CC BY
125
RESEARCHES AND CASE REPORTS
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.74-009.17-06:618.19-007.61]-092
Щербакова Н.И.1'2, Хрущева Н.А.1,2, Антонова К.В.1, Галкина О.И.1, Шабалина А.А.1, Костырева М.В.1, Шведков В.В.1
СОЧЕТАНИЕ МИАСТЕНИИ И ГИГАНТОМАСТИИ:
ТЕСНОЕ ПЕРЕПЛЕТЕНИЕ АУТОИММУННЫХ, ГОРМОНАЛЬНЫХ
И ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
'ФГБНУ «Научный центр неврологии», 125367, г. Москва, Россия;
2ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», кафедра патологии человека ИПО, 119991, г. Москва, Россия
Гигантомастия (ГМ) -редкое, малоизученное заболевание. В патогенезе ведущую роль отводят влиянию половых гормонов. В принятой классификации ГМ по этиологическому принципу (пубертатная; гестационная; идиопатическая и лекарственная) место аутоиммунных механизмов до сих пор не определено. Представленные 8 клинических наблюдений ГМ интересны своим сочетанием с аутоиммунной миастенией, другими аутоиммунными заболеваниями, паранеопластическими процессами, гормональной патологией, семейной предрасположенностью, что позволяет рассматривать эти сочетания не как случайные совпадения и предполагать возможную патогенетическую связь столь разных патологических процессов. Так, у всех больных с миастенией и пубертатной ГМ прослеживалась семейная предрасположенность к гигантомастии, при этом в половине случаев дебют миастении, ГМ и menarhe совпали. Беременность в одном случае спровоцировала рецидив ГМ и дебют миастении, а в другом - индуцировала развитие ГМ на фоне предшествующей миастении. Сочетание миастении и лекарственной ГМ наблюдалось в 3 случаях: на фоне приема комбинированного эстроген-гестагенного орального контрацептива по поводу дисфункции яичников, лечения аменореи растительными препаратами с эстрогено-подобным действием и терапии циклоспорином А рефрактерной миастении. В одном случае ГМ опередила развитие миастении на 3 года (идиопатическая ГМ), затем присоединилась системная красная волчанка и бронхиальная астма, а несколько лет спустя миастения дебютировала у младшей сестры, страдающей рецидивирующими фиброаденомами молочных желез (семейная аутоиммунная миастения). У 7 больных семейный анамнез был отягощен как аутоиммунной, так и онкологической патологией. Приведен уникальный случай сочетания глазной миастении, пубертатной ГМ и опсоклонус-миоклонус синдрома. Клинические наблюдения позволяют проследить тесное переплетение иммунных, гормональных, паранеопластических и наследственных факторов в патогенезе сочетания миастении и ГМ.
Ключевые слова: миастения; гигантомастия; опсоклонус-миоклонус синдром; эстрогены; беременность;
асимметричный блок нервно-мышечной передачи; аутоиммунный тиреоидит; болезнь Грейв-са; гранулематозно-некротический васкулит Вегенера; рак матки; диабет 1-го типа; эпилепсия; псориаз; бронхиальная астма; гиперпролактинемия. Для цитирования: Щербакова Н.И., Хрущева Н.А., Антонова К.В., Галкина О.И., Шабалина А.А., Костырева М.В., Шведков В.В. Сочетание миастении и гигантомастии: тесное переплетение аутоиммунных, гормональных и паранеопластических факторов. Неврологический журнал. 2017; 22 (1): 25-32 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-25-32.
Для корреспонденции: Shcherbakova Natalya Ivanovna - MD, PhD, Senior research fellow of the Sientific and advisory department of FSBI "Research Centre of Neurology", Professor of the department of human pathology of I.M. Sechenov Medical State University of Ministry of Health of Russia (e-mail: shnata@inbox.ru)
Shcherbakova N.I.1,2, Khrushcheva N.A.1,2, Antonova K.V1, Galkina O.I.1, Shabalina A.A.1, Kostyreva M.V.1, Shvedkov V.V.1
THE ASSOCIATION OF AUTOIMMUNE, HORMONAL AND PARANEOPLASTIC FACTORS IN MYASTHENIA WITH GIGANTOMASTIA
'FSBI "Research Centre of Neurology"of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation
2I.M. Sechenov First Medical State University of Ministry of Health of Russia, Moscow, Russian Federation
The exact etiology and pathogenesis of gigantomastia (GM) are still unknown. The main hypothesizes highlights the leading role of sex hormones. Earlier proposed classification was worked out according etiology factor (puberty-induced, pregnancy-induced, idiopathic and drug-induced) setting aside autoimmune factor. The article presents eight case reports of women with gigantomastia associated with autoimmune myasthenia and other autoimmune diseases, paraneoplastic processes and hormonal factors. These conditions are not considered as a random coincidence, there is possible pathogenic relationship of such seemingly different pathologic processes. All of our patients with myasthenia and puberty-induced GM had a familial history of GM, and in half of them the onset ofmyasthenia, menarhe and excessive breast growth coincided in time. In one case pregnancy induced both recurrence of GM and manifestation ofmyasthenia gravis. In another case pregnancy induced the breast enlargement in a woman sufferingfrom myastheniafor last two years. The combination ofdrug-induced GM and myasthenia was observed in three women: two of them had an ovarian dysfunction and received combined oral contraceptive and herbal estrogen-like medicine respectively, and the third woman was treated with cyclosporine A because of refractory myasthenia. In one case of idiopathic GM excessive breast growth preceded myasthenia development within three years. Some years later in this woman systemic lupus erythematosus and bronchial asthma developed and myasthenia gravis manifested in her younger sister, who had recurrent breastfibroadenoma. In seven patients there was a family history ofautoimmune disease or cancer. We report a unique case ofassociation of ocular my-
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
asthenia, puberty-induced GM and opsoclonus-myoclonus syndrome. Thus, the presented cases demonstrate a close engagement of immune, hormonal, paraneoplastic and genetic factors in pathogenesis of myasthenia gravis, associated with GM. Keywords: myasthenia; gigantomastia; opsoclonus-myoclonus syndrome; estrogen; pregnancy; asymmetric decrement of compound muscle action potential; Hashimoto's thyroiditis; Graves disease; Wegener's granulomatosis; uterine cancer; diabetes; epilepsy; psoriasis; bronchial asthma; hypeprolactinemia.
