CC BY
23
https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-71-82
Ссс)
BY 4.0
НЕИРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ ФАРМАКО-ЭЭГ ЭФФЕКТОВ ЛЕЙТРАГИНА ПОСРЕДСТВОМ НОРМИРОВАННЫХ ЭЛЕКТРОГРАММ МОЗГА КОШЕК
Ю.В. Фокин, Н.Н. Каркищенко*, М.М. Борисова
ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России» 143442, Российская Федерация, Московская обл., Красногорский р-н, п. Светлые горы, владение 1
Изучены центральные механизмы лейтрагина при ингаляционном введении посредством нормирования с помощью быстрого преобразования Фурье функций электрограмм головного мозга кошек. Фармако-электроэнцефалографический (фармако-ЭЭГ) анализ показал, что пиковое действие лейтрагина на параметры электрограмм головного мозга отмечается приблизительно через 30 мин после введения, сохраняется на протяжении около 2 ч и характеризуется преимущественной депри-мацией всех анализируемых ритмов по сравнению с исходными значениями. В области гиппокампа нормированные электрограммы мозга (НЭМ) носят менее выраженный характер активации, в области поясной извилины и заднего гипоталамуса — более выраженный, что может характеризовать лейцинэнкефалиновую регуляцию интрацентральных отношений головного мозга. Наиболее значимые эффекты, полученные в высокочастотных ß- и у-ритмах (около 20-25, 40 и 60 Гц), свидетельствуют о повышении у-активности вставочных нейронов и торможении пирамидных клеток, что может указывать на противотревожное, антидепрессивное, противоэпилептическое, обезболивающее и проч. сходные действия исследуемого вещества. Обнаружены совпадения параметров нормированных электрограмм мозга при действии лейтрагина и производных гамма-аминомасляной кислоты (глутамина, габапентина, прегабалина и фенибута), преимущественно на частотах около 40 и 60 Гц, а также при действии ноотропов (семакс), выражающиеся в активации гиппокампа и заднего гипоталамуса на частотах около 60-65 Гц. Это даёт основания предполагать, что действие лейтрагина отражает механизмы ГАМК-ергической модуляции гиппокампа и префронтального не-окортекса, а также оказывает позитивное влияние на умственную работоспособность, консолидацию памяти и когнитивные функции. Применение лейтрагина позволяет моделировать и изучать механизмы, оказывающие позитивное влияние при лечении заболеваний, вызванных в т. ч. новой коронавирусной инфекцией COVID-19.
Ключевые слова: лейтрагин, лейцинэнкефалин, фармакологическая модуляция, когнитивные функции, нейровизуализация, электрограммы головного мозга, нормированная ЭГМ (НЭМ), быстрое преобразование Фурье (БПФ), фармако-электроэнцефалография (фармако-ЭЭГ), кошки, гиппо-камп, фронтальная кора мозга
Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Фокин Ю.В., Каркищенко Н.Н., Борисова М.М. Нейровизуализация фармако-ЭЭГ эффектов лейтрагина посредством нормированных электрограмм мозга кошек. Биомедицина. 2020;16(4):71-82. https://doi.org/10.33647/2074-5982-16-4-71-82
Поступила 20.04.2020
Принята после доработки 17.07.2020
Опубликована 26.10.2020
NEUROISUALIZATION OF PHARMACO-EEG EFFECTS OF LEUTRAGINE BY NORMALIZED CAT BRAIN ELECTROGRAMS
Yuriy V. Fokin, Nikolay N. Karkischenko*, Mariya M. Borisova
Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia 143442, Russian Federation, Moscow region, Krasnogorsk district, Svetlye gory village, building 1
The central mechanisms of leutragine during inhalational administration were investigated by analyzing normalized brain cat electrograms obtained by the method of Fast Fourier Transform (FFT). According to the conducted pharmaco-electroencephalography (pharmaco-EEG) analysis, Leutragine demonstrates a maximum effect on the parameters of brain electrograms approximately 30 minutes after administration followed by its persistence for about 2 hours. The observed effect is characterized predominantly by a deprimation of all analyzed rhythms compared to the initial values. Normalized brain electrograms (NBE) are less pronounced in the area of the hippocampus, although being more pronounced in the area of the cingulate gyrus and posterior hypothalamus. This may indicate the leucinencephaline regulation of intra-central relations of the brain. The most significant effects obtained in high-frequency P- and y-rhythms (about 20-25, 40 and 60 Hz) indicate an increase in the y-activity of interneurons and inhibition of pyramidal cells, which may indicate an anti-anxiety, antidepressant, antiepileptic, analgesic and similar actions of the substance under study. The NBE parameters were found to identical under the action of Leutragine and the derivatives of gamma-aminobutyric acid (glutamine, gabapentin, pregabalin, and phenibut), mainly at frequencies of about 40 and 60 Hz. Similar NBE parameters were obtained under the action of noot-ropics (semax), which is expressed in the activation of the hippocampus and the hypothalamus posterior at frequencies of about 60-65 Hz. This suggests that the action of Leutragine reflects the mechanisms of GABAergic modulation of the hippocampus and prefrontal neocortex, at the same time as having a positive effect on mental performance, memory consolidation and cognitive function. Leutragine can be used to model and study mechanisms exhibiting a positive effect in the treatment of diseases caused, among other things, by the new coronavirus infection COVID-19.
