CC BY
124
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ
Препараты сурфактанта при остром респираторном дистресс-синдроме (респираторный дистресс взрослого типа) у детей: прошлое, настоящее и будушее*
Амигони А.1, Петтенаццо А.1, Стритони В.1, Чирчелли M.2
1 Отделение детской реанимации, отдел здоровья матери и ребенка, Клиника Падуанского университета, Падуя, Италия
2 Chiesi Farmaceutici Spa, Парма, Италия
Данных, на основании которых можно было бы окончательно сформулировать принципы эффективного лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у детей, недостаточно. Разработка и валиди-зация Берлинского определения ОРДС и Рекомендаций консенсусной конференции по острому поражению легких у детей (Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference, PALICC) стала большим шагом вперед для оптимизации научных исследований и лечения главным образом благодаря появлению категории «тяжелый ОРДС». В основе того что результаты применения сурфактантов у детей не столь убедительны, как у новорожденных, предположительно лежит разнообразие этиологии, типов поражения легких (прямое или непрямое), время введения и способ применения, а также вид использованных сурфактантов. Важную роль в воспалении и возможном нарушении функции сурфактанта при ОРДС играет секреторная фосфоли-паза A2. Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) физиологическим раствором натрия хлорида и сурфактантом позволяет удалить аспирированный материал, выполнить рекрутмент невентилируемых участков легких и поддержать нужный объем депо сурфактанта. БАЛ разведенным сурфактантом позволяет препарату быстро всасываться на границе «воздух-жидкость», препятствуя прогрессированию патологического процесса в легких и прерывая воспалительный цикл. Сейчас признается, что тип сурфактанта, время его введения и способ применения - все это может играть важную роль в ведении ОРДС. Накоплены доказательства эффективности и хорошей переносимости сурфактанта детьми с ОРДС.
Surfactants in acute respiratory distress syndrome in infants and children: past, present and future
Amigoni A.1, Pettenazzo A.2, Stritoni V.2, Circelli M.3
1 Paediatric Intensive Care Unit, Department of Women's
and Child's Health, University Hospital of Padua, Padua, Italy
2 Chiesi Farmaceutici Spa, Parma, Italy
There is a lack of definitive data on the effective management of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in infants and children. The development and validation of the Berlin definition (BD) for ARDS and the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference (PALICC) recommendations in children represented a major advance in optimizing research and treatment, mainly due to the introduction of a severe ARDS category. Proposed reasons for the lack of consistent results with surfactants in children and infants compared with neonates include different causes, type of lung damage (direct or indirect), timing and mode of administration as well as the type of surfactant used. Secretory phospholipase A2 plays an important role in inflammation and possible
* Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Common License (http://creativecommons.Org/licenses/by/4.0/), которая позволяет неограниченно использовать, распространять и воспроизводить данные любым способом при условии надлежащей ссылки на оригинальную работу.
dysfunction of surfactants in ARDS. BronchoaLveoLar Lavage (BAL) with normal saline and surfactant allows the removal of inhaled material, the recruitment of non-ventilating areas and the maintenance of the surfactant pool size. BAL with diluted surfactant allows rapid absorption of the surfactant at the air/liquid interface, which blocks the progression of pathological lung disease and in turn disrupts the inflammatory cycle. Importantly, it is now recognized that the type of surfactant, the time of administration and the method of administration could all play an important role in the management of ARDS, and there is evidence that surfactant is effective and well tolerated in children and infants with ARDS.
Clin Drug Investig. 2017; 37 (8): 729-36. doi: 10.1007/s40261-017-0532-1.
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) - поли-этиологичный синдром, сопровождающийся значительными осложнениями и смертностью детей.
Пользуясь Берлинским определением ОРДС, можно установить степень его тяжести у детей: для тяжелого ОРДС характерно снижение выживаемости и уменьшение числа дней без искусственной вентиляции легких (ИВЛ) по сравнению с аналогичными показателями у больных с легкой и среднетяжелой формой ОРДС.
Опубликованы также отрицательные результаты исследований с применением сурфактантов у детей, однако важно изучить все аспекты каждого конкретного препарата.
ОРДС детей отличается от респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных (болезни гиалиновых мембран): помимо фонового дефицита сурфактанта, у них отмечается подавление или инактивация эндогенного сурфактанта. Прежде чем назначать экзогенный сурфактант этим больным, следует устранить действие факторов, ингибирующих сурфактант.
Вначале следует установить тип поражения легких: терапия экзогенным сурфактантом целесообразна у пациентов с прямым (первичным) повреждением легких.
Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) физиологическим раствором натрия хлорида и сурфактантом демонстрирует синергичный терапевтический эффект, который позволяет устранить аспирированный материал, выполнить рекрутмент невентилируемых участков легких и поддержать необходимый объем депо сурфактанта. В клинических исследованиях эффективно применялся БАЛ разбавленным раствором сурфактанта с последующим введением экзогенного сурфактанта путем повторных инстилляций.
Кроме того, важны время введения, доза и вид сурфактанта. Чем раньше начинается терапия, тем больше шанс на хороший исход.
Накоплено достаточно надежных данных, полученных в повседневной клинической практике и указывающих на эффективность и хорошую переносимость сурфактанта детьми с ОРДС.
Введение
Несмотря на многолетние непрекращающиеся научные исследования, эффективное лечение ОРДС - патологии
легких с очень тяжелыми клиническими последствиями -остается трудным и нерешенным вопросом [1]. Отчасти это обусловлено его сложным патогенезом и разнообразными клиническими симптомами, а также проблемами с проведением крупномасштабных клинических исследований, особенно у педиатрических больных. Бурные научные дискуссии по вопросам лечения ОРДС сурфактантом свидетельствуют, что настало время проанализировать текущее понимание этой проблемы. В данной статье мы обсудим, как за последние годы изменилось определение ОРДС, опишем процессы развития ОРДС у детей, постараемся выявить пробелы в нашем понимании этой патологии и представим накопленные данные по применению сурфактанта.