For citation: Shcherbakova N.I., Khrushcheva N.A., Antonova K.V., Galkina O.I., Shabalina A.A., Kostyreva M.V., Shvedkov V.V. The Association Of Autoimmune, Hormonal And Paraneoplastic Factors In Myasthenia With Gigantomastia. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal) 2017; 22 (1): 25-32 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-1-25-32.
For correspondence: Shcherbakova Natalya Ivanovna - MD, PhD, Senior research fellow of the Sientific and advisory department of FSBI "Research Centre of Neurology", Professor of the department of human pathology of I.M. Sechenov Medical State University of Ministry of Health of Russia (e-mail: shnata@inbox.ru) Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 08.08.16 Accepted 09.01.17
Введение
Несмотря на то что термин «гигантомастия» (ГМ) был введен в практику Т. Ра1ти1Ъ еще в 1648 г., до сих пор нет единого понимания критериев и патогенеза этого состояния. Хирурги определяют ГМ как увеличение молочных желез, требующее удаления от 0,8 до 2 кг массы каждой груди, или предлагают ориентироваться на процентное отношение к массе тела [1, 2]. В большинстве случаев процесс двусторонний и относительно симметричный. Хотя может быть и одностороннее поражение, требующее дополнительной настороженности в плане злокачественного роста [3, 4]. Общепринята гормональная теория патогенеза ГМ, так как чаще всего это состояние развивается на фоне гормональных перестроек в пубертатном периоде и во время беременности [1]. Тем не менее около 15% ГМ не имеют связи ни с беременностью, ни с тепаг^е, а могут быть спровоцированы приемом ряда лекарств или развиваются без явной причины. А. Dancey и соавт. предложили классификацию ГМ по этиологическому принципу: ювенильная (пубертатная); гестационная; идиопатическая и лекарственная, где ведущая роль принадлежит гормональной теории [1].
Изолированно аутоиммунную природу ГМ никогда ранее не выделяли. В то же время А. Dancey и соавт. отметили, что 2 пациентки из группы с идио-патической ГМ и 2 - из группы с гестационной ГМ страдали миастенией. У 4 больных пубертатная ГМ сочеталась с миастенией, ревматоидным артритом, псориазом и тиреоидитом Хашимото соответственно, а у 2 пациенток - с лекарственной ГМ (получали буцилламин и пеницилламин по поводу ревматоидного артрита) [1]. Кроме того, описано 3 случая двусторонней симметричной ГМ, которая оказалась 1-м проявлением неходжкинской лимфомы [5-7].
Таким образом, гормональная теория не может исчерпывающе объяснить природу ГМ [5, 8, 9], в формировании которой столь очевиден вклад аутоиммунных, паранеопластических и наследственных факторов. Доказательством этому служат собственные клинические наблюдения сочетания миастении с гигантомастией.
Клинические примеры
Больная № 1 ., Б., 1985 год рождения, диагноз: «аутоиммунная АХР-негативная миастения,
преимущественно глазная форма, с положительной реакцией на антихолинэстеразные препараты (АХЭП) и глюкокортикоиды (ГК)». Титр антител к ацетилхолиновым рецепторам (АТ к АХР) 0,27 нмоль/л (N < 0,45 нмоль/л). Аутоиммунный опсокло-нус-миоклонус синдром (энцефалопатия Кинсбур-на). Гигантомастия (10-11-й размер) с пубертатного периода (рис. 1, а, см. 3-ю полосу обложки).
Дебют заболевания в 30 лет с глазодвигательных нарушений в виде синдрома «танцующих глаз»: быстрые непроизвольные неритмичные содружественные движения глазных яблок (циркулярные, по горизонтали и по диагонали) без двоения и птоза
- опсоклонус (рис. 1, б). Отмечены легкая атаксия туловища, миоклонические подергивания конечностей и когнитивные расстройства в виде дисфории, снижения памяти и способности к концентрации внимания. Больной был проведен расширенный онкопоиск, включающий МРТ головного мозга, МСКТ органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства и органов малого таза
- патологии не выявлено. Онкомаркеры не обнаружены. Антител к нейрональным антигенам (NMDA-рецептору, Hu (ANNA1); Yo-1 (PSA1); CV2; PNMa; Ri (ANNA 2); AMPH) не выявлено.
Сделано заключение об аутоиммунном или идио-патическом варианте опсоклонус-миоклонус синдрома (ОМС). На фоне ГК-терапии опсоклонус регрессировал. Однако через 3 мес лечения по мере снижения дозы метилпреднизолона у больной развился глазодвигательный синдром, не укладывающийся в картину рецидива ОМС. Выявляли динамичный двусторонний асимметричный полуптоз с преобладанием слева, нарастающий при фиксации взора до нижнего края зрачка, наружный асимметричный офтальмопарез влево и вверх с расхождением глазных яблок и двоением при взгляде во все стороны. Спонтанных хаотичных движений глазных яблок не наблюдали. Мимической слабости, бульбарного синдрома, снижения силы мышц шеи и конечностей не отмечали. На основании типичной клинической картины, нарушения нервно-мышечной передачи (НМП) в дельтовидной мышце (декремент при стимуляции частотой 3 имп/с - 18%), уменьшения выраженности птоза и двоения на фоне прозерина был установлен диагноз «глазная форма миастении».
