CC BY
13
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
МАТЕРИАЛЫ ПОСТЕРНОИ СЕССИИ V КОНГРЕССА ГЕМАТОЛОГОВ РОССИИ
Абакумова А. В., Менделеева Л. П., Покровская О. С., Соловьев М. В., Рехтина И. Г., Фирсова М. В., Урнова Е. С., Кузьмина Л. А., Двирнык В. Н., Ковригина А. М., Крайзман А. А., Арутюнян Н. К., Савченко В. Г.
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ АУТОЛОГИЧНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРОВИ У БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНЫМ АL-АМИЛОИДОЗОМ ПОЧЕК
ФГБУ «НМИЦ гематол
Введение. AL-амилоидоз, или первичный системный амилои-доз, — заболевание, при котором происходит отложение в тканях нерастворимого фибриллярного белка, амилоида, образующегося за счет избыточной продукции свободных легких цепей иммуноглобулинов клональными плазматическими клетками, что приводит к нарушению функций органов и систем. Для больных с AL-амило-идозом почек одним из рекомендуемых вариантов терапии является трансплантация аутологичных стволовых клеток (ауто-ТГСК).
Цель работы. Определить эффективность высокодозной химиотерапии и показатели выживаемости больных с AL-амилоидозом почек после ауто-ТГСК.
Материалы и методы. В ретроспективное исследование были включены 10 больных с AL-амилоидозом почек (5 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 36 до 66 лет (медиана 53,5 года), которым с 2005 по 2019 г. была проведена ауто-ТГСК. Для установления диагноза выполнялись иммунохимическое исследование крови и мочи, пункция и трепано-биопсия костного мозга, исследование биоптата почки светооптиче-ским, иммунофлюоресцентным и иммуногистохимическим методами. Стадию заболевания определяли в соответствии с Mayo Revised Criteria (2012). 3 больным установлена I стадия, в 7 случаях — II. В 9 случаях ауто-ТГСК в условиях высокодозного мелфалана (140-200 мг/м2) была выполнена в качестве первой линии терапии (upfront). 1 больному до аутотрансплантации проводилась индукционная терапия (4 борте-зомиб-содержащих курса) с достижением полной иммунохимической ремиссии. Эффективность ауто-ТГСК определяли на +100 день на основании критериев NCCN (2018) — оценивался почечный и гематологический ответ. Всем больным каждые 3 месяца после ауто-ТГСК выполнялось иммунохимическое исследование крови и мочи, каждые 6 месяцев оценивался органный ответ до прогрессии или смерти. Показатели выживаемости оценивали методом Каплана—Мейера.
Результаты и обсуждение. На +100 день ауто-ТГСК почечный ответ зафиксирован у 3 (30%) пациентов, еще у 3 (30%) отмечалась
огии» Минздрава России
стабилизация и у 4 (40%) — прогрессия заболевания. Иммунохи-мический ответ был отмечен у 5 больных (50%), у 2 (20%) — стабилизация, прогрессия заболевания была выявлена в 1 (10%) случае. В 2-х случаях гематологический ответ оценить не удалось. Медиана периода наблюдения за больными после ауто-ТГСК составила 20 месяцев, медиана беспрогрессивной выживаемости при этом равнялась 8 месяцам. На момент анализа результатов 3 пациента живы в течение от 5 до 92 месяцев после ауто-ТГСК. У 8 больных была выявлена прогрессия на сроках от 3 месяцев до 7,5 года после ауто-ТГСК (медиана 6 месяцев). Смерть от прогрессии заболевания констатирована в 7 случаях в сроки от 1 года до 9 лет после ауто-ТГСК (медиана 19 месяцев). 6-летняя общая выживаемость составила 38% (рис. 1).
Заключение. Ауто-ТГСК — выполнимый и безопасный метод терапии больных с первичным AL-амилоидозом почек, позволяющий достичь органного и гематологического ответа или длительной стабилизации заболевания. Ни один пациент не погиб от причин, связанных с ауто-ТГСК. Медиана общей выживаемости составила 4 года.
Абдуллаев А. О., Одилов А. А., Степанова Е. А., Макарик Т. В., Никулина Е. Е., Треглазова С. А., Одилов А. А., Горячева С. Р., Шухов О. А., Меликян А. Л., Ковригина А. М., Туркина А. Г., Судариков А. Б.
СОЧЕТАНИЕ ТРАНСЛОКАЦИИ БСЯ-АБЫ И МУТАЦИИ ЗАШШ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ: КИНЕТИКА ТРАСКРИПТА И АЛЛЕЛЬНАЯ НАГРУЗКА ПРИ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»
Введение. Сочетание мутации BCR-ABL1 и JAK2V617F среди пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получающих терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК), по данным литературы, составляет 0,2—1%. Для российской популяции пациентов с ХМЛ частота и прогностическое значение данного сочетания мутаций до настоящего времени не оценивались.