Определение острого респираторного дистресс-синдрома*
Обоснованное и проверенное определение ОРДС - это основа для планирования клинических исследований, оценки пользы и риска конкретного вида лечения, выявления подгрупп пациентов, которые могут выиграть от новых методов лечения, и определения прогноза [2, 3]. С момента первого описания ОРДС в 1960-х гг. был достигнут существенный прогресс в его понимании и ведении. Американо-Европейская консенсусная конференция (American-European Consensus Conference, AECC) в 1994 г. определила острое повреждение легких (ОПЛ) как остро возникшую дыхательную недостаточность с отношением PaO2/FiO2 <300 мм рт.ст. и ОРДС - с отношением PaO2/FiO2 <200 мм рт.ст. [4]. Несмотря на то что среди 12 больных, исходно описанных Ashburgh, были ребенок 11 лет и 4 подростка, этот синдром получил название «респираторный дистресс-синдром взрослых» [2, 3]. Позже AECC рекомендовала изменить термин «взрослых» на «острый», чтобы подчеркнуть, что данный синдром развивается как у взрослых, так и у детей.
В 2012 г. было выработано так называемое Берлинское определение, устранившее много недостатков определения AECC [5-7]. Самое важное, что, согласно новому Берлинскому определению, ОРДС считается уникальным патофизиологическим процессом с присущими ему динамикой развития, рентгенологической картиной, причиной отека и степенью тяжести. В зависимости от отношения PaO2/FiO2
*Взрослого типа. - Прим. ред.
его разделили на легкую, среднетяжелую и тяжелую форму. Термин ОПЛ в Берлинское определение не вошел, так как он нецелесообразен и часто используется неправильно.
Берлинское определение острого респираторного дистресс-синдрома валидировано для взрослых, а как насчет детей?
Длительное время считалось, что ОРДС у детей отличается от ОРДС взрослых, поэтому и определение AECC, и Берлинское определение имеют ряд ограничений применительно к детям. Европейское общество детской и неонатальной реаниматологии (European Society for Paediatric Neonatal Intensive Care, ESPNIC) провело валидизацию Берлинского определения в детской популяции для возраста от 30 дней до 18 мес; в основном она касалась введения категории «тяжелый ОРДС» [7, 8].
Предположительно Берлинское определение лучше отражает степень тяжести ОРДС у детей, чем определение AECC. Об этом свидетельствует более низкая выживаемость пациентов с тяжелым ОРДС по сравнению с выживаемостью больных с легкой или среднетяжелой формой ОРДС [9]. Последующее исследование подтвердило, что среди пациентов с ОРДС до 15 лет с помощью Берлинского определения можно выделить подгруппу с явно худшими исходами (повышенной смертностью и уменьшением числа дней без ИВЛ) в группе тяжелого ОРДС. Авторы этого исследования пришли к выводу, что Берлинское определение следует применять не для прогнозирования, а для оптимизации клинического ведения, научного изучения и планирования организации медицинской помощи в детской реаниматологии [9].
Учитывая отсутствие определения ОРДС именно у детей и недостаток надежных клинических исследований в этой популяции больных, консенсусная конференция по острому повреждению легких у детей (Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference, PALICC) в попытке начать обсуждение оптимизации и стандартизировать ведение детского ОРДС (ДОРДС) разработала адаптированные к детской популяции определения и рекомендации по лечению и научным исследованиям [10-12]. Как говорится в Берлинском определении, ДОРДС должен манифестировать не позднее 7 дней от действия известного клинического повреждающего фактора, при этом дыхательную недостаточность нельзя полностью объяснить сердечной недостаточностью или перегрузкой жидкостью. Для классификации заболевания по степени тяжести PALICC использовала индекс оксигенации (ИО); однако если больные находятся на неинвазивной дыхательной поддержке и определить газы артериальной крови невозможно, используют индекс насыщения кислородом (ИНО), а не отношение PaO2/FiO2. Внедрение ИНО позволяет применять стандартизованное определение к детям, которым не установлен артериальный катетер [13]. Согласно результатам недавно проведенного исследования, применение дефиниции PALICC позволяет идентифицировать больше пациентов детского возраста с ОРДС и снизить показатели смертности от него, кроме смертности в наиболее тяжелой группе больных [14]. Эпидемиологические исследования
и эксперименты на животных позволяют предполагать наличие зависимых от возраста различий в распределении, причинах и особенностях течения ОРДС, в то время как патофизиология ОРДС с возрастом не меняется. Важно понимать эти различия, чтобы найти новые терапевтические вмешательства для предотвращения или уменьшения повреждения легких и активации восстановительных процессов [15].
Заболеваемость острым респираторным дистресс-синдромом
Отсутствие общепринятого валидированного определения ОРДС и недостаток проспективных исследований ведут к тому, что диапазон заболеваемости им, по литературным данным, очень широк. До того как появились определения ОРДС, которые используются в настоящее время, расчетная заболеваемость в США варьировала в диапазоне от 50 000 до 190 000 - разница почти в 4 раза [16]. В 2005 г. 1}иЬепйеС и соавт. [17] по результатам проспективного когортного исследования, направленного на разрешение ряда этих проблем, пришли к выводу, что заболеваемость ОПЛ/ОРДС в США существенно выше, чем считалось ранее (ОПЛ - в 2,5-5 раз, ОРДС - в 2-40 раз). Они подсчитали, что ежегодно в США происходят 190 600 случаев ОПЛ, на которые приходится ошеломляющее количество дней пребывания в стационаре - 3,6 млн.