7»
[ I
Рис. 2. Больная № 2, А., 1981 год рождения. Сочетание юве-нильной генерализованной миастении и пубертатной гиган-томастии. Стрелкой указан рубец от тимэктомии. Fig.2. Patient #2, А., 1981 e.of birth. The association of juvenile generalized myasthenia gravis with puberty-induced gigantomas-tia. Arrow points out on the scar after thymectomy.
Резкое увеличение молочных желез до 5-го размера у больной произошло в год начала тепаг^е (12 лет), к 15 годам грудь достигла 11-го размера. Менструальная функция в норме. В возрасте 21 года у больной родилась здоровая девочка. Во время беременности и в период лактации существенного увеличения молочных желез не было. Большая грудь -семейная особенность по материнской линии. Кроме того, в семье отмечена предрасположенность к аутоиммунным и онкологическим заболеваниям. Отец страдает аутоиммунным гранулематозно-некротиче-ским васкулитом Вегенера. У бабушки по материнской линии сочетание ГМ и рака матки.
Больная № 2, А., 1981 год рождения, диагноз: «аутоиммунная ювенильная (с дебютом в 14 лет) миастения, генерализованная, преимущественно ко-нечностно-поясная форма». Тимэктомия в возрасте 15 лет (гиперплазия вилочковой железы). Титр АТ к АХР 24,12 нмоль/л. Гигантомастия (8-9-й размер) с пубертатного периода (рис. 2). В данном случае начало миастении в 14 лет совпало с тепаг^е и с интенсивным ростом молочных желез до 8-9-го размера. Основным проявлением миастении у больной стала слабость проксимальных отделов конечностей. При ритмической стимуляции 3 имп/с в дельтовидной мышце выявлен декремент М-ответа - -77%. На фоне терапии ГК после тимэктомии и в период беременности размер молочных желез не изменился.
Так же, как в 1-м случае, ГМ с пубертатного периода - семейная особенность по материнской линии. Кроме того, у матери больной ГМ сочеталась с диф-фузно-токсическим зобом - болезнью Грейвса.
Больная № 3, С., 1978 год рождения, диагноз: «аутоиммунная миастения, генерализованная форма с преобладанием глазного синдрома». Дебют миастении после родов. Титр АТ к АХР 12,5 нмоль/л. Рецидивирующая гигантомастия (9-й размер), инду-
RESEARCHES AND CASE REPORTS
цированная экзогенной (оральные контрацептивы) и эндогенной (беременность) стимуляцией эстрогенами, состояние после редуцирующей маммопластики.
Развитие ГМ опередило дебют миастении на 2 года. В возрасте 30 лет в 1-й год приема комбинированного эстроген-гестаген содержащего орального контрацептива (КОК) «Ярина» (этинилэстрадиол 30 мкг + дросприренон 3 мг) у больной произошло увеличение обеих молочных желез с 3-го до 9-го размера, что послужило поводом для редуцирующей мам-мопластики. На фоне беременности, закончившейся благополучными родами в 32 года, развился рецидив ГМ до 9-го размера. Больная воздержалась от грудного вскармливания, и через полгода после родов молочные железы спонтанно уменьшились, что совпало по времени с дебютом миастении (птоз и двоение). При ритмической стимуляции частотой 3 имп/с в дельтовидной мышце выявлен декремент М-ответа - -42%. В семейном анамнезе предрасположенности к аутоиммунным и онкологическим заболеваниям не отмечено. Менструальная функция не нарушена.
Больная № 4, У., 1991 год рождения, диагноз: «аутоиммунная ювенильная (с дебютом в 15 лет) миастения, генерализованная, преимущественно туловищная форма, обратимая на фоне АХЭП». Торако-скопическая тимэктомия в возрасте 15 лет с полной ремиссией миастении через полгода («натуральный» эффект тимэктомии без предварительной подготовки глюкокортикоидами). Титр АТ к АХР 21,4 нмоль/л. Гигантомастия (8-9-й размер) с пубертатного возраста (рис. 3). Семейная предрасположенность к ги-гантомастии по материнской линии. Аутоиммунный тиреоидит, ремиссия. Височная эпилепсия с редкими
А /^я^в^
Рис. 3. Больная № 4, У, 1991 год рождения. Сочетание юве-нильной миастении, АИТ, височной эпилепсии и пубертатной гигантомастии. Стрелкой указан рубец после удаления врожденной гемангиомы.
Fig 3. Patient #4, U., 1991 y of birth. The association of juvenile myasthenia gravis, autoimmune thyroiditis, temporal epilepsy and puberty-induced gigantomastia. Arrow points out on the scar after congenital hemangiomas ectomy.
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
вторично-генерализованными судорожными приступами 1994, 1995, 2000 гг. В настоящее время проти-восудорожной терапии не принимает. Мигрень без ауры с дебютом в 24 года, частые приступы средней интенсивности.
Из анамнеза известно, что больная жила в эндемичном по заболеваниям щитовидной железы районе и с 7 лет страдала аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), по поводу которого принимала левотироксин натрия до 15 лет. В 15 лет с учета у эндокринолога снята, в тот же год дебютировала миастения. Началось заболевание с утомляемости проксимальных отделов конечностей и присоединением в течение 3 мес птоза и слабости жевательной мускулатуры. При ритмической стимуляции в дельтовидной мышце выявлен декремент М-ответа - -52%.
Интенсивный рост молочных желез совпал с наступлением тепаг^е в 13 лет, и к 16 годам грудь достигла 8-го размера. В 23 года больная благополучно родила здорового сына. В конце беременности и в период лактации отмечалось незначительное увеличение груди (до 9-10-го размера) с последующим регрессом до исходного после прекращения грудного вскармливания.