Цель работы. Изучить частоту выявления и кинетику уровня BCR-ABL1+ и МК2ШТР+ клонов у больных с сочетанными миелопро-лиферативными новообразованиями при терапии с ингибиторами тирозинкиназ.
Материалы и методы. В исследование включены мРНК и ДНК клеток крови и костного мозга 567 пациентов с ХМЛ, проходивших исследование в ФГБУ «НМИЦ гематологии» с 2012 по 2019 год. Уровень транскрипта (МЬсг Ь3а2 и Ь2а2) BCR-ABL1 был определен с использованием набора реагентов IPSOGEN BCR-ABL1 МЬсг IS-MMR DX («Интерлабсервис», Россия). Результаты анализов рассчитаны по международной шкале (К) с учетом фактора конверсии, равного 1,1. При оценке аллельной нагрузки мутации 1АК2Ш7:е использовали количественную аллель-специфичную ПЦР РВ.
Результаты и обсуждение. Частота сочетаний химерного гена BCR-ABL1 и мутации 1АК2ште в российской популяции пациентов ХМЛ составила 0,88% (5/567). Для сравнения, в Германии частота сочетания достигает 0,2%, в США — 0,4% и в Польше — 0,7%. Медиана возраста наших пациентов на момент обнаружения двух мутаций составила 57 лет, что чуть меньше, чем в США и Германии (66 и 72 года соответственно). Гендерный анализ показал преобладание пациентов женского пола (60%), что сопоставимо с таковым в США (52%) и Германии (64%). Одномоментное выявление BCR-ABL1 и Jak2V617F у нас наблюдалось в 20% случаев, а в США — в 45%. Временной интервал между выявлением двух мутаций в нашем исследовании составил 3—158 месяцев, а в США — 45—129 месяцев. Препараты ИТК являются ингибиторами только BCR-ABL1 тирозинкиназ и не активны в отношении ,ТАК2-киназы. Однако у 20% наших пациентов при терапии ИТК отмечено синхронное снижение уровня транскрипта BCR-ABL1 и аллельной нагрузки 1АК2ШТР\ в 80% случаев динамика оказалась разнонаправленной. Для сравнения, в Германии и США синхронное снижение уровня транскрипта БСК-ABL1 и аллельной нагрузки JAK2V6Ш отмечено у 12 и 18% пациентов,
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2020; ТОМ 65; №1 |
а разнонаправленное — у 82 и 88% соответственно. Разнонаправленная кинетика свидетельствует, скорее всего, о сосуществовании двух разных клонов и является плохим прогностическим маркером при ХМЛ. В нашем исследовании показано, что в 40% (2/5) случаев даже применение 2—3 разных препаратов ИТК не привело к достижению большого молекулярного ответа.
Таблица. Сведения о пациентах с сочетанием транскрипта BCR-ABL] и
Заключение. Сочетание химерного гена BCR-ABL1 и мутации JAK2V617F в российской популяции пациентов ХМЛ встречается в 5 из 567 случаев (0,88%). Терапия ИТК подавляет только БСК-ABL1+, BCR-ABLh/JAK2ш7F+ субклоны. Присутствие Jak2ш7F+ клона не всегда препятствует достижению большого молекулярного ответа по уровню BCR-ABL1 транскрипта.
мутации }АК2Ш7
Случай № Пол Возраст Последовательность диагнозов Время между диагнозами (мес) BCR-ABL1 (IS) Алельная нагрузка мутации JAK2V617F Клинические особенности Терапия (мг/сут) БМО
1 М 59 ХМЛ+ИП 0 80% 73% В трепанобиоптате костного мозга морфологическая картина с чертами ХМЛ и постполицитемического миелофиброза Иматиниб 400 Да
2 Ж 61 ПМФ^ХМЛ 60 49% 95% Нарастающий лейкоцитоз в крови до 30,5х109/л Гидреа 1000 Иматиниб 400 Нилотиниб 800 нет
3 Ж 51 ХМЛ^ЭТ 158 3,7% 9% Отсутствие ПЦО на 3 разных препаратах ИТК Гидреа 1000 Иматиниб 400 Дазатиниб 100 Нилотиниб 800 нет
4 Ж 60 ПМФ^ХМЛ 58 0% 59% Нарастающий лейкоцитоз в крови до 37х109/л и сплено-мегалия (+5 см). Гидреа 1000 Иматиниб 600 Нилотиниб 400 Да
5 M 55 ИП^ХМЛ 3 1,8% 70% Нарастающий лейкоцитоз в крови до 50х109/л Гидреа 1000 Иматиниб 400 Да
ХМЛ — хронический миелолейкоз, ПМФ — первичный миелофиброз, ЭТ — эссенциальная тромбоцитемия, ^ — международная шкала, ПЦО — полный цитогенетический ответ, БМО — большой молекулярный ответ.