Хотя известно, что у детей ОПЛ/ОРДС развивается реже, им, тем не менее, страдает большое количество пациентов: в США ОРДС отмечается, по расчетам, у 2500-9000 детей, ежегодно приводя к смерти 500-2000 из них [18]. По сравнению со взрослыми ОРДС у детей сопровождается более низкой смертностью, вероятно, в связи с тем что его пусковым фактором чаще служат инфекции. Проспективное многоцентровое исследование, проведенное в Австралии и Новой Зеландии с использованием рекомендаций Американо-Европейской консенсусной конференции, показало, что популяционная заболеваемость ОРДС составляет 2,95 на 100 тыс. детей младше 16 лет. В то время как на ОПЛ приходилось всего 2,2% госпитализаций в отделение детской реанимации, смертность от него оставалась высокой (35%) [19]. Аналогичным образом ретроспективное обсервационное исследование, проведенное в Нидерландах у детей от 0 до 16 лет, выявило заболеваемость 2,2 на 100 тыс. в год и смертность 20,4% [20]. Опубликованные показатели заболеваемости ОРДС у детей ниже, чем у взрослых, однако они явно недооценены, поскольку основаны на определении АЕСС. ОРДС по-прежнему недостаточно диагностируется и лечится, сопровождается высокой смертностью и большими социально-экономическими затратами. Очевидно, существует большая потребность в улучшении тактики ведения педиатрических пациентов с ОРДС.
Механизмы формирования дефицита сурфактанта при остром респираторном дистресс-синдроме
Натуральный легочный сурфактант играет важную роль в физиологии легких. Он отвечает за уменьшение поверхностного натяжения в альвеолах и поддержание функцио-
нальной целостности дистальных отделов воздушных путей. Сурфактант представляет собой фосфолипопротеин, который синтезируется и запасается в альвеолярных клетках II типа. Покрывая поверхность соприкосновения «воздух-вода» в альвеолах, основной липидный компонент сурфактанта - дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ) - уменьшает поверхностное натяжение за счет гидрофильности молекулярной основы, которая остается в воде, в то время как его гидрофобные цепочки высовываются в воздух. Дефицит сурфактанта ведет к дыхательной недостаточности вследствие ателектаза, заполнения альвеол жидкостью и тяжелой гипоксемии. С момента изобретения заместительной терапии экзогенно вводимым сурфактантом смертность при РДС новорожденных снизилась более чем на 50% [21]. Дефицит сурфактанта при болезни гиалиновых мембран хорошо изучен, а недавно была выдвинута гипотеза, что в легких новорожденных работают и другие механизмы, которые способствуют количественной дисфункции сурфактанта и вызывают картину, сходную с ОРДС. Известно, что в детском возрасте ОРДС может быть обусловлен тяжелым воспалительным процессом в легких, качественным и количественным дефицитом сурфактанта [22, 23]. Хотя патология сурфактанта при ОРДС не относится к первичным факторам патогенеза, его дефицит как в сочетании с патологическими изменениями пневмоцитов II типа, так и без них может быть следствием первичного или вторичного угнетения (инактивации) легочного сурфактанта в альвеолярном пространстве [16, 24, 25]. Секреторная фосфолипаза А2 II типа (sPLA2) - фермент, играющий ключевую роль в этом каскаде и коррелирующий с тяжестью клинического состояния пациентов [26]. У взрослых и детей с ОРДС обнаружена повышенная активность sPLA2, что подтверждает единство его патофизиологии у больных разного возраста. sPLA2 способствует воспалению и непосредственно разрушает фос-фолипиды сурфактанта посредством гидролиза дипальми-тоил-фосфатидил-холина (ДПФХ) [26-28]. Более того, этот фермент инактивирует экзогенный сурфактант [29].
Дефицит сурфактанта и его инактивация ведут к дальнейшему спадению альвеол и отеку легких, запуская типичный патогенез ОРДС. Развитие ОРДС связано с прямыми и косвенными (системными) легочными причинами. Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что при действии первой группы причин терапия экзогенным сурфактантом более эффективна, а если доминирует вторая группа причин, полиорганная патология существенно ухудшает отдаленные исходы, снижая эффективность лечения, мишенью которого являются легкие, т.е. экзогенного сурфактанта. Дисфункция сурфактанта при ОРДС наиболее выражена в острой экссуда-тивной стадии заболевания, и именно в это время терапия сурфактантом будет, с теоретической точки зрения, наиболее эффективной [30].
Является ли сурфактант решением этой проблемы, теперь уже хорошо очерченной?
Несмотря на то что у больных с ОРДС имеется дефицит сурфактанта, не все исследования по терапии экзоген-
ным сурфактантом у взрослых были одинаково успешными в плане улучшения отдаленных исходов. Показано, что снижения смертности у взрослых больных ОРДС позволяют добиться только 3 конкретных вмешательства: использование малых объемов вдоха, положение лежа на животе и нейромышечная блокада на ранних стадиях тяжелого ОРДС [25, 30, 31]. Однако экзогенный сурфактант может улучшить исходы у младенцев (табл. 1) [32-48]. Вот уже почти четверть века появляются сообщения о положительном эффекте экзогенного сурфактанта у младенцев с острой дыхательной недостаточностью или ОРДС. В одном из самых первых исследований Auten и соавт. [39] у доношенных новорожденных с дыхательной недостаточностью на фоне пневмонии и синдрома аспирации мекония было показано, что интратрахеальное введение легочного сурфактанта теленка существенно улучшало оксигенацию.