В семье больной прослеживается предрасположенность к онкологическим заболеваниям по материнской линии: рак пищевода у дедушки и рак простаты у дяди. Бабушка по линии отца наблюдается с узловым зобом. Сама пациентка родилась с геман-гиомой кожи предплечья, которая быстро увеличивалась в течение 1-го года жизни, что потребовало хирургического вмешательства с последующей лучевой терапией.
Больная № 5, П., 1946 год рождения, диагноз: «аутоиммунная семейная (больна младшая сестра) миастения, генерализованная форма» с дебютом в 30 лет. Тимэктомия в возрасте 32 лет. Идиопатиче-ская гигантомастия, состояние после редуцирующей маммопластики. Системная красная волчанка, бронхиальная астма.
За 3 года до дебюта миастении и без явной причины в возрасте 27 лет у больной увеличились обе молочные железы, по поводу чего была выполнена редуцирующая маммопластика с удалением по 7 кг ткани молочных желез с каждой стороны. Дебют миастении со слабости в конечностях, птоза и двоения в 30 лет. После тимэктомии и курса ГК-терапии в возрасте 32 лет достигнута полная ремиссия, и последние 30 лет больная не нуждается в приеме терапии по миастении. Обращает внимание, что на фоне ремиссии миастении у больной присоединились 2 новых аутоиммунных заболевания - системная красная волчанка (СКВ) и бронхиальная астма (БА).
Родная сестра больной, 1955 год рождения, кроме АХР-позитивной генерализованной формы миастении (титр АТ к АХР 18,8 нмоль/л, дебют в 25 лет), при отсутствии ГМ имеет неблагополучие со стороны молочных желез в виде рецидивирующих фиброаденом с повторными (7 раз) секторальными резекциями.
Больная № 6, Г., 1980 год рождения. Диагноз: «аутоиммунная миастения с дебютом в 20 лет, гене-
рализованная форма с преимущественным вовлечением краниобульбарной мускулатуры». Тимэктомия на 2-м году заболевания. Рефрактерная миастения: тимэктомия без эффекта (миастенический криз через полгода после тимэктомии), нечувствительна к АХЭП, недостаточный эффект на монотерапию ГК. Частичная ремиссия достигнута на фоне комбинированной терапии ГК + циклоспорин А. Титр АТ к АХР 0,69 нмоль/л (К < 0,45 нмоль/л). Гигантомастия (8-й размер) на фоне приема циклоспорина А и эндогенной гормональной стимуляции (беременность).
Своеобразием клинического синдрома было преобладание бульбарного паралича (гнусавость, дизартрия, поперхивания), мимической слабости (стойкий лагофтальм 4-6 мм), склонность к повторным диспноэ и миастеническим кризам при отсутствии двоения и птоза с самого начала заболевания. Особенностью гормональных изменений на фоне миастении были длительные периоды аменореи. После выхода больной из очередного миастенического криза к лечению ГК был добавлен циклоспорин А (сандиммун-неорал). На этом фоне больная вскоре забеременела, но аменорею, связанную с беременностью, объясняла обычной менструальной дисфункцией и продолжала принимать ГК и сандиммун. Факт беременности установлен на сроке 16 нед, и сандиммун сразу отменен. К этому времени отмечалось резкое увеличение молочных желез со 2-го до 8-го размера. После благополучного родоразрешения молочные железы постепенно вернулись к своим прежним размерам. Данных о семейной предрасположенности к ГМ, аутоиммунным и онкологическим заболеваниям нет.
Больная № 7, Ф., 1985 год рождения, диагноз: «аутоиммунная миастения, генерализованная, преимущественно туловищная, форма» с дебютом в 21 год. Торакоскопическая тимэктомия на 2-м году заболевания (гистологически патологии вилочковой железы не выявлено). Титр АТ к АХР 20,0 нмоль/л (К < 0,45 нмоль/л). Гигантомастия (6-7-й размер) с пубертатного периода (рис. 4, а, см. 3-ю полосу обложки). Начало тепаг^е с 13 лет сопровождалось интенсивным ростом груди, которая к 14 годам достигла 6-7-го размера. Семейная предрасположенность к ГМ по материнской линии. Состояние после 3 родов (в 25, 27 и 30 лет); 3-й ребенок родился с транзиторной не-онатальной миастенией, разрешившейся на 4-е сутки на фоне прозерина и преднизолона.
Больна миастенией с марта 2006 г., когда на фоне стресса стала замечать "подкашивания" ног, затруднения при подъеме по ступенькам (падения при подъеме в транспорт). Примерно через полгода (летом 2006 г.) появился птоз и присоединись слабость в проксимальных отделах рук (с трудом стала расчесываться). Все симптомы были обратимы на фоне АХЭП. При этом существенных изменений на фоне ГК и тимэктомии не отметила (суточная потребность в калимине оставалась прежней). Отчетливое улучшение по миастении почувствовала со II триместра 1-й беременности, когда ГК были отменены. Уникальной особенностью миастении у этой больной является асимметрия патологического процесса:
блок нервно-мышечной передачи значительно преобладает справа, на стороне родовой травмы правого плечевого сплетения (рис. 4, б), по сравнению с левой стороной (рис. 4, в), интактной в отношении родовой травмы сплетения.
По материнской линии, помимо предрасположенности к ГМ, прослеживается отягощенный семейный анамнез по онкологическим заболеваниям (у бабушки и у дяди глиома головного мозга, скончались в возрасте 57 и 50 лет соответственно, у дедушки рак легких, скончался в возрасте 52 лет). Мама скончалась в 39 лет от осложнений сахарного диабета 1-го типа, дебютировавшего в возрасте около 30 лет.
