его способностью ингибировать экспрессию провоспалительных цитокинов и «цитокиновый шторм» в этой модели.
Обнаруженный нами эффект профилактического действия лейтрагина в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома заслуживает особого внимания, т. к. он позволяет предотвратить возникновение заболевания или переход легкой стадии поражения легких в тяжелую, а также уменьшить риск развития ОРДС и снизить риск летального исхода.
Актуальность поиска новых средств лечения «цитокинового шторма» и ОРДС связана с развитием пандемии СОУГО-19, для которого эти факторы, особенно повышенная продукция интерлейкина-6, обуславливают тяжелое течение болезни [9, 10].
Заключение
В настоящей работе впервые показано, что лейтрагин, аналог эндогенного динор-фина 1-6, повышает выживаемость животных в модели «цитокинового шторма» и острого фатального дистресс-синдрома при введении в режиме как профилактики, так и лечения.
Обнаруженный нами эффект повышения выживаемости животных при профилактическом применении лейтрагина заслуживает особого внимания, т. к. этот эффект
позволяет предотвратить возникновение заболевания, переход легкой стадии поражения легких в тяжелую, уменьшить риск развития ОРДС, а также снизить риск летального исхода в условиях «цитокинового шторма» и ОРДС.
В целом полученные в настоящей работе результаты подтверждают выдвинутую
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. КаркищенкоН.Н. Альтернативы биомедицины. Т. 1. Основы биомедицины и фармакомоделирования. М.: Изд-во ВПК, 2007. 320 с. [Karkischenko N.N.
Al'ternativy biomediciny. T. 1. Osnovy biomediciny i farmakomodelirovaniya [Biomedicine alternatives. Vol 1. Fundamentals of biomedicine and pharma-co-modeling]. Moscow: Izdatel'stvo VPK, 2007. 320 p. (In Russian)].
2. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования. М.: Межакадемическое изд-во ВПК, 2004. 607 с. [Karkischenko N.N. Osnovy biomod-elirovaniya [Basics of biomodeling]. Moscow: Mezhakademicheskoye Izdatel'stvo VPK, 2004. 607 p. (In Russian)].
3. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010. 358 c. [Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al'ternativnym mod-elyam v biomedicinskih issledovaniyah [Manual on laboratory animals and alternative models in biomedical research]. Ed. by N.N. Karkischenko, et al. Moscow: Profil'-2S Publ., 2010. 358 p. (In Russian)].
4. Aoyagi T., Yamamoto N., Hatta M., Tanno D., Miyazato A., Ishii K., et al. Activation of pulmonary invariant NKT cells leads to exacerbation of acute lung injury caused by LPS through local production of IFN-y and TNF-a by Gr-1+ monocytes. Int. Immunol 2011;23(2):97-108.
5. Corbett A.D., Paterson S.J., McKnight A.T., Magnan J., Kosterlitz H.W. Dynorphin and dynorphin are ligands for the kappa-subtype of opiate receptor. Nature. 1982;299(5878):79-81. DOI: 10.1038/299079a0.
6. Crosby C.M., Kronenberg M. Tissue-specific functions of invariant natural killer T cells. Nat. Rev. Immunol. 2018;18(9):559-574.
нами гипотезу, что опиоидергическая система иммунных клеток представляет собой фармакологическую мишень в терапии «цитокинового шторма», и воздействие на эту систему открывает перспективы лечения жизнеугрожающих состояний, в т. ч. тяжелого острого респираторного синдрома при COVID-19.
7. D'Alessio F.R. Mouse Models of Acute Lung Injury and ARDS. MethodsMol. Biol. 2018;1809:341-350.
8. Fazalul Rahiman S.S., Morgan M., Gray P., Shaw P.N., Cabot P.J. Dynorphin 1-17 and Its N-Terminal Biotransformation Fragments Modulate Lipopolysaccharide-Stimulated Nuclear Factor-kappa B Nuclear Translocation, Interleukin-1beta and Tumor Necrosis Factor-alpha in Differentiated THP-1 Cells. PLoS One. 2016;11(4):e0153005. DOI: 10.1371/jour-nal.pone.0153005.
9. Gubernatorova E.O., Gorshkova E.A., Polinova A.I., Drutskaya M.S. IL-6: Relevance for immunopathol-ogy of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev. 2020;53:13-24.
10. Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., Plebani M., Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin. Chem. Lab. Med. 2020;58(7):1021-1028.
11. Kudo D., Toyama M., Aoyagi T., Akahori Y., Yamamoto H., Ishii K., et al. Involvement of high mobility group box 1 and the therapeutic effect of recombinant thrombomodulin in a mouse model of severe acute respiratory distress syndrome. Clin. Exp. Immunol. 2013;173(2):276-287.
12. Mitchell S., Vargas J., Hoffmann A. Signaling via the NFkB system. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2016;8(3):227-241. DOI: 10.1002/wsbm.1331.
13. Ogawa C., Liu Y.J., Kobayashi K.S. Muramyl dipep-tide and its derivatives: peptide adjuvant in immu-nological disorders and cancer therapy. Curr. Bioact. Compd. 2011;7(3):180-197.
14. Yarygin K.N. The interactions of opioids with en-terocytes membranes: evidence for enzyme-catalysed covalent binding. Collect. Czech. Chem. Commun. 1990;55:2328-2338.
В.Н. Каркищенко, И.А. Помыткин, М.Т. Гасанов, М.С. Нестеров, Ю.В. Фокин, Л.А. Табоякова,
О.В. Алимкина, Д.В. Хвостов
«Лейтрагин повышает выживаемость животных в модели фатального острого респираторного дистресс-синдрома при профилактическом и лечебном режимах введения»
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Каркищенко Владислав Николаевич, д.м.н., проф., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: [email protected]
Помыткин Игорь Анатольевич*, к.х.н., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: [email protected]
Гасанов Мелик Тофикович, к.м.н., доц., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»; e-mail: [email protected]
Нестеров Максим Сергеевич, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: [email protected]
Фокин Юрий Владимирович, к.б.н., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: [email protected]
Табоякова Лидия Александровна, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: [email protected]
Алимкина Оксана Владимировна, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: [email protected]
Хвостов Даниил Владиславович, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: daniil [email protected]
Vladislav N. Karkischenko, Dr. Sci. (Med.), Prof., Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Igor A. Pomytkin*, Cand. Sci. (Chem.), Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Melik T. Gasanov, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Maxim S. Nesterov, Scientific Center ofBiomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Yuriy V. Fokin, Cand. Sci. (Biol.), Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Lidiya A. Taboyakova, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Oksana V. Alimkina, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: [email protected]
Daniil V. Khvostov, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: daniil [email protected]
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