Аналогично интратрахеальное введение сурфактанта сопровождалось умеренным улучшением оксигенации у детей старше 1 года с вторичной патологией легких или системным заболеванием [35]. Получив хорошие результаты пилотного исследования, WiLLson и соавт. [32] выполнили проспективное рандомизированное контролируемое исследование у 42 детей в возрасте от 1 дня до 18 лет с гипок-семической дыхательной недостаточностью. Его результаты показали, что интратрахеальное введение кальфактанта хорошо переносится и позволяет быстро улучшить оксиге-нацию, раньше экстубировать пациента и уменьшить потребность в интенсивной терапии [33]. Эта же группа авторов провела аналогичное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование на более крупной когорте пациентов (152 человека) с ОРДС [34]. Эндотрахе-альное введение сурфактанта улучшало оксигенацию и значительно снижало смертность (27/75 против 15/77 в группах плацебо и активной терапии соответственно). Различий по отдаленным осложнениям не было. В отличие от предыдущего исследования, кальфактант не укорачивал продолжительность дыхательной недостаточности: средняя длительность вентиляции и пребывания в стационаре в двух группах была одинаковой. Авторы предположили, что это может быть связано с более высокой выживаемостью пограничных пациентов, получавших сурфактант, а более высокая выживаемость может увеличить потребность в длительной поддерживающей терапии. Не запланированный протоколом анализ показал, что положительная динамика на фоне лечения сурфактантом отмечалась только у больных с первичным повреждением легких (пневмония, аспирация или преуто-пление). Вот почему было принято решение в дальнейшем сконцентрировать усилия на более однородных группах детей с первичной патологией легких. 110 детей (в возрасте от 37 нед после зачатия до 18 лет) с ОРДС, вызванным непосредственно патологией легких, были рандомизированы на терапию сурфактантом или плацебо (воздух) не позднее 48 ч после интубации и начала искусственной вентиляции [45]. В отличие от предыдущих исследований, улучшения оксиге-нации после введения сурфактанта не отмечалось. Это стало неожиданным фактом - ведь в исследование включали только больных с прямым повреждением легких, т.е. тех, кто по результатам запланированного протоколом анализа
Таблица 1. Обзор описания случаев и клинических исследований, продемонстрировавших эффективность терапии экзогенным сурфактантом у детей разного возраста с острой дыхательной недостаточностью или острым повреждением легких (ОПЛ)/ острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) (адаптировано по Raghavendran [25])
Исследование Число больных Заболевание или синдром Сурфактант Результаты
Fettah и соавт. Младенец (1) ОРДС вследствие того что Куросурф® Быстрое и стойкое улучшение после
[48] ребенок почти утонул двукратного введения Куросурфа (100 мг/кг массы тела, 1,25 мл/кг)
Willson и соавт. Дети (включено 110) ОРДС Инфасурф® Немедленного улучшения оксиге-
[45] нации не было, исследование прекращено по требованию спонсора
Willson и соавт. Дети старше 1 года ОРДС различной этиологии Инфасурф® Улучшение оксигенации и венти-
[34] (152) ляции
Moller и соавт. Дети старше 1 года ОРДС различной этиологии Альвеофакт® Улучшение оксигенации
[38] (35)
Hermon и соавт. Дети старше 1 года ОРДС + после операции на Куросурф® Улучшение оксигенации
[36] (19) сердце или Альвеофакт®
Herting и соавт. Дети старше 1 года Пневмония Куросурф® Улучшение оксигенации
[37] (8)
Luchetti и соавт. Дети до 1 года Бронхиолит, вызванный Куросурф® Улучшение оксигенации
[44, 46] (20 и 40) респираторно-синцитиаль-ным вирусом
Tibby и соавт. Дети до 1 года (19) Бронхиолит, вызванный Сюрванта® Более быстрое улучшение показа-
[47] респираторно-синцитиаль-ным вирусом телей оксигенации и вентиляции за первые 60 ч вентиляции
Lopez-Herce Дети старше 1 года ОРДС + после операции на Куросурф® Улучшение оксигенации
и соавт. [35] (20) сердце
Willson и соавт. Дети старше 1 года ОРДС различной этиологии Инфасурф® Улучшение оксигенации
[32, 33] (29 и 42)
Findlay и соавт. Дети до 1 года (40) Аспирация мекония Сюрванта® Улучшение оксигенации, снижение
[43] частоты пневмоторакса и ИВЛ
Lotze и соавт. Дети до 1 года (28 ЭКМО, множественные Сюрванта® Улучшение оксигенации, снижение
[40, 41] и 328) показания потребности в ЭКМО
Куросурф®
Результаты
Быстрое и стойкое улучшение после двукратного введения Куросурфа (100 мг/кг массы тела, 1,25 мл/кг)
Инфасурф®
Немедленного улучшения оксиге-нации не было, исследование прекращено по требованию спонсора
Инфасурф®
Улучшение оксигенации и вентиляции
Альвеофакт®
Улучшение оксигенации
[36]
(19)
сердце
Куросурф® или Альвеофакт®
Улучшение оксигенации
Herting и соавт. [37]
Дети старше 1 года
(8)
Пневмония
Куросурф®
Улучшение оксигенации
Luchetti и соавт. [44, 46]
Дети до 1 года (20 и 40)
Бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиаль-ным вирусом
Куросурф®
Улучшение оксигенации
Tibby и соавт. [47]
Дети до 1 года (19)
Бронхиолит, вызванный респираторно-синцитиаль-ным вирусом
Сюрванта®
Более быстрое улучшение показателей оксигенации и вентиляции за первые 60 ч вентиляции
Lopez-Herce и соавт. [35]
Дети старше 1 года (20)
ОРДС + после операции на сердце
Куросурф®
Улучшение оксигенации
Willson и соавт. [32, 33]
Дети старше 1 года (29 и 42)
ОРДС различной этиологии
Инфасурф®
Улучшение оксигенации
Findlay и соавт. [43]
Дети до 1 года (40) Аспирация мекония
Сюрванта®
Улучшение оксигенации, снижение частоты пневмоторакса и ИВЛ
Lotze и соавт. [40, 41]
Дети до 1 года (28 и 328)
ЭКМО, множественные показания
Сюрванта®
Улучшение оксигенации, снижение потребности в ЭКМО
ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация.
ранее дал наилучшие результаты. Исследование было прекращено досрочно по требованию спонсора. Авторы предположили, что отсутствие реакции на препарат объясняется тремя возможными факторами: применением более концентрированного сурфактанта, его введением без процедуры легочного рекрутмента и выполнение инстилляции двумя, а не четырьмя порциями и в двух, а не в четырех положениях тела пациента. В этом исследовании была допущена важная методическая ошибка, так как в нем оценивали оксигена-цию только при сатурации у самых маленьких пациентов, у которых есть неизвестный процент фетального гемоглобина. Более того, до публикации Берлинского определения и определения РАиНСС в исследование включили смешанную группу больных, состоявшую из взрослых и детей. ^ и Chawla [49] проанализировали 3 исследования в общей сложности у 79 крайне тяжелых пациентов до 1 года, которым сурфактант вводили для лечения бронхиолита. Они пришли к выводу, что сурфактант положительно повлиял на продолжительность ИВЛ, длительность пребывания в отделении интенсивной терапии, оксигенацию и устранение гиперкапнии. После исключения из этого анализа
36
результатов исследования Luchetti 1998 г. (в связи с крайней неоднородностью исследуемой популяции) оказалось, что длительность механической вентиляции в группе сурфактанта стала значимо меньше. Нежелательных явлений и осложнений не описано. Авторы пришли к выводу о необходимости проведения крупных исследований и получения данных о соотношении «стоимость/эффективность», прежде чем сурфактант будет рекомендован всем детям с бронхио-литом в возрасте до 1 года.