Больная № 8, Я., 1969 года рождения, диагноз: «аутоиммунная ювенильная миастения» с 1-м миастеническим эпизодом в 16 лет (офтальмопарез со спонтанной многолетней ремиссией) и манифестацией в 45 лет в виде генерализованной формы с бульбарными, дыхательными нарушениями и оф-тальмопарезом. Титр АТ к АХР 17,4 нмоль/л. Псориаз, дебют в 16-17 лет, псориатический артрит. Гиперпролактинемия с 30 лет, привычное невынашивание беременности (5 замерших беременностей на сроке до 10 нед). Фиброзно-кистозная мастопатия с 33 лет. Гигантомастия (8-й размер) с дебютом в 46 лет на фоне экзогенной стимуляции растительными препаратами с эстрогеноподобным действием (ин-динол и феминал).
Обращает внимание, что первый миастениче-ский эпизод совпал с манифестацией псориаза в 16-17 лет, осложнившегося в дальнейшем псори-атическим артритом. Больная неблагополучна по репродуктивной функции - все 5 беременностей прервались на ранних сроках. С 30 лет аменорея и гиперпролактинемия, по поводу которых больная длительно принимала каберголин (достинекс). В возрасте 45 лет гиперпролактинемия регрессировала, менструальная функция восстановилась, и прием каберголина был прекращен, что совпало с манифестацией миастении и началом приема ГК. В 46 лет на фоне стресса перенесла миастенический криз, что сопровождалось рецидивом аменореи. На фоне приема утрожестана, индинола и фемина-ла молочные железы в течение 2 мес увеличились с 3-го до 8-го размера. Уровень пролактина в крови в этот период был повышен до 987 мЕД/л N = 109-557 мЕД/л). В семейном анамнезе предрасположенности к ГМ не прослеживалось; у бабушки по линии матери был рак матки.
Во всех представленных случаях проводили исследование уровня эстрадиола, пролактина, фол-ликулостимулирующего гормона, лютеинизирую-щего гормона, тиреотропного гормона и тироксина. Отклонение от нормы (гиперпролактинемия) было выявлено только у одной пациентки (№ 8). При проведении ультразвукового или рентгенологического исследования молочных желез у всех больных отмечена картина фиброзно-кистозной мастопатии без признаков злокачественного заболевания.
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Обсуждение
Этиология гигантомастии остается неизвестной [5, 8, 9]. Большинство авторов придерживаются гормональной теории, опираясь на тот факт, что ГМ чаще развивается в пубертатный период и в ранние сроки беременности, когда отмечают значительный всплеск уровня половых гормонов [1-3, 10]. В литературе не описано ни одного случая гигантомастии в менопаузе [11]. В нашем исследовании в 50% случаев (№ 1, 2, 4, 7) миастения сочеталась с пубертатной ГМ, развившейся в первый год menarhe. Причем у всех прослеживалась предрасположенность к ГМ по материнской линии.
В качестве наиболее вероятных гормонов, ответственных за ГМ, рассматривают эстрадиол, про-лактин и прогестерон, однако механизм их влияния не изучен [2, 9, 11, 12]. Предполагают, что причина развития ГМ кроется либо в гиперпродукции этих гормонов, либо в повышении чувствительности тканевых рецепторов к ним [3, 4, 12, 13]. Именно этими механизмами объясняют случаи одностороннего процесса, при котором, вероятно, возникает повышенная чувствительность к гормонам ткани одной молочной железы в сравнении с другой [3]. В то же время показано, что уровень эстрадиола, пролактина и прогестерона у женщин с ГМ не всегда превышает норму [2, 3, 11, 14-16], а терапия антиэстрогенным препаратом тамоксифеном может не только не остановить увеличение размеров молочных желез, но и вызвать ухудшение [17]. В настоящем исследовании только у одной больной (№ 8) отмечали повышенный уровень пролактина. Несмотря на то что гормональная теория является ведущей [2, 3, 11, 14-16], остается без ответа вопрос, почему гестационная ГМ редко возникает во время первой беременности, причем если она осложнила предыдущую беременность, то скорее всего разовьется и во время последующих [2, 3, 10, 16]. Не понятно, почему половина случаев гестационной ГМ развивается не в I, а во II или III триместре, когда рост половых гормонов уже не такой стремительный [3] - это наблюдали и у нашей больной с рецидивирующей ГМ (пациентка С., № 3). Гормональная теория не может объяснить происхождение идиопатической ГМ. Cho M.J. и соавт. описали случай идиопатической ГМ, развившейся у женщины в возрасте 41 года без видимой причины. Тщательное обследование не выявило изменений гормонального и иммунного профиля, а в период обеих беременностей в возрасте 33 и 36 лет значимого увеличения молочных желез у этой женщины не отмечалось. Иммуногистохимический анализ ткани удаленных молочных желез выявил 10% эпителиальных клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам и прогестерону [15].
За термином «идиопатическая ГМ», по-видимому, скрывается нечто большее, чем предполагала группа исследователей во главе с A. Dancey [1]. Не случайно, что и сами авторы обратили внимание, что из 12 случаев идиопатической ГМ у 2 пациенток была миастения, а у 1 впоследствии развилась СКВ, что указывало на связь ГМ с аутоиммунным процессом. В
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
нашем исследовании у 2 больных дебют миастении и ГМ совпал с пубертатным периодом, а у пациентки № 5 идиопатическая ГМ опередила на 3 года развитие аутоиммунной миастении, а затем еще двух аутоиммунных заболеваний - СКВ и БА.