Keywords: leutragine, leucinencephaline, pharmacological modulation, cognitive functions, psychedelics, neuroimaging, brain electrograms, normalized brain electrograms (NBE), fast Fourier transform (FFT), pharmaco-electroencephalography (pharmaco-EEG), cats, hippocampus, frontal cortex Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
For citation: Fokin Yu.V., Karkischenko N.N., Borisova M.M. Neuroisualization of Pharmaco-EEG Effects of Leutragine by Normalized Cat Brain Electrograms. JournalBiomed. 2020;16(4):71 -82. https://doi. org/10.33647/2074-5982-16-4-71-82
Submitted 20.04.2020 Revised 17.07.2020 Published 26.10.2020
Введение ются в нейронах головного мозга и облада-
Лейцинэнкефалин — один из опиоидных ют способностью уменьшать боль, анало-
пептидов (эндогенных лигандов опиатных гично опиатам, и влиять на эмоциональное
рецепторов), относящихся к эндорфинам, состояние.
полипептидным химическим соединени- Пептиды действуют несколькими путями:
ям, по способу действия сходным с опиа- через взаимодействие со специфическими
тами (морфиноподобными соединениями), клеточными рецепторами (эндорфины, эн-
которые естественным путём вырабатыва- кефалины); путем моделирующего воздей-
ствия на различные нейротрансмиттерные или ферментсинтезирующие системы; посредством взаимодействия с другими пептидами и гормонами [3]. Некоторые опиатные рецепторы локализованы на пресинаптиче-ских мембранах, что позволяет им выполнять модуляцию синаптических процессов [31], в т. ч. принимать непосредственное участие в проведении болевых импульсов [36]. Энкефалины способны индуцировать изменение потенциала постсинаптических мембран [43]. Имеется тесная связь между катехоламинергической и опиоидной системами, значительная корреляция в содержании дофамина, норадреналина и опиоидных пептидов. Опиоиды повышают выделение серотонина нервными окончаниями [29], а серотонинергическая система участвует в потенцировании активности опиоидов [8]. ГАМК-ергические ингибиторные нейроны также стимулируются опиоидами, в то же время стимуляция ГАМК-рецепторов усиливает эффекты опиатных пептидов [1]. Взаимосвязь функционирования двух систем подтверждается и тем, что антагонист опиатных рецепторов налоксон в больших дозах является антагонистом ГАМК-рецепторов [41]. Кроме вышеперечисленных механизмов воздействия опиоидов на организм, изменение концентрации того или иного регуляторного пептида, согласно концепции И.П. Ашмарина [2], может изменить на длительное время состояние всего пептидного континуума, что, в конечном счете, приведет к сложной картине процессов отставленных во времени функциональной активности различных систем органов.
В corpus striatum и nucleus accumbens опиоиды взаимодействуют с дофамином, гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), глутаматом и ацетилхолином и регулируют процессы локомоторной деятельности, стереотипных поведенческих реакций, нейро-нальных аффективных реакций. Модуляция уровня проэнкефалиновых и протахини-новых мРНК опосредуется воздействи-
ем стероидных гормонов надпочечников на нигростриатальные и мезолимбические структуры мозга [35].
DPDPE, агонист 5-опиоидных рецепторов, вызывает активацию нисходящих спи-нальных структур, которые при участии ГАМК и ГАМК-рецепторов вовлечены в антиболевые реакции [39]. DAGO, селективный д-антагонист, а также морфин вызывали увеличение концентрации гиста-мина и его рилизинг из нервных окончаний структур striatum [44].
Изучено участие серотонинергической системы и белков головного мозга в механизмах действия энкефалинов на процессы обучения и памяти [7, 23]. Установлено, что влияние опиоидных пептидов более выражено в условиях функционального нарушения высшей нервной деятельности. Предполагается, что опиатные пептиды участвуют в механизмах формирования устойчивости к эмоциональному стрессу. У животных, устойчивых к эмоциональному стрессу, содержание ß-эндорфина и пептида 5-сна в крови и гипоталамусе выше по сравнению с предрасположенными к стрессу животными [26].
Эндорфины проявляют свойство стимуляции длительной памяти [37]. Под влиянием опиатных пептидов происходит восстановление зрительной функции при пигментивной деградации сетчатки [22]. Существуют данные о влиянии опиоидного пептида даларги-на на регенерацию периферической нервной системы [10]. Энкефалины и их синтетические аналоги, в т. ч. и даларгин, нормализуют функциональную активность поджелудочной железы при остром панкреатите [9, 14].
Пептиды и лёгкие. Особую роль нейро-пептиды выполняют в регуляции дыхательных функций. Доказано, что в эффектах нейропептидов особую заинтересованность проявляют поверхностные вентролате-ральные структуры продолговатого мозга. От их концентрации зависит активность нейронов дыхательного центра. С помощью
петч-клемпинга показано, что тиролиберин и, особенно, лейцинэнкефалин активируют спонтанную активность нейронов за счет блокады калиевого А-тока. Получены доказательства влияния нейропептидов на рефлекс Геринга — Брейера, лежащего в основе механизма регуляции глубины дыхания [11]. Это еще раз указывает на то, что многие интимные механизмы лейцинэнкефа-лина «Лейтрагин» сопряжены с регуляцией интрацентральных взаимоотношений и там их следует искать.