В заключение следует отметить, что клинические исследования (контролируемые и неконтролируемые) показали: у доношенных новорожденных и детей с ОРДС/ОПЛ терапия экзогенным сурфактантом может быть целесообразна и не сопровождается значимыми отдаленными побочными эффектами.
Как объяснить данную дихотомию: что нам делать в клинике?
У недоношенных новорожденных сурфактант доказал свою эффективность, так почему же результаты лечения
Журнал для нрппрпыяного мрлимингкого образования тачрй
Куросурф® - оптимальным, экономически оправданный" выбор лечения для любого пациента с РДСн в любой ситуации
КУРОСУРФ
спасая жизни
"К,
<». 80 мг/^ Г0В
0 ch¡eS'
Лучший клинический эффект в лечении и профилактике РДСн при применении в стартовой дозе 200 мг/кг2'5
Наименьший объем введения благодаря высокой концентрации фосфолипидов6
Простой и удобный способ применения7
Краткая информация о препарате Куросурф®
Регистрационный номер: П №015827/01. Торговое название: КУРОСУРФ®.
Лекарственная форма: суспензия для эндотрахеального введения.
Состав: I флакон 1,5 мл содержит: активный компонент -порактант альфа 120 мг, вспомогательные вещества - натрия хлорид, вода для инъекций.
Показания: лечение РДС у недоношенных детей с массой тела более 700 г; профилактика РДС у недоношенных новорожденных при подозрении на возможное развитие синдрома.
Методика применения препарата: перед употреблением флакон нагревают до 37 °С, осторожно переворачивают вверх дном, избегая встряхивания. Суспензия набирается из флакона с использованием стерильных игл и шприцев и вводится через интубационную трубку в нижний отдел трахеи. После введения проводится ручная вентиляция в течение
1-2 мин с концентрацией вдыхаемого кислорода, равной исходному показателю на аппарате ИВА, для равномерного распределения препарата. Препарат может вводиться либо с отсоединением ребенка от аппарата ИВА, либо без отсоединения (с использованием катетера). Конец катетера, через который вводится препарат, должен быть отрезан на 0,5 см выше нижнего конца интубационной трубки. Дозировка: Экстренная терапия. Начальная разовая доза - 100-200 мг/кг (1,25-2,5 мл/кг). При необходимости применяют одну или две дополнительные дозы по 100 мг/кг с интервалом 12 ч. Максимальная общая доза -300-400 мг/кг. Профилактика. Препарат в разовой дозе -100-200 мг/кг (1,25-2,5 мл/кг) при необходимости ввести в течение первых 15 минут после рождения ребенка с подозрением на возможное развитие РДС. Повторную дозу препарата 100 мг/кг вводят через 6-12 часов. В случае установления диагноза РДС и необходимости проведения ИВА введение препарата (по 100 мг/кг) продолжают
с 12-часовым интервалом. Максимальная общая доза -300-400 мг/кг.
Противопоказания: гиперчувствительность к компонентам препарата.
Побочное действие:легочное кровотечение, аллергические реакции. Редко наблюдаются: брадикардия, артериальная гипотензия, снижение насыщаемости крови кислородом, закупорка эндотрахеальной трубки вследствие накопления слизи, временное (2-10 мин) снижение электрической активности головного мозга.
1. По данным анализа, проводившегося на различных моделях, отличавшихся по методике расчета затрат
(Marsh W., Smeeding J., York J., 2004).
2. Ramanathan R et al, Am J Perinat 2004; 21: 109-119.
3. Адаптировано no Malloy et al, Acta Paediatr 2005.
4. Dizdar et al, Am J Perinatal 2012; 29(2):95-100
5. A Fujii, SM Patel, R Allen, G Doras, C-Y Guo, STesta, J Pernatol 2010;30:665-670.
6. Speer CP et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1995 Jan;72( I ):F8-13
7. Инструкция по медицинскому применению препарата Куросурф® П N015827/01-14052009
ООО «Кьези Фармасьютикалс»
127015, Москва, ул. Вятская, 27, стр. 13 (фактический адрес) 127055, Москва, ул. Лесная, 43 (юридический адрес) Тел. (495) 967-12-12, факс (495) 967-12-11
[email protected], www.chiesi.ru в неонатологии для жизни
GChiesi
CURO-25-09-17-RUS
остальных детей столь неоднородны? Marraro и соавт. [50] перечислили возможные причины такой гетерогенности результатов. Одной из возможных причин является различная природа патологии легких: дефицит сурфактанта у недоношенных детей можно устранить введением экзогенного сурфактанта, но у детей более старшего возраста, помимо угнетения продукции сурфактанта, могут иметь место подавление и инактивация сурфактанта. У таких пациентов, прежде чем вводить сурфактант, вначале нужно устранить факторы, ингибирующие сурфактант (например, медиаторы воспаления). Второй причиной может быть тип повреждения легких: мы наблюдали, что у пациентов с непосредственно легочной патологией (например, бронхиолит, утопление) экзогенный сурфактант эффективно улучшает газообмен и выживаемость, а вот у больных с вторичным повреждением легких результаты лечения иные [51]. Третьей возможной причиной является способ проведения терапии сурфактантом. В последние годы накоплен определенный опыт альтернативных, менее инвазивных методик введения сурфактанта, однако доказательных данных о том, какой из них наиболее адекватен, нет [52]. БАЛ физиологическим раствором натрия хлорида и сурфактантом обладает преимуществом синер-гичного эффекта: он позволяет удалить аспирированный материал, выполнить рекрутмент невентилируемых участков легких и поддержать объем депо сурфактанта. Возможно, БАЛ разведенным сурфактантом позволяет сурфактанту быстро всосаться на поверхности соприкосновения «воздух-жидкость», что блокирует прогрессирование патологии легких и прерывает воспалительный цикл [49, 53]. Важным может быть и время проведения терапии сурфактантом: если она начинается рано, шанс на успех может увеличиться, однако точное время ее проведения не установлено [48]. Наконец, сейчас признается, что важную роль играет вид сурфактанта [51].