Термин «лекарственно-индуцированная» ГМ неоднозначен. В литературе упоминают 5 случаев ги-гантомастии на фоне приема лекарств (эстрогены, неотетазон, циклоспорин, пеницилламин и буцилла-мин), отмена которых приводила к уменьшению размера груди [1]. В то же время нельзя не отметить, что назначались препараты по поводу гормональных, аутоиммунных и иммунодефицитных состояний. В нашем исследовании связь ГМ с приемом лекарственных препаратов можно предположить у 3 больных с миастенией. В случае № 3 развитие ГМ совпало с приемом КОК, потребовало проведения редуцирующей маммопластики, а затем заболевание рецидивировало на фоне беременности и присоединения миастении в послеродовом периоде (экзогенная и эндогенная эстрогеновая стимуляция). У больной № 6 также предполагалось сочетание лекарственно-индуцированной (циклоспорин А) и гестационной природы ГМ на фоне миастении. У пациентки № 8 на фоне псориаза, многолетних дисгормональных нарушений (гиперпролактинемия, аменорея, привычное невынашивание беременностей) развитие ГМ в 47 лет совпало с манифестацией миастении и приемом препаратов с эстрогеноподобным действием.
То, что ГМ у женщин и гинекомастия у мужчин может развиться на фоне лечения D-пеницилламином, показывает, что гормональные влияния - это не единственный фактор увеличения молочных желез [18-20]. Пеницилламин известен с точки зрения провокации аутоиммунных ответов, что заставляет думать об аутоиммунном компоненте ГМ [21]. Действительно, ткань молочной железы - потенциальная мишень для аутоиммунной агрессии. Так, при сахарном диабете 1-го типа и СКВ описаны маститы, обозначаемые как псевдотуморозные заболевания, не сопровождающиеся, впрочем, увеличением груди (склерозирующий лимфоцитарный лобулит, или лимфоцитарная мастопатия) [11]. Состояния, сопровождающиеся гипертрофией молочных желез, при аутоиммунных заболеваниях описаны очень скудно. В зарубежной литературе встречается всего 4 случая ГМ при СКВ [21] и 3 - при миастении [1, 11, 13]. В нашем исследовании у матери больной № 7 пубертатная ГМ сочеталась с тяжелым декомпенси-рованным сахарным диабетом 1-го типа, приведшим к гибели в 39 лет. Чаще приводят наблюдения, когда, кроме аутоиммунного заболевания, имеются дополнительные факторы (беременность, пубертатный период или прием лекарств, способных провоцировать ГМ) [1, 11, 22], что не противоречит данным, полученным в нашем исследовании. В отечественной литературе удалось найти только 2 случая сочетания ГМ и миастении. В одном из них миастения дебютировала дыхательными нарушениями (длительное апноэ после наркоза) в раннем послеоперационном
периоде у 15-летней девушки после мастэктомии, выполненной по поводу ГМ [22]. В другом случае стремительное увеличение молочных желез в I триместре беременности началось у 26-летней пациентки, страдающей миастенией с 18 лет. Причем за 5 лет до беременности у больной уже было двустороннее увеличение груди, начавшееся через год после ти-мэктомии и потребовавшее проведения нескольких повторных секторальных резекций [23].
Несмотря на то что пока не удалось выявить органоспецифических аутоантител в биоптатах, большинство гистологических исследований показало Т-лимфоцитарную лобулярную инфильтрацию, В-лимфоцитарный васкулит и стромальную пролиферацию при минимальной эпителиальной гиперплазии ткани молочных желез. Это позволило сделать вывод об иммунной реакции и одновременно усомниться в исключительной роли половых гормонов [2-4, 11, 17]. Скорее всего имеет место сочетание нескольких взаимосвязанных факторов, тем более что влияние половых гормонов на иммунитет было установлено в более ранних исследованиях [24-26]. В частности, показано, что обострения при СКВ могут сопровождаться повышением уровня периферической фракции пролактина и гиперчувствительностью к нему ткани молочных желез [27].
В формировании ГМ, кроме гормональных и иммунных факторов, могут участвовать паранеопла-стические процессы. Так, описан случай рецидива злокачественной тимомы у 46-летней женщины, сопровождавшегося одновременно экзацербацией миастении, развитием ГМ, гипогевзии и появлением распространенной эритемы на коже груди, живота и бедер [28]. В нашем исследовании сочетание ГМ с онкологическими заболеваниями прослеживалось только по семейному анамнезу у двух больных (№ 1 и 6) - рак матки и глиома головного мозга соответственно. Тем не менее у больной № 4 в младенческом возрасте отмечали интенсивный рост врожденной гемангиомы правого предплечья, что потребовало хирургического лечения с последующей лучевой терапией.
Уникален случай сочетание ГМ, миастении и ОМС (№ 1). ОМС, известный еще как «энцефалопатия Кинсбурна», «синдром танцующих глаз», «детская полимиоклония», подробно описан в детской практике и в половине случаев возникает как пара-неопластический процесс при нейробластоме [29]. У взрослых паранеопластический ОМС (П-ОМС) встречается реже (в 39% случаев), чем у детей, и онкологический фон его более разнообразный - это может быть мелкоклеточный рак легких (в 42%), рак молочных желез (22%), тератома яичников (18%) и др. [30]. Симптомокомплекс ОМС состоит из непроизвольных неритмичных хаотичных разнонаправленных движений глазных яблок (опсоклонус, «танцующие глаза»), миоклоний конечностей и туловища, атаксии и энцефалопатии. Однако наличие всех компонентов при ОМС не обязательно. Идиопа-тический вариант ОМС (И-ОМС) у взрослых реже, чем П-ОМС, сопровождается признаками энцефало-
патии, развивается в более раннем возрасте (средний возраст 38 и 54 года соответственно), лучше поддается лечению и реже рецидивирует [30]. В описываемом нами случае ОМС развился у больной в возрасте 30 лет и состоял из всех компонентов - опсоклонуса, миоклонуса и энцефалопатии.