В условиях острой и хронической гипоксии повышается концентрация опиоидов в организме, активируется поверхность д-и х-опиоидных рецепторов [34]. Активация эндогенной опиоидной системы является компенсаторной и направлена на повышение резистентности организма к гипоксии [28]. Нейрофармакологический анализ с использованием в качестве анализаторов ней-ротропных средств медиаторного типа действия (фентоламин, пропранолол, атропин, бикуллин и др.) показал, что в осуществлении противогипоксического действия вместе с опиоидным субстратом участвуют и другие нейрохимические системы организма [4]. При этом имеются элементы сходства и различия в медиаторном действии морфина и аналогов энкефалинов.
Авторским коллективом сотрудников НЦБМТ ФМБА России в предыдущих публикациях в этом выпуске показано позитивное влияние лейтрагина на снижение проявлений острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), вызванного в т. ч. вирусными пневмониями, включая корона-вирусную инфекцию нового типа COVID-19.
Эффекты опиоидов блокируются антагонистами опиоидных пептидов, что указывает на опосредованность данного эффекта через опиоидные рецепторы.
Особое значение имеют антистрессор-ный [6, 13, 24, 25] и четкий органопротек-торный компонент в фармакологической активности опиоидных пептидов.
Целью работы явилось изучение центральных механизмов лейтрагина посредством нормирования с помощью быстрого преобразования Фурье (БПФ) функций электрограмм головного мозга.
Материалы и методы
Объектами исследований явились взрослые кошки обоего пола в возрасте более 3 лет, не имеющие признаков чистопород-ности, массой тела 4-6 кг.
Кормление, содержание, карантин и обращение с животными соответствовали правилам, принятым Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей (European Convention for the Protection of Vertebrate Animais Used for Expérimental and other Scientific Purposes (ETS 123), Strasbourg, 1986). Исследования выполнялись согласно утвержденному письменному протоколу, в соответствии со стандартными операционными процедурами исследователя, санитарными правилами по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев), а также с Руководством по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях [17, 27] и подробно описаны в наших предыдущих работах по данной тематике [20, 21].
Вживление электродов в головной мозг животных производилось стереотаксиче-ским путем в виде разработанных электродных конструкций.
Анализ эффектов нейропсихотропных средств
Лейтрагин вводился ингаляционным способом в малых, субтерапевтических дозах, эквивалентных массе тела кошек, однократно, что позволяет выявить деликатные изменения в мозговых структурах-мишенях и их влияние на интрацентральные отношения головного мозга с помощью
фармако-электроэнцефалографического (фармако-ЭЭГ) анализа. В сравнительном анализе исследуемый препарат был введён ректальным способом в тех же дозах.
Регистрация и анализ параметров электрограмм осуществлялись с помощью разработанных в НЦБМТ ФМБА России инновационных технических средств и программного обеспечения [20, 21].
Выбор квазистационарных участков ЭГМ, алгоритмы нормирования данных ЭГМ и блок-схема используемого технического устройства представлены в работе [19].
Графическое представление результатов
На графиках представлены наиболее характерные результаты по обозначенным ре-перным точкам.
Получаемые данные показаны на трёх графиках, нанесённых на круговую векторную диаграмму и отражающих средние значения:
1) фоновых измерений — синие линии;
2) воздействия (экспериментальных данных) — красные линии;
3) НЭМ нормированных данных (десятичный логарифм) — жёлтые линии.
На диаграмме отмечены:
• цифровое кодирование — частоты ЭГ (1-64 Гц);
• спектральные характеристики ЭГ (круговые сектора) — от 0 (внутренний сектор) до ^10" (внешний сектор);
• базисная линия нормирования — нами принята за единицу. Расположение кривой НЭМ внутри (ближе к внутреннему сектору диаграммы) свидетельствует о снижении мощности частот ЭГ при воздействии по сравнению с фоновыми данными, расположение снаружи (ближе к внешнему сектору) — о повышении мощности частот ЭГ по сравнению с фоном.
На диаграммах указаны все частоты ЭГ анализируемого диапазона, и для удобства восприятия материала специалистами,
привыкшими к традиционной форме интерпретации ЭГ, мы разграничили частоты согласно принятой классификации на дельта--5- (1-4 Гц), тета--0- (5-8 Гц), альфа- — а- (9-12 Гц), сигма- — с- (13-16 Гц), бета--ß- (17-30 Гц) и гамма--у- (3164 Гц) диапазоны, хотя имеются и др. представления о границах диапазонов.
Выявление когнитивных функций
Когнитивные функции, которые по нашим собственным данным и сведениям зарубежной литературы [15, 16, 19, 38, 40] связаны с активностью высокочастотного у-диапазона электрограмм мозга [30, 32, 33, 42], оценивались субъективно, визуально (путём фото- и видеорегистрации), с помощью инструментальных методов измерения элементарных проявлений и перцептивных циклов сложных поведенческих эквивалентов психомоторных реакций человека, а также аналитических БПФ-параметров электрограмм локальных зон головного мозга кошек.
Результаты и их обсуждение
Результаты фармакокинетических исследований пептида Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Aig показали, что он не проникает через гема-тоэнцефалический барьер при внутривенном введении в дозе 150 мкг/кг [12]. По-видимому, центральные эффекты этого пептида связаны с его воздействием на периферические рецепторы.
Посредством регистрации и фармако-ЭЭГ анализа определены информативные параметры, свидетельствующие об изменении биоэлектрической активности мозга при действии лейтрагина, результаты его влияния на параметры ЭГМ и НЭМ представлены на рис. 1-7.