С учетом состава сурфактанта и важной роли sPLA2 в патофизиологии повреждения легких при ОРДС, в том числе посредством инактивации сурфактанта, можно рассмотреть несколько подходов. Например, эксперименты на животных позволяют предполагать пульмопротективный эффект сурфактанта, устойчивого к инактивации под действием sPLA2, а также прямое ингибирующее действие сурфактанта на sPLA2. Более того, сурфактант может способствовать распро-
странению противовоспалительных препаратов по легким, пораженным ОРДС [54-56]. В табл. 2 представлены возможные механизмы неэффективности сурфактанта при ДОРДС.
Введение сурфактанта во время бронхоальвеолярного лаважа: шаг вперед?
БАЛ разведенным сурфактантом позволяет ему быстро всосаться на поверхности соприкосновения «воздух-жидкость». Эксперименты на животных указывают, что оптимальные результаты получаются в том случае, если после проведения БАЛ разведенным раствором сурфактанта выполняются повторные инстилляции экзогенного сурфак-танта [57]. Эта методика позволяет экзогенному сурфактанту лучше распределиться в легких, уменьшает суммарную дозу использованного сурфактанта и применять свойства сурфактанта как поверхностно-активного вещества для приготовления безопасного и мощного раствора для лаважа. Хотя данные клинических исследований у человека ограничены, БАЛ с сурфактантом, по-видимому, лучше, чем просто инстилляция, так как при этом используется больший объем жидкости и обеспечивается лучшее периферическое распределение, особенно в сильно поврежденных легких. БАЛ устраняет факторы воспаления, инактивирующие сурфактант, и уменьшает дозу экзогенного сурфактанта, которая остается в легких после лаважа. Опубликовано несколько описаний случаев применения БАЛ разведенным сурфактантом у детей с ОРДС либо во время бронхоскопии (дети более старшего возраста), либо при прямом трахеальном лаваже (маленькие дети), однако данных, которые позволили бы прийти к окончательным выводам, нет. Хотя у всех детей был ОРДС, его этиология была весьма различной (сепсис, преутопление, травма и аспирационный синдром), и у всех после введения препарата отмечалась быстрая положительная динамика параметров вентиляции и улучшение легочной механики [58-60]. К сожалению, по многим нерешенным вопросам этой терапевтической тактики данных недостаточно. Мы не знаем, каково наилучшее соотношение сурфактанта и лаважного раствора, какова оптимальная доза сурфактанта после лаважа, наилучшее время проведения терапии, методика процедуры и параметры
Таблица 2. Возможные механизмы неэффективности сурфактанта при детском остром респираторном дистресс-синдроме (ДОРДС) и возможные пути ее устранения
Возможный механизм Возможное решение
Инактивация под действием sPLA2 Применение сурфактанта, рефрактерного к инактивации sPLA2
Невозможность устранить пусковые факторы ДОРДС Использование противовоспалительных препаратов, антибиотиков, противовирусных средств
Неизвестное соотношение эффективной дозы/ Модификация этого соотношения по результатам исследований с БАЛ
объема лаважа
Неизвестная эффективная доза Модификация дозы
Неизвестная эффективная методика Использование бронхоскопа и БАЛ
Состав сурфактанта Применение более эффективного препарата сурфактанта
Неправильное время введения Более раннее начало терапии
Наличие плохо вентилируемых участков легких Легочный рекрутмент с помощью вентиляции, туалета бронхов и положения лежа на животе
вентиляции после введения сурфактанта. Чтобы ответить на все эти вопросы, необходимо собрать больше данных для лучшего понимания состава БАЛ в экспериментах на животных и in vivo у больных различного возраста. Исследования по этому вопросу в отделениях детской реанимации трудновыполнимы из-за малого количества последних и организационных трудностей (необходимость лабораторного обследования и финансирования). Необходимо разработать стандартизованную методику и общие рекомендации по данной проблеме.
Соответствие этическим стандартам. Данная статья написана в соответствии с общепринятыми этическими стандартами.
Финансирование. Редакторская поддержка данной рукописи осуществлялось ЕйКА (Милан, Италия). Эта помощь финансировалась компанией Кьези Фармасьютиклз С.п.а.
Конфликт интересов. А. Амигони, А. Петтенаццо и В. Стритони заявляют об отсутствии конфликта интересов. М. Чирчелли является сотрудником компании Кьези Фармасьютиклз С.п.а.
АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Амигони Ангела (Amigoni Angela) - сотрудник отделения детской реанимации отдела здоровья матери и ребенка Клиники Падуанского университета, Падуя, Италия E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ware L.B., Matthay M.A. The acute respiratory syndrome. N Engl J Med. 2000; 342: 1334-49.
2. Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L., Levine B.E. Acute respiratory distress in adults. Lancet. 1967; 2: 319-23.
3. Petty T.L., Ashbaugh D.G. The adult respiratory distress syndrome. Clinical features, factors influencing prognosis and principles of management. Chest. 1971; 60: 233-9.
4. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L., Carlet J., Falke K., Hudson L., et al. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med. 1994; 149: 818-24.
5. ARDS Definition Task Force, Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., Ferguson N.D., Caldwell E., Fan E., et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin definition. JAMA. 2012; 307: 2526-33.
6. Camporota L., Ranieri V.M. What's new in the "Berlin" definition of acute respiratory distress syndrome? Minerva Anestesiol. 2012; 78 (10): 1162-6.
7. Angus D.C. The acute respiratory distress syndrome: what's in a name? JAMA. 2012; 20 (307): 2542-4.
8. De Luca D., Piastra M., Chidini G., Tissieres P., Calderini E., Essouri S., et al. The use of the Berlin definition for acute respiratory distress syndrome during infancy and early childhood: multicenter evaluation and expert consensus. Intensive Care Med. 2013; 39: 2083-91.