Абрамова А. В., Капранов Н. М., Фидарова З. Т., Лучкин А. В., Давыдова Ю. О., Гальцева И. В., Михайлова Е. А., Савченко В. Г.
ОСОБЕННОСТИ СУБПОПУЛЯЦИОННОГО СОСТАВА Т-КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С АПЛАСТИЧЕСКОИ АНЕМИЕИ
НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
Введение. Основным механизмом костномозговой (КМ) недостаточности при апластической анемии (АА) является иммуноопосре-дованный путь повреждения стволовых клеток. Применение современных методов исследования, таких как иммунофенотипирование, позволяет изучать нормальные и патологические иммунные процессы у больных АА на разных этапах заболевания.
Цель работы. Изучить субпопуляционный состав Т-клеток у первичных больных АА и здоровых доноров на различных этапах течения болезни и в процессе ИСТ.
Материалы и методы. В исследование включены первичные больные АА (п = 25). Пол м/ж 1:1,3. Медиана (Ме) возраста 28 лет (17—60). Степень тяжести АА — тяжелая/ нетяжелая (11/14). Ме наблюдения от установки диагноза до начала лечения — 3 мес (1—19). Материал для исследования — КМ. Первая точка исследования — до начала ИСТ. Всем больным проведена ИСТ (лАТГ + Циклоспорин А). Повторные определения (2 и 3 точки) субпопуляционного состава проводились через 3 и 6 месяцев (мес) после лАЛГ. Через 3 мес исследование проведено всем боль-ным,через 6 мес — 17. Остальные (п=8) не достигли последней точки. Больные разделены на 2 группы: ответившие (п=11) и без ответа на ИСТ (п=14). Контрольная группа-КМ — 20 здоровых доноров. Анализ выполнен при помощи метода проточной цитофлюорометрии с использованием панели антител, что позволило определить количество Т-хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т-клеток (CD3+CD8+), «наивных» Т-клеток (T-NV) (CD28+CD95-), клеток «памяти» (Т-Мет) (CD28+CD95+), эффекторных Т-клеток (Т^£) (CD95+CD28-), регуляторных Т-клеток (Т-^) (CD4+CD25+CD127-), NKT-клеток (CD3+CD56+), а также про-
цент (%) клеток, экспрессирующих молекулы PD-1 и PD-L1. Статистическая обработка данных проведена с помощью ANOVA, программное обеспечение-GraphPad Prism.
Результаты и обсуждение. У первичных пациентов по сравнению с группой доноров % T-eff CD4+ и CD8+ клеток, а также CD4+ T-Mem был повышен (p<0,02), а % CD4+ T-NV, а также CD4+ клеток, экспрессирующих PD-L1, был снижен (p<0,02). При анализе первичных больных в процессе лечения в обеих группах (ответ/нет ответа) отмечено уменьшение % T-NV (p<0,032) и увеличение T-Mem (p<0,023). Также отмечалось увеличение % NKT-клеток (р<0,0003) в 2 и 3 точках, однако эти изменения значительно превалировали в группе без ответа (n=14), а уменьшение % T-reg (р<0,01) выявлялось только среди не ответивших на ИСТ. В группе без ответа на 2-й точке достоверно снижено количество T-eff CD4+ и CD8+ клеток (р<0,008). В процессе лечения в обеих группах больных отмечено увеличение % CD4+ и CD8+ клеток, экспрессирующих PD-L1 (р<0,03), а в группе без ответа — активированных CD4+ и CD8+ клеток.
Заключение. Данные субпопуляционные изменения свидетельствуют о вовлечении Т-клеточного звена иммунитета в процесс развития АА. В группе без ответа сохраняется аутореактивность, что указывает на недостаточность ИСТ. Сниженное количество PD-L1 клеток может свидетельствовать о неспособности иммунной системы к подавлению T-клеточного ответа, что, возможно, приводит к аплазии КМ в связи с высокой активностью цитотоксических лимфоцитов, а восстановление PDL-1 позитивных клеток указывает на появление способности подавлять Т-клеточный ответ.
Афанасьев Б. В.| Алянский А. Л., Зубаровская Л. С., Моисеев И. С., Паина О. В., Быкова Т. А., Бондаренко С. Н., Маркова И. В.,
Кулагин А. Д.
ВЫБОР ОПТИМАЛЬНОГО ДОНОРА ДЛЯ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (АЛЛО-ТГСК)
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Введение. Для проведения алло-ТГСК необходимо выполнить ряд основных условий, в том числе найти донора с приемлемой степенью совместимости по генам HLA-системы. На протяжении последних двух десятилетий с развитием новых технологий алло-ТГСК эти условия постоянно видоизменялись, что привело
к значительному снижению летальности без потери эффективности. Расширение спектра родственных и неродственных доноров в качестве источников трансплантата обострило проблему выбора оптимального донора для каждого конкретного пациента, что особенно актуально в когорте гапло-доноров. Несмотря на то что по-