Действие исследуемого вещества на параметры электрограмм головного мозга отмечается сразу после введения и достигает наибольшего эффекта приблизительно через 30 мин. Регистрируется преимуще-
Рис. 1. Параметры ЭГМ и НЭМ в области Pr (Gyrus proreus — прореальная извилина) через 30 мин после введения лейтрагина. Синяя кривая — фоновые измерения, красная кривая — воздействие, желтая кривая — НЭМ. Розовый контур — базисная линия нормирования. Цифровое кодирование — частоты, Гц. Круговые сектора — спектральные характеристики ЭГМ.
Fig. 1. BE and NBE parameters in the Pr brain area (pro-real gyrus) 30 min after administration of leutragine. The blue curve is background measurements, the red curve is impact, the yellow curve is NBE. The pink contour is the basic line of valuation. Digital coding on the perimeter is the frequency, Hz. Circular sectors are the spectral characteristics ofBE.
ственная депримация всех анализируемых ритмов по сравнению с исходными значениями.
На фоне угнетения в области прореаль-ной извилины, передней супрасильвиевой извилины и хвостатого ядра отмечаются эпизоды активации на частотах около 40 и 60 Гц, традиционно относящихся к высокочастотным в- и у-диапазонам. Разница обнаруженных эффектов с фоновыми данными достигает 20-70%.
В области ретикулярной формации (NRT, по [5]) отмечается также всплеск на частоте около 3 Гц (5-диапазон) на 40% по сравнению с фоном. При этом во всех описанных областях мозга обнаруживается близкая к фоновым значениям активность в в-диапазоне (23-26 Гц).
Рис. 2. Параметры ЭГМ и НЭМ в области GSSA (Gyrus suprasylvius anterior — передняя супрасильвие-ва извилина) через 30 мин после введения лейтрагина. Все обозначения — как на рис. 1. Fig. 2. BE and NBE parameters in the GSSA brain area (Gyrus suprasylvius anterior — front suprasilviev gyrus) 30 min after administration of leutragine. For all designations, refer to Fig. 1.
Рис. 3. Параметры ЭГМ и НЭМ в области HIP (Hippocampus, гиппокамп) через 30 мин после введения лейтрагина. Все обозначения — как на рис. 1. Fig. 3. BE and NBE parameters in the HIP brain area (Hippocampus) 30 min after administration of leutragine. For all designations, refer to Fig. 1.
Рис. 4. Параметры ЭГМ и НЭМ в области NRT (Nucleus reticularis tegmenti — ретикулярная формация) через 30 мин после введения лейтрагина. Все обозначения — как на рис. 1.
Fig. 4. BE and NBE parameters in the NRT brain area (Nucleus reticularis tegmenti — reticular formation) 30 min after administration of leutragine. For all designations, refer to Fig. 1.
Рис. 6. Параметры ЭГМ и НЭМ в области GC (Gyrus cyngule — поясная извилина) через 30 мин после введения лейтрагина. Все обозначения — как на рис. 1. Fig. 6. BE and NBE parameters in the GC brain area (Gyrus cyngule) 30 min after administration of leutragine. For all designations, refer to Fig. 1.
Рис. 5. Параметры ЭГМ и НЭМ в области CD (Nucleus caudatus — хвостатое ядро) через 30 мин после введения лейтрагина. Все обозначения — как на рис. 1. Fig. 5. BE and NBE parameters in the CD brain area (Nucleus caudatus) 30 min after administration of leutragine. For all designations, refer to Fig. 1.
Рис. 7. Параметры ЭГМ и НЭМ в области NHP (Nucleus hypothalamus posterior — задний гипоталамус) через 30 мин после введения лейтрагина. Все обозначения — как на рис. 1.
Fig. 7. BE and NBE parameters in the NHP brain area (Nucleus hypothalamus posterior) 30 min after administration of leutragine. For all designations, refer to Fig. 1.
Наименее выраженные признаки активации отмечаются в области гиппокам-па. Здесь регистрируются незначительные (не более 20% от исходного уровня) эпизоды активации на высоких частотах у-диапазона — около 41-43, 52 и 61 Гц.
Существенные различия наблюдаются в области поясной извилины с чередующимися эффектами депримации и активации. Одновременно с преимущественным угнетением частот 10-15 Гц в области 3, 20, 40 и 60 Гц отмечается активация ритмов. Разница обнаруженных эффектов с фоновыми данными достигает 100%. Практически аналогичные эффекты отмечаются в области заднего гипоталамуса.
Описываемые изменения сохраняются на протяжении около 1,5-2 ч после введения, и на протяжении до 24 ч регистрируемая НЭМ анализируемых областей мозга близка к фоновым значениям до эксперимента. Спустя сутки отмечаются единичные эпизоды активации около 40 и 60 Гц, составляющие в среднем около 50% от исходного уровня.
Наиболее значимые эффекты, полученные в высокочастотных ß- и у-ритмах, свидетельствуют о повышении у-активности вставочных нейронов и торможении пирамидных клеток, что может указывать на противотревожное, антидепрессивное, противоэпилептическое, обезболивающее и проч. сходные действия исследуемого вещества, а также улучшение консолидации памяти и когнитивных функций.