Несмотря на то что специфических аутоантител выделить пока не удалось, аутоиммунная природа ОМС сомнений не вызывает [31, 32]. И-ОМС может развиться на фоне самых разных состояний. Так, в литературе упоминается о 7 случаях ОМС при ВИЧ-инфекции, о 2 - при Лайм-боррелиозе, описаны единичные случаи ОМС при других инфекциях (лихорадка Западного Нила, сальмонеллез, цитомегалови-рус, вирус Эпштейна-Барр, вирус Коксаки), эпилепсии, краниальных нейропатиях, гиперосмолярной диабетической коме, кокаиновой наркомании [32]. Известно о 2 случаях П-ОМС при мелкоклеточном раке легких, сочетающемся с миастеническим синдромом Ламберта Итона [33, 34]. О случаях И-ОМС, ассоциированных с аутоиммунной патологией, известно очень мало. Так, J.P. Klaas в своем исследовании упоминает об 1 случае сочетания ОМС с псориазом и о 2 случаях ОМС, развившихся в период беременности [32]. Описан 1 случай генерализованной миастении, развившейся у девочки в 13 лет на фоне остаточных явлений И-ОМС, манифестировавшего в возрасте 13 мес [35]. Случаев И-ОМС у взрослых в сочетании с миастенией и ГМ в литературе найти не удалось. Представленный нами 1-й случай пубертатной ГМ с развитием И-ОМС в возрасте 30 лет и присоединившейся глазной формой аутоиммунной миастении после успешной пульс-терапии опсоклонуса глюкокортикоидами интересен еще с точки зрения неблагополучия семейного анамнеза по онкологическим и аутоиммунным заболеваниям.
Заключение
Таким образом, гигантомастия - редкое, иногда инвалидизирующее заболевание, этиология и патогенез которого до сих пор не изучены. Оно проявляется быстрым увеличением молочных желез (в очень редких случаях - одной железы), что сопровождается мастодинией и болью в позвоночнике, по-стуральными нарушениями и в случае повреждения кожи вследствие перерастяжения ее местными или системными септическими осложнениями. Чаще всего это состояние возникает во время гормональных перестроек (пубертатный период и/или беременность) и нередко сопровождает аутоиммунные заболевания или развивается на фоне приема некоторых лекарственных препаратов (D-пеницилламин, циклоспорин А, эстрогены). Выдвигают гормональную теорию патогенеза, отводящую основную роль влияниям половых гормонов (повышение их концентрации и/или гиперчувствительность к ним ткани молочных желез). Кроме того, существует теория об аутоиммунных процессах (возможно, опосредованно через влияние половых гормонов). Но ни та ни другая теория до настоящего времени не имеет стройных доказательств. Существует мнение, что
RESEARCHES AND CASE REPORTS
предсуществующий иммунный процесс приводит к локальным воспалительным изменениям ткани молочных желез с последующим внезапным увеличением их размеров под действием различных гормональных факторов [11]. В настоящее время не удалось выявить специфические антитела к ткани молочных желез, что не позволяет пока доказать аутоиммунную природу ГМ; вместе с тем исследователи не сомневаются в отсутствии исключительной роли гормонов. Возможно, существуют неизвестные сегодня ростовые факторы и/или цитокины, которые позволят в будущем понять природу этого загадочного заболевания - ГМ [11].
Описанные 8 собственных клинических наблюдений сочетания миастении с ГМ - доказательство вовлечения аутоиммунного звена и отражение тесного переплетения гормональных, иммунных и па-ранеопластических факторов в патогенезе ГМ. Само существование ГМ у больных с миастенией не является случайным феноменом и открывает перспективы изучения новых граней патогенеза столь неоднородного заболевания - миастении гравис.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА (пп. 1-21, 24-35 см. REFERENCES)
22. Воскобойников В.В., Ищенко А.Л., Фирсов А.В., Кац Л.Е., Бельцевич Д.Г. Сочетание макромастии и миастении. Клиническое наблюдение. Эндокринная хирургия. 2014; (3): 35-8.
23. Пароконная А.А., Нечушкин М.И., Горобец Е.С., Козаченко В.П., Любченко Л.Н., Тютюнник В.А. и др. Макромастия и миастения на фоне беременности. Клиническое наблюдение. Проблемы репродукции. 2008; (6): 91-4.
REFERENCES
1. Dancey A., Khan M., Dawson J., Peart F. Gigantomastia - a classification and review of the literature. J. Plast. Reconstr. Aesth. Surg. 2007; 61 (5): 493-502.
2. Antevski B.M., Smilevski D.A., Stojovski M.Z., Filipovski V.A., Banev S.G. Extreme gigantomastia in pregnancy: case report and review of literature. Arch. Gynecol. Obstet. 2007; 275 (2): 149-53.
3. Shoma A., Elbassiony L., Amin M., Zalata K., Megahed N., Elkhiary M. et al. "Gestational gigantomastia": a review article and case presentation of a new surgical management option. Surg. Innov. 2011; 18 (1): 94-101.
4. Sakai T., Fujimori M., Tominaga Y., Kanai T., Ito K. I., Shingu K. et al. A case of unilateral gravid macromastia in 23-year-old Japanese woman associated with elevated serum CA19-9. Breast Cancer 2005; 12 (3): 238-42.
5. Vandenberghe G, Claerhout F, Amant F. Lymphoblastic lymphoma presenting as bilateral gigantomastia in pregnancy. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005; 91 (3): 252-3.
6. Windom K.W., McDuffie R.S.Jr. Non-Hodgkin's lymphoma presenting with gigantomastia in pregnancy. Obstet Gynaecol. 1999; 93 (5, Pt. 2): 852.
7. Sherer D.M., Stimphil R.G., Santoso P., Demetus S., Abulafia O. Stage Iv large B cell lymphoma presenting as gigantomastia and pulmonary hypertension. Obstet Gynaecol. 2004; 103 (5, Pt. 2): 1061-4.
ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
8. Sharma K., Nigam S., Khurana N., Chaturvedi K.U. Unilateral gestational macromastia - a rare disorder. Malays. J. Pathol. 2004; 26 (2): 125-8.