9. Barreira E.R., Munoz G.O., Cavalheiro P.O., Suzuki A.S., Degaspare N.V., Shieh H.H., et al. Epidemiology and outcomes of acute respiratory distress syndrome in children according to the Berlin definition: a multicenter prospective study. Crit Care Med. 2015; 43: 947-53.
10. Thomas N.J., Jouvet P., Willson D. Acute lung injury in children-kids really aren't just ''little adults''. Pediatr Crit Care Med. 2013; 14: 429-32.
11. The Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference Group. Pediatric acute respiratory distress syndrome: consensus recommendations from the pediatric acute lung injury consensus conference. Pediatr Crit Care Med. 2015; 16: 428-39.
12. Rotta A.T., Piva J.P. Pediatric acute respiratory distress syndrome: much more than little acute respiratory distress syndrome. Pediatr Crit Care Med. 2015; 16 (5): 483.
13. Ferguson N.D., Kacmarek R.M., Chiche J.D., Singh J.M., Hallett D.C., Mehta S., Stewart T.E. Screening of ARDS patients using standardized ventilator
settings: Influence on enrollment in a clinical trial. Intensive Care Med. 2004; 30: 1111-6.
14. Parvathaneni K., Belani S., Leung D., Newth C.J.L., Khemani R.G. Evaluating the performance of the pediatric acute lung injury consensus conference definition if acute respiratory distress syndrome. Pediatr Crit Care Med. 2017; 18: 17-25.
15. Smith L.S., Zimmerman J.J., Martin T.R. Mechanisms of acute respiratory distress syndrome in children and adults: a review and suggestions for future research. Pediatr Crit Care Med. 2013; 14 (6): 631-43.
16. Willson D.F., Chess P.R., Notter R.H. Surfactant for pediatric acute lung injury. Pediatr Clin N Am. 2008; 55 (3): 545-75.
17. Rubenfeld G.D., Caldwell E., Peabody E., Weaver J., Martin D.P., Neff M., et al. Incidence and outcomes of acute lung injury. N Engl J Med. 2005; 353: 1685-93.
18. Randolph A.G. Management of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome in children. Crit Care Med. 2009; 37 (8): 2448-54.
19. Erickson S., Schibler A., Numa A., Nuthall G., Yung M., Pascoe E., Wilkins B, Paediatric Study Group, Australian and New Zealand Intensive Care Society. Acute lung injury in pediatric intensive care in Australia and New Zealand: a prospective, multicenter, observational study. Pediatr Crit Care Med. 2007; 8: 317-23.
20. Kneyber M.C., Brouwers A.G., Caris J.A., Chedamni S., Plotz F.B. Acute respiratory distress syndrome: is it underrecognized in the pediatric intensive care unit? Intensive Care Med. 2008; 34: 751-4.
21. Sweet D.G., Carnielli V., Greisen G., Hallman M., Ozek E., Plavka R., et al. European consensus guidelines on management of respiratory distress syndrome - 2016 update. Neonatology. 2017; 111 (2): 107-25.
22. Playfor S.D., Nootigattu V.K. Exogenous surfactant in paediatric acute lung Injury and acute respiratory distress syndrome. Curr Drug Saf. 2006; 1: 159-68.
23. Baudouin S.V. Exogenous surfactant replacement in ARDS - one day, someday, or never? N Engl J Med. 2004; 35: 853-5.
24. Dahlem P., van Aalderen W.M., Bos A.P. Pediatric acute lung injury. Pediatr Respir Rev. 2007; 8: 348-62.
25. Marraro G.A., Lucchetti M., Spada C., Galassini E., Giossi M., Piero A.M. Selective medicated (normal saline and exogenous surfactant) bronchoalveolar lavage in severe aspiration syndrome in children. Pediatr Crit Care Med. 2007; 8: 476-81.
26. De Luca D., Minucci A., Cogo P., Capoluongo E.D., Conti G., Pietrini D,. et al. Secretory phospholipase A2 pathway during pediatric acute respiratory distress syndrome: a preliminary study. Pediatr Crit Care Med. 2011; 12 (8): e20-4.
27. Kim D.K., Fukuda T., Thompson B.T., Cockrill B., Hales C., Bonventre J.V. Bronchoalveolar lavage fluid phospholipase A2 activities are increased in human adult respiratory distress syndrome. Am J Physiol. 1995; 269 (1 Pt 1): L109-18.
28. De Luca D., Lopez-Rodriguez E., Minucci A., Venditelli F., Gentile L., Stival E., et al. Clinical and biological role of secretory phospholipase A2 in acute respiratory distress syndrome infants. Crit Care. 2013; 17 (4): R163.
29. Touqui L., Arbibe L. A role for phospholipase A2 in ARDS pathogenesis. Mol Med Today. 1999; 5 (6): 244-9.
30. Raghavendran K., Willson D., Notter R.H. Surfactant therapy for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. Crit Care Clin. 2011; 27: 525-59.
31. Tonelli A.R., Zein J., Adams J., Ioannidis J.P.A. Effects of interventions on survival in acute respiratory distress syndrome: an umbrella review of 159 published randomized trials and 29 metaanalyses. Intensive Care Med. 2014; 40: 769-87.
32. Willson D.F., Jiao J.H., Bauman L.A., Zaritsky A., Craft H., Dockery K., Conrad D, Dalton H. Calf's lung surfactant extract in acute hypoxemic respiratory failure in children. Crit Care Med. 1996;24:1316-22.
33. Willson DF, Jiao JH, Bauman LA, Zaritsky A, Craft H, Dockery K, et al. Instillation of calf lung surfactant extract (calfactant) is beneficial in pediatric acute hypoxemic respiratory failure. Crit Care Med. 1999; 27: 188-95.
34. Willson D.F., Thomas N.J., Markovitz B.P., Bauman L.A., DiCarlo J.V., Pon S., et al. Effect of exogenous surfactant (calfactant) in pediatric acute lung injury: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293: 470-6.