Эффекты ингаляционного введения исследуемого препарата сходны с таковыми при ректальном введении. Общая деприма-ция и эпизоды активации в области проре-альной извилины, передней супрасильви-евой извилины и ретикулярной формации на частотах около 40 и 60 Гц при ингаляционном введении лейтрагина на 20-30% менее выражены, чем при ректальном введении действующего вещества (лейцинэн-кефалина).
Сопоставляя описанные результаты с полученными нами ранее при анализе эффектов производных ГАМК на активность мозга кошек [18], можно проследить и совпадения параметров НЭМ при действии глутамина, габапентина, прегабалина и фе-нибута, преимущественно на частотах около 40 и 60 Гц. Обнаруживается сходство полученных данных с эффектами некоторых исследованных нами ноотропных препаратов: при фармакодинамически и фарма-кокинетически близком действии семакса также наблюдаются элементы активации гиппокампа и заднего гипоталамуса на частотах около 60-65 Гц. Это даёт основания предполагать, что действие лейтрагина отражает механизмы ГАМК-ергической модуляции гиппокампа и префронтального неокортекса, а также оказывает позитивное влияние на умственную работоспособность и когнитивные процессы.
Выводы
1. Пиковое действие лейтрагина на параметры электрограмм головного мозга отмечается приблизительно через 30 мин после введения, сохраняется на протяжении около 2 ч и характеризуется преимущественной депримацией всех анализируемых ритмов по сравнению с исходными значениями.
2. Наименее выраженные признаки активации отмечаются в области гиппокам-па, наиболее выраженные — в области поясной извилины и заднего гипоталамуса, что может характеризовать лейцинэнкефа-линовую регуляцию интрацентральных отношений головного мозга.
3. Нейровизуализация эффектов лей-трагина, применяемого в ингаляционной форме, наиболее ярко отражается в высокочастотных ß- и у-ритмах (около 20-25, 40 и 60 Гц), связанных с активностью вставочных нейронов и пирамидных клеток, модулирующих противотревожное, антидепрессивное, обезболивающее и проч. сходные действия исследуемого вещества, а также
улучшение консолидации памяти и когнитивных функций.
4. Применение лейтрагина, отражающего ГАМК-ерическую активность и повышающего умственную работоспособность,
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Андреев Б.В. Нейрофармакологический и биохимический анализ роли системы ГАМК в регуляции болевой чувствительности. В кн.: Фармакологические аспекты обезболивания. Л., 1983. С. 43-44. [Andreev B.V. Nejrofarmakologicheskij i biohimicheskij analiz roli sistemy GAMK v regulyacii bolevoj chuvstvitel'no-sti [Neuropharmacological and biochemical analysis of the role of the GABA system in the regulation of pain sensitivity]. In: Farmakologicheskie aspekty obezbolivaniya [Pharmacological aspects of pain relief]. Leningrad, 1983. P. 43-44. (In Russian)].
2. Ашмарин И. П. Гипотеза о существовании новой высшей категории в иерархии регуляторных пептидов. Нейрохимия. 1987;1:23-27. [Ashmarin I.P. Gipoteza o sushchestvovanii novoj vysshej kategorii v ierarhii regulyatornyh peptidov [Hypothesis about the existence of a new higher category in the hierarchy of regulatory peptides]. Neurochemistry. 1987;1:23-27. (In Russian)].
3. Бадиков В.И. и др. Система эндогенных опиоидных пептидов. Физиологический журнал. 1985;7:840-843. [Badikov V.I., et al. Sistema endogennyh opioid-nyh peptidov [System of endogenous opioid peptides]. Physiological Journal. 1985;7:840-843. (In Russian)].
4. Брагин Е.О., Яснецов В.В. Опиоидные и моноами-новые механизмы регуляции функций организма в экстремальных условиях. Итоги науки и техники. М., 1991. Т. 41. С. 181. [Bragin E.O., Yasnecov V.V. Opioidnye i monoaminovye mekhanizmy regulyacii funkcij organizma v ekstremal'nyh usloviyah [Opioid and monoamine mechanisms of regulation of body functions in extreme conditions]. Results of science and technology Moscow, 1991. Vol. 41. P. 181. (In Russian)].
5. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: Высшая школа, 1991. С. 399. [Buresh Ya., Bureshova O., Houston J.P. Metodiki i osnovnye eksperimenty po izucheniyu mozga i pove-deniya [Methods and basic experiments in the study of the brain and behavior]. M.: Vysshaya shkola Publ., 1991. P. 399. (In Russian)].
6. Виноградов В.А., Полонский В.М. Защитные действия опиоидных пептидов различного происхождения. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1985;5:548-551. [Vinogradov V.A., Polonskij V.M. Zashchitnye dejstviya opioidnyh pep-
позволяет моделировать и изучать механизмы, оказывающие позитивное влияние при лечении заболеваний, вызванных в т. ч. новой коронавирусной инфекцией СОУГО-19.
tidov razlichnogo proiskhozhdeniya [Protective actions of opioid peptides of various origins]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1985;5:548-551. (In Russian)].
7. Виноградов В.А., Смагин В.Г., Титов В.И. Проблемы нейрогуморальной регуляции деятельности висцеральных систем. Л., 1987. 187 с. [Vinogradov V.A., Smagin V.G., Titov V.I. Problemy nejrogumoral 'noj regulyacii deyatel'nosti visceral'-nyh system [Problems of neurohumoral regulation of the activity of visceral systems]. Leningrad, 1987. 187 p. (In Russian)].
8. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Захарова О.Ю. Роль опиоидных пептидов в регуляции гемопоэза. Томск, 1990. 135 с. [Gol'dberg E.D., Dygaj A.M., Zaharo-va O.Yu. Rol' opioidnyh peptidov v regulyacii gemo-poeza [The role of opioid peptides in the regulation of hematopoiesis]. Tomsk, 1990. 135 p. (In Russian)].
9. Емельянов С.И., Джикия A.A. Влияние аналога эндогенных опиоидов даларгина на структуру и функцию экзокринной ткани при экспериментальном остром панкреатите. Фармакология и токсикология. 1985:101-104. [Emel'yanov S.I., Dzhikiya A.A. Vliyanie analoga endogennyh opioidov dalargina na strukturu i funkciyu ekzokrinnoj tkani pri eksperimental'nom ostrom pankreatite [The effect of the endogenous opioid analogue dalargin on the structure and function of exocrine tissue in experimental acute pancreatitis]. Pharmacology and Toxicology. 1985:101-104. (In Russian)].
10. Ильинский О.Б., Козлова В.А. Влияние аналога лей-энкефалина на симпатическую ре-инервацию сердечной и скелетной мышц у крыс. Физиологический журнал. 1989;1:33-36. [Il'inskij O.B., Kozlova V.A. Vliyanie analoga lej-en-kefalina na simpaticheskuyu reinervaciyu serdechnoj i skeletnoj myshc u krys [The effect of the leuen-cephalin analog on sympathetic reinnervation of the cardiac and skeletal muscles in rats]. Physiological Journal. 1989;1:33-36. (In Russian)].
11. Инюшкин А.Н. Роль нейропептидов в бульбарных механизмах регуляции дыхания: автореф. дис. ... д.б.н. М., МГУ, 1998. 44 с. [Inyushkin A.N. Rol'ney-ropeptidov v bul'barnyh mehanizmah regulyacii dy-haniya [Role of neuropeptides in bulbar mechanisms of respiration regulation]: avtoref. dis. ... d.b.n.]. Moscow: Moscow State University Publ., 1998. 44 p. (In Russian)].
12. Каленикова Е.И., Дмитриева О.Ф., Коробов Н.В., Жуковский С.В., Тищенко В.А., Виноградов В.А. Фармакокинетика даларгина. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1988;34(1):75-83. [Kalenikova E.I., Dmitrieva O.F., Korobov N.V., Zhukovskij S.V., Tishchenko V.A., Vinogradov V. A. Farmakokinetika dalargina [Dalargin pharmacokinetics]. Questions of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 1988;34(1):75-83. (In Russian)].
13. Калинин В.Ю. Влияние даларгина на функциональное состояние печени в условиях острой гипоксии: дис. ... к.б.н. Ульяновск, 2000. 135 с. [Kalinin V.Yu. Vliyanie dalargina na funkcional 'noe sostoyanie pe-cheni v usloviyah ostroj gipoksii [The effect of dalargin on the functional state of the liver in acute hypoxia: dis.
... k.b.n.]. Ul'yanovsk, 2000. 135 p. (In Russian)].
14. Канаян А.С., Пермаков Н.К., Титова Г.П. и др. Влияние синтетических аналогов лей-энкефали-на на жизнеспособные отделы поджелудочной железы при эксперименатальном панкреатите. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1988;4:447-450. [Kanayan A.S., Permakov N.K., Titova G.P., et al. Vliyanie sinteticheskih analogov lej-enkefalina na zhiznesposobnye otdely podzhelu-dochnoj zhelezy pri eksperimenatal'nom pankreatite [Effect of synthetic analogs of leuencephalin on viable pancreas in experimental pancreatitis]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1988;4:447-450. (In Russian)].
15. Каркищенко Н.Н. Психоунитропизм лекарственных средств. М.: Медицина, 1993. 208 с. [Karkischenko N.N. Psihounitropizm lekarstvennyh sredstv [Psychunitropism of medicines]. Moscow: Medicina Publ., 1993. 208 p. (In Russian)].
16. Каркищенко Н.Н. Фармакология системной деятельности мозга. Ростов: Ростиздат, 1975. 152 с. [Karkischenko N.N. Farmakologiya sistemnoj deya-tel'nosti mozga [Pharmacology of systemic activity of the brain]. Rostov: Rostizdat Publ., 1975. 152 p. (In Russian)].
17. Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В. О механизмах фармакологической модуляции обсессивно-компульсивных и когнитивных расстройств кошек, распознаваемых методом нормирования БПФ-преобразуемых функций электрограмм фронтальной коры головного мозга и гиппокампа. Биомедицина. 2020;16(1):12-27. [Karkischenko N.N., Karkischenko V.N., Fokin Yu.V. O mekhanizmah farmakologicheskoj modulyacii obsessivno-kompul'sivnyh i kognitivnyh rasstro-jstv koshek, raspoznavaemyh metodom normiro-vaniya BPF-preobrazuemyh funkcij elektrogramm frontal'noj kory golovnogo mozga i gippokampa [Mechanisms of the Pharmacological Modulation of Obsessive-Compulsive and Cognitive Disorders in Cats Recognized by the Method of Nor-malizing FFT-Convertible Functions of Electrograms of the Frontal
Cortex and Hippocampus]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2020; 16( 1): 12-27. (In Russian)]. DOI: 10.33647/2074-5982-16-1-12-27.
18. Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В., Табоякова Л.А., Алимкина О.В., Борисова М.М. Между когнитивностью и нейропатиями: нейро-визуализация эффектов ГАМК-ергической модуляции гиппокампа и префронатального неокор-текса по нормированным электрограммам мозга. Биомедицина. 2020;16(2):12-38. [Karkischenko N.N., Karkischenko V.N., Fokin Yu.V., Taboyakova L.A., Alimkina O.V., Borisova M.M. Mezhdu kognitiv-nost'yu i nejropatiyami: nejrovizualizaciya effektov GAMK-ergicheskoj modulyacii gippokampa i pre-fronatal'nogo neokorteksa po normirovannym elek-trogrammam mozga [Between cognitivity and neuropathies: neuroisualization of effects of GABA-ergic modulation of the hippocampus and prefronatal neo-cortexis on normed brain electrograms]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2020; 16(2): 12-38. (In Russian)]. DOI: 10.33647/2074-5982-16-2-12-38.
19. Каркищенко Н.Н., Каркищенко В.Н., Фокин Ю.В., Харитонов С.Ю. Нейровизуализация эффектов психоактивных средств посредством нормализации электрограмм головного мозга. Биомедицина. 2019; 15(1): 12-34. [Karkischenko N.N., Karkischenko V.N., Fokin Yu.V., Kharitonov S.Yu. Nejrovizualizaciya effektov psihoaktivnyh sredstv posredstvom normal-izacii elektrogramm golovnogo mozga [Neuroimaging of the Effects of Psychoactive Substances by Means of Normalization of Brain Electrograms]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2019;15(1): 12-34. (In Russian)]. DOI: 10.33647/2074-5982-15-1-12-34.
20. Каркищенко Н.Н., Фокин Ю.В., Каркищенко В.Н., Табоякова Л.А., Мокроусов М.И., Алимкина О.В. Конвергентная валидация интрацентраль-ных отношений головного мозга животных. Биомедицина. 2017;3:16-39. [Karkischenko N.N., Fokin Yu.V., Karkischenko V.N., Taboyakova L.A., Mokrousov M.I., Alimkina O.V. Konvergentnaya vali-daciya intracentral'nyh otnoshenij golovnogo moz-ga zhivotnyh [Convergent validation of intracentral relationships of the brain of animals]. Biomedicina [JournalBiomed]. 2017;3:16-39. (In Russian)].
21. Каркищенко Н.Н., Фокин Ю.В., Каркищенко В.Н., Табоякова Л.А., Харитонов С.Ю., Алимкина О.В. Новые подходы к оценке интрацентраль-ных отношений по показателям оперантно-го поведения и электрограмм мозга кошек. Биомедицина. 2018;4:4-17. [Karkischenko N.N., Fokin Yu.V., Karkischenko V.N., Taboyakova L.A., Kharitonov S.Yu., Alimkina O.V. Novye podhody k ocenke intracentral'nyh otnoshenij po pokazately-am operantnogo povedeniya i ehlektrogramm mozga koshek [New approaches to the assessment of intra-central relations in terms of operant behavior and electrograms of the cats brain]. Biomedicina [Journal Biomed]. 2018;4:4-17. (In Russian)].
22. Костелянц Н.Б., Ильинский О.Б., Шевелев И.А. Восстановление зрительных функций при пигментной дегенерации сетчатки под влиянием регуляторных пептидов. Физиологический журнал. 1988;1:43-47. [Kostelyanc N.B., Il'inskij O.B., Shevelev I. A. Vosstanovlenie zritel'nyh funkcij pri pigmentnoj degeneracii setchatki pod vliyaniem regu-lyatornyh peptidov [The restoration of visual function during retinal pigment degeneration under the influence of regulatory peptides]. Physiological Journal. 1988;1:43-47. (In Russian)].
23. Кругликов Р.И., Чиппенс Г.И., Гецова Е.А. О некоторых механизмах действия энкефалина на процессы обучения и памяти. Биологические науки. 1984;12:45-51. [Kruglikov R.I., Chippens G.I., Gecova E.A. O nekotoryh mekhanizmah dejstviya en-kefalina na processy obucheniya i pamyati [On some mechanisms of enkephalin action on learning and memory processes]. Biological Sciences. 1984;12:45-51. (In Russian)].
24. Лишманов Ю.Б., Бранцев Н.В., Маслов Л.Н. Об участии лей-энкефалина в регуляции адаптации коры надпочечников. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991;12:106-109. [Lishmanov Yu.B., Brancev N.V., Maslov L.N. Ob uchastii lej-enkefalina v regulyacii adaptacii kory na-dpochechnikov [On the participation of leuencephalin in the regulation of adaptation of the adrenal cortex]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1991;12:106-109. (In Russian)].
25. Лишманов Ю.Б., Травков Ю.А., Реброва Т.Ю., Федотова Т.В. Влияние опиоидных нейропеп-тидов на систему простагландинов и процессы ПОЛ в миокарде при его стрессорном повреждении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1991;6:619-622. [Lishmanov Yu.B., Travkov Yu.A., Rebrova T.Yu., Fedotova T.V. Vliyanie opioidnyh nejropeptidov na sistemu prostaglandinov i processy POL v miokarde pri ego stressornom povre-zhdenii [Influence of opioid neuropeptides on the pros-taglandin system and LPO processes in the myocardium during stress damage]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1991;6:619-622. (In Russian)].