9. W0lner-Hanssen P, Palmer B, Sjöberg NO, Astedt B. Giganto-mastia. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1981; 60 (5): 525-7.
10. Ship A.G. Gigantomastia during pregnancy: a case report. Ann. Plast. Surg. 2000; 44 (2): 232.
11. Touraine P., Youssef N., Alyanakian M.A., Lechat X., Bal-leyguier C., Duflos C. et al. Breast inflammatory gigantomastia in a context of immune-mediated diseases. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90 (9): 5287-94.
12. Noczynska A, Wasikowa R, Myczkowski T. Hypersensitivity of estrogen receptors as a cause of gigantomasty in two girls. Pol. Merkur. Lekarski. 2001; 11 (66): 507-9. (in Polish)
13. Ship A.G. Virginal and gravid mammary gigantism: recurrence after reduction mammoplasty. Br. J. Plast. Surg. 1971; 24 (4): 396-401.
14. Lafreniere R., Temple W., Ketcham A. Gestational macromastia. Am. J. Surg. 1984; 148 (3): 413-8.
15. Cho M.J., Yang J.H., Choi H.G., Kim W.S., Yu Y.B., Park K.S. An idiopathic gigantomastia. Ann. Surg. Treat. Res. 2015; 88 (3): 166-9.
16. Wolf Y., Pauzner D., Groutz A., Walman I., David M.P. Gigan-tomastia complicating pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1995; 74 (2): 159-63.
17. Swelstad M., Swelstad B., Rao V., Gutowski K. Management of gestational gigantomastia. Plast. Reconstr. Surg. 2006; 118 (4): 840-8.
18. Craig H.R. Penicillamine induced mammary hyperplasia: report of a case and review of the literature. J. Rheumatol. 1988; 15 (8): 1294-7.
19. Reid D.M., Martynoga A.G., Nuki G. Reversible gynaecomastia associated with d-penicillamine in a man with rheumatoid arthritis. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1982; 285 (6348): 1083-4.
20. Sakai Y., Wakamatsu S., Ono K., Kumagai N. Gigantomastia induced by bucillamine. Ann. Plast. Surg. 2002; 49 (2): 193-5.
21. Le E.N., McGirt L.Y., Abuav R. Gigantomastia and autoimmunity: a case report. Lupus. 2009; 18 (11): 1015-8.
22. Voskoboynikov V.V., Ishchenko A.L., Firsov A.V., Kats L.E., Bel'tsevich D.G. The combination of macromastia and myasthenia. A case report. Endokrinnaya khirurgiya. 2014; (3): 35-8. (in Russian)
23. Parokonnaya A.A., Nechushkin M.I., Gorobets E.S., Kozach-
enko V.P., Lyubchenko L.N., Tyutyunnik V.A. et al. Macromastia and myasthenia gravis in the background of pregnancy. A case report. Problemy reproduktsii. 2008; (6): 91-4. (in Russian)
24. McMurray R.W., May W. Sex hormones and systemic lupus erythematosus: review and meta-analysis. Arthritis Rheum. 2003; 48 (8): 2100-10.
25. Li J., May W., McMurray R.W. Pituitary hormones and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2005; 52: 3701-12.
26. Cohen-Solal J.F., Jeganathan V., Grimaldi C.M., Peeva E., Diamond B. Sex hormones and SLE: influencing the fate of autoreactive B cells. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006; 305: 67-88.
27. Chuang E., Molitch M. Prolactin and autoimmune diseases in humans. Acta Biomed. 2007; 78 (Suppl.): 255-61.
28. Sera I., Shibayama K., Motomura M., Tsujihata M., Nagataki S. A 46-year-old woman with myasthenia gravis associated with macromastia, erythroderma and hypogeusia. Rinsho Shinkeigaku. 1994; 34 (1): 77-9. (in Japanese)
29. Rudnick E., Khakoo Y., Antunes N.L., Seeger R.C., Brodeur G. M., Shimada H. et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: Clinical outcome and antineuronal antibodies—a report from the children's cancer group study. Med. Pediatr. Oncol. 2001; 36 (6): 612-22.
30. Armangué T., Sabater L., Torres-Vega E., Martínez-Hernández E., Ariño H., Petit-Pedrol M. et al. Clinical and Immunological Features of Opsoclonus-Myoclonus Syndrome in the Era of Neuronal Cell Surface Antibodies. JAMA Neurol. 2016; 73 (4): 417-24.
31. Honnorat J. New Findings in Adult Opsoclonus-Myoclonus Syndrome. JAMA Neurol. 2016; 73 (4): 381-2.
32. Klaas J.P., Ahlskog J.E., Pittock S.J., Matsumoto J.Y., Aksamit A.J., Bartleson J.D. et al. Adult-onset opsoclonus-myoclonus syndrome. Arch. Neurol. 2012; 69 (12): 1598-607.
33. Simister R.J., Ng K., Lang B., Beckles M., Chao D., McCabe D.J. Sequential fluctuating paraneoplastic ocular flutter-opsoclonus-myoclonus syndrome and Lambert-Eaton myasthenic syndrome in small-cell lung cancer. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2011; 82 (3): 344-6.
34. Josephson C.B., Grant I., Benstead T. Opsoclonus-Myoclonus with Multiple Paraneoplastic Syndromes and VGCC Antibodies. Can. J. Neurol. Sci. 2009; 36 (4): 512-14.
35. Wilfong A.A., Fernandez F. Myasthenia gravis in a child with sequelae of opsoclonus-myoclonus syndrome. Can. J. Neurol. Sci. 1992; 19 (1): 88-9.
уважаемые читатели!
Приглашаем вас посетить сайт издательства «Медицина» в Интернете
Наш адрес
www.medlit.ru