35. Lopez-Herce J., de Lucas N., Carrillo A., Bustinza A., Moral R. Surfactant treatment for acute respiratory distress syndrome. Arch Dis Child. 1999; 80: 248-52.
36. Hermon M.M., Golej J., Burda G., Boigner H., Stoll E., Vergesslich K., et al. Surfactant therapy in infants and children: three years experience in a pediatric intensive care unit. Shock. 2002; 17: 247-51.
37. Herting E., Moller O., Schiffman J.H., Robertson B. Surfactant improves oxygenation in infants and children with pneumonia and acute respiratory distress syndrome. Acta Paediatr. 2002; 91: 1174-8.
38. Moller J.C., Schaible T., Roll C., Schiffmann J.H., Bindl L., Schrod L., et al. Treatment with bovine surfactant in severe acute respiratory distress syndrome in children: a randomized multicenter study. Intensive Care Med. 2003; 29: 437-46.
39. Auten R.L., Notter R.H., Kendig J.W., Davis J.M., Shapiro D.L. Surfactant treatment of full-term newborns with respiratory failure. Pediatrics. 1991; 87: 101-7.
40. Lotze A., Knight G.R., Martin G.R., Bulas D.I., Hull W.M., O'Donnell R.M., et al. Improved pulmonary outcome after exogenous surfactant therapy for respiratory failure in term Surfactants in Children with ARDS infants requiring extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr. 1993; 122: 261-8.
41. Lotze A., Mitchell B.R., Bulas D.I., Zola E.M., Shalwitz R.A., Gunkel J.H. Multicenter study of surfactant (beractant) use in the treatment of term infants with severe respiratory failure. J Pediatr. 1998; 132: 40-7.
42. Khammash H., Perlman M., Wojtulewicz J., Dunn M. Surfactant therapy in full-term neonates with severe respiratory failure. Pediatrics. 1993; 92: 135-9.
43. Findlay R.D., Taeusch H.W., Walther F.J. Surfactant replacement therapy for meconium aspiration syndrome. Pediatrics. 1996; 97: 48-52.
44. Luchetti M., Casiraghi G., Valsecchi R., Galassini E., Marraro G. Porcine-derived surfactant treatment of severe bronchiolitis. Acta Anaesthesiol Scand. 1998; 42: 805-10.
45. Willson D.F., Thomas N.J., Tamburro R., Truemper E., Truwit J., Conaway M., Traul C., Egan E.E., Pediatric Acute Lung and Sepsis Investigators Network. Pediatric calfactant in acute respiratory distress syndrome trial. Pediatr Crit Care Med. 2013; 14: 657-65.
46. Luchetti M., Ferrero F., Gallini C., Natale A., Pigna A., Tortorolo L, Marraro G. Multicenter, randomized, controlled study of porcine surfactant in severe respiratory syncytial virus-induced respiratory failure. Pediatr Crit Care Med. 2002; 3: 261-8.
47. Tibby S.M., Hatherill M., Wright S.M., Wilson P., Postle A.D., Murdoch I.A. Exogenous surfactant supplementation in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162 (4 Pt 1): 1251-6.
48. Fettah N., Dilli D., Beken S., Zenciroglu A., Okumus N. Surfactant for acute respiratory distress syndrome caused by near drowning in a newborn. Pediatr Emerg Care. 2014; 30 (3): 180-1.
49. Jat K.R., Chawla D. Surfactant therapy for bronchiolitis in critically ill infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 8: CD009194.
50. Marraro G.A. Surfactant in child and adult pathology: is it time to review our acquisitions? Pediatr Crit Care Med. 2008; 9 (5): 537-8.
51. Spragg R.G., Lewis J.F., Wurst W., Hafner D., Baughman R.P., Wewers M.D., Marsh J.J. Treatment of acute respiratory distress syndrome with recombinant surfactant protein C surfactant. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 1562-6.
52. Biban P., Chini L., Bonetti P., Sacco F., Zaglia F., Santuz P. Exogenous surfactant replacement: how to deliver it? Acta Biomed. 2012; 83 (Suppl 1): 27-32.
53. Strohmaier W., Trupka A., Pfeiler C., Thurnher M., Khakpour Z., Gippner-Steppert C., et al. Bilateral lavage with diluted surfactant improves lung function after unilateral lung contusion in pigs. Crit Care Med. 2005; 33: 2286-93.
54. Boet A., Brat R., Aguilera S.S., Tissieres P., De Luca D. Surfactant from neonatal to pediatric ICU: bench and bedside evidence. Minerva Anestesiol. 2012; 80 (12): 1345-56.
55. Preub S., Scheiermann J., Stadelmann S., Omam F.D., Winoto- Morbach S., Lex D., et al.. 18:1/18:1 Dioleoyl-phosphatidylglycerol prevents alveolar epithelial apoptosis and profibrotic stimulus in neonatal piglets model of acute respiratory distress syndrome. Pulm Pharmacol Ther. 2014; 28 (1): 25-34.
56. Pilon A.L. Rationale for the development of recombinant human CC10 as a therapeutic for inflammatory and fibrotic disease. Ann NY Acad Sci. 2000; 923: 280-98.
57. van der Bleek J., Plotz F.B., van Overbeek F.M., Heikamp A., Beekhuis H., Wildevuur R.H., Okken A. surfactant in rabbits with severe respiratory failure: the effect of volume. Pedriatr Res. 1993; 34: 154-8.
58. Nakamura C.T., Ripka J.F., Mcveigh K., Kapoor N., Keens T.G. Bron-choscopic instillation of surfactant in acute respiratory distress syndrome. Ped Pulmol. 2001; 31: 317-20.
59. Ugras M., Guraksin O., Sen T.A., Narci A., Alpay F. Surfactant replacement therapy in a pediatric near-drowning case in manure. Pediatr Em Care. 2012; 28: 913-4.
60. Sen S., Tung K., Palmieri T., Greenhalgh D.J. Surfactant therapy for acute respiratory distress in severe pediatric burn injury: a case series. J Burn Care Res. 2012; 33 (2): 88-91.