26. Пшенникова М.Г. Роль опиоидных пептидов в реакции организма на стресс. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1987;3:85-88. [Pshennikova M.G. Rol' opioidnyh peptidov v reakcii organizma na stress [The role of opioid pep-tides in the body's response to stress]. Pathological Physiology and Experimental Therapy. 1987;3:85-88. (In Russian)].
27. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях / Под ред. Н.Н. Каркищенко и др. М.: Профиль-2С, 2010. 358 с. [Rukovodstvo po labo-ratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v biomedicinskih issledovaniyah [Manual on labora-
tory animals and alternative models in biomedical research]. Ed. by N.N. Karkischenko, et al. Moscow: Profil'-2S Publ., 2010. 358 p. (In Russian)].
28. Слепушкин В.Д., Золоев Т.К., Виноградов В.А., Титов М.И. Нейропептиды, их роль в физиологии и патологии. Томск, 1988. 143 с. [Slepushkin V.D., Zoloev T.K., Vinogradov V.A., Titov M.I. Nejropeptidy, ih rol' vfiziologii i patologii [Neuropeptides, their role in physiology and pathology]. Tomsk, 1988. 143 p. (In Russian)].
29. Узбеков М.Г. Активность триптофан-5-гидролазы в синаптосомах мозга кролика после однократного введения опиоидного пептида Tur D - Ala - Gly -Phe - NH2. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986;2:159-160. [Uzbekov M.G. Aktivnost' triptofan-5-gidrolazy v sinaptosomah moz-ga krolika posle odnokratnogo vvedeniya opioidnogo peptida Tur D - Ala - Gly - Phe - NH2 [Tryptophan-5-hydrolase activity in rabbit brain synaptosomes after a single administration of the Tur D - Ala - Gly -Phe - NH2 opioid peptide]. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 1986;2:159-160. (In Russian)].
30. Bragin A., Jando G., Nadasdy Z., Hetke J., Wise K., Buzsaki G. Gamma (40-100 Hz) oscillation in the hippocampus of the behaving rat. J. Neurosci. 1995;15(1, Pt 1):47-60.
31. Costa L.E. Hepatic cytochrom p-450 in rats submitted to chronic hypobaric hypoxia. Am. J. Physiol. 1987;259(4):654-659.
32. Kann O. The interneuron energy hypothesis: Implications for brain disease. Neurobiol. Dis. 2016;90:75-85. DOI: 10.1016/j.nbd.2015.08.005.
33. Kann O., Huchzermeyer C., Kovacs R., Wirtz S., Schuelke M. Gamma oscillations in the hippocampus require high complex I gene expression and strong functional performance of mitochondria. Brain. 2011;134(Pt 2):345-358. DOI: 10.1093/brain/awq333.
34. Mayfield K.P., D'Alecy L.G. Role of endogenous opioid receptor ligand in the acute adaptation to hypoxia. Brain. Res. 1992;582:226-231.
35. Medowel J., Kitcheh J. Development of opioid system, peptides, receptors and pharmacology. Brain Res. Reviewer. 1987;12:397.
36. Me Givem R.F., Mousa S., Couri D., Bemtston G.G. Prolonged in the mittent footshock stress descreases met and leu enkephalin in brain with concominant decreases in pain the eshold. Life Sci. 1983;33(1):47-54.
37. Mueller E., Cenazzani A. Central and Peripheral Endorphins. Basic and Clinical Aspects. Raven New York Press, 1984. 178 p.
38. Nilsson L.-G., Markowitsch H.J. Cognitive Neuroscience of Memory. Seattle: Hogrefe & Huber Publ., 1999. 57 p.
39. Patel A. Inhibitors of enkephalin-degrading enzymes as potential therapeutic agents. Prag. Med. Chem. 1993;30:327.
40. Polunina A.G., Davydov D.M. EEG correlates of Wechsler Adult Intelligence Scale. Int. J. Neurosc. 2006;116(10):1231-1248.
41. Sawynok J., Pinsky C., Labella F. Minireview of the specificity of naloxone as the opiate antagonist. Life Sci. 1979;25:1621-1632.
42. Tort A.B., Kramer M.A., Thorn C., Gibson D.J., Kubota Y., Graybiel A.M., et al. Dynamic crossfrequen-cy couplings of local field potential oscillations in rat stri-
atum and hippocampus during performance of a T-maze task. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008;105(51):20517-20522. DOI: 10.1073/pnas.0810524105.
43. Watson S.J., Akil H., Richard C.W., Barchas J.P Evigena for tho seperat opiate peptide neuronal systems. Nature. 1978;275:226-228.
44. Yamada K., Nabeshima T. Stress-induced behavioral responses and maltiple opioid system in the brain. Behav. Brain Res. 1995;67:133.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Фокин Юрий Владимирович, к.б.н., ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: fokin@schmt.ru
Каркищенко Николай Николаевич*, д.м.н., проф., акад. РАРАН, чл.-корр. РАН, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: niknik2808@yandex.ru
Борисова Мария Михайловна, ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства России»;
e-mail: borisova mm@mail.ru
Yuriy V. Fokin, Cand. Sci. (Biol.), Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: fokin@scbmt.ru
Nikolay N. Karkischenko*, Dr. Sci. (Med.), Prof., Academician of the Russian Academy of Rocket and Artillery Sciences, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: niknik2808@yandex.ru
Mariya M. Borisova, Scientific Center of Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency of Russia; e-mail: borisova mm@mail.ru
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
