CC BY
1673
лекция
ЛЕКЦИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 615.2/.3.035.2: 616.74-009.17
Щербакова Н.И.1'2, Хрущева Н.А.1'2, Супонева Н.А.1, Антонова К.В.1, Белова Н.В.1, Шведков В.В.1, Шабалина А.А.1, КостыреваМ.В.1, Галкина О.И.1, РудниченкоВ.А.1, КасаткинаЛ.Ф.1
ПРЕПАРАТЫ, ПРОТИВОПОКАЗАННЫЕ ПРИ МИАСТЕНИИ. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ МАНИФЕСТАЦИИ СКРЫТЫХ ФОРМ МИАСТЕНИИ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ D-ПЕНИЦИЛЛАМИНА, ТИМОЛОЛА, СУЛЬФАТА МАГНИЯ, БОТУЛИНИЧЕСКОГО ТОКСИНА ТИПА А, МЕРКАЗОЛИЛА
'ФГБНУ «Научный центр неврологии», 125367, г. Москва, Россия;
2ФГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра патологии человека ИПО, 119991, г. Москва, Россия
Этиология миастении, как и других аутоиммунных заболеваний, недостаточно изучена. Среди возможных ее пусковых причин выделен ряд лекарственных средств, непосредственно или опосредованно ухудшающих нервно-мышечную передачу. Они не только ухудшают течение уже имеющегося заболевания, но могут при определенных обстоятельствах сами становиться пусковым фактором и провоцировать дебют болезни. Представлено 5 клинических примеров дебюта миастении на фоне приема ряда препаратов: D-пеницилламин (купренил), тимолол, сульфат магния, ботулинический токсин типа А, мерказолил (тиамазол). Каждый случай убедительно демонстрирует значение этих препаратов как пусковых факторов, но не претендует на их этиологическую роль с учетом возможности наличия «скрытых» форм миастении, исходной несостоятельности синапсов либо приобретенной уязвимости нервно-мышечной передачи у описанных больных, что в итоге реализовалось манифестацией заболевания. Не теряет своей актуальности проблема применения противопоказанных препаратов у больных с уже установленным диагнозом «миастения».
Ключевые слова: миастения; болезнь Вильсона-Коновалова; глаукома; гипертонический криз; тиреотоксикоз;
эндокринная офтальмопатия; тимома; D-пеницилламин (купренил); тимолол; сульфат магния; ботулинический токсин типа А; мерказолил (тиамазол).
Для цитирования: Щербакова Н.И., Хрущева Н.А., Супонева Н.А., Антонова К.В., Белова Н.В., Шведков В.В., Шабалина А.А., Костырева М.В., Галкина О.И., Рудниченко В.А., Касаткина Л.Ф. Препараты, противопоказанные при миастении. Клинические наблюдения манифестации скрытых форм миастении после применения D-пеницилламина, тимолола, сульфата магния, ботулинического токсина типа А, мерказолила. Неврологический журнал. 2017; 22 (3): 112-121 (Russian). DOI 10.18821/1560-95452017-22-3-112-121.
Для корреспонденции: Щербакова Наталья Ивановна - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. научно-консультативного отделения с лабораторией нейроурологии ФГБНУ НЦ неврологии. ORCID 0000-0002-0394-4301 РИНЦ SPIN-код: 6371-1841, author ID 685301 Е-mail: [email protected], 125367, Москва, Волоколамское шоссе, 80.
Shcherbakova N.I.1, 2, Khrushcheva N.A.1,2, Suponeva N.A.1, Antonova R.V.1, Belova N.V.1, Shvedkov V.V.1, Shaba-linaA.A.1, KostyrevaM.V1, Galkina O.I.1, Rudnichenko VA.1, Kasatkina L.F.1
MEDICINES THAT ARE CONTRAINDICATED IN MYASTHENIA GRAVIS. A CASE REPORT OF LATENT FORMS OF MYASTHENIA GRAVIS MANIFESTATION AFTER D-PENICILLAMINE, TIMOLOL, MAGNESIUM SULFATE, BOTULINUM TOXIN A, MERCAZOLILUM ADMINISTATION
'Research Center of Neurology Russia, Moscow, 125367, Volokolamskoe chaussee, 80;
2I.M. Sechenov First Medical State University of Ministry of Health of Russia, the department of Human pathology of the Institute of Postgraduate education, 119991, Moscow, Trubetskaya str. 8, bui 2
Etiology of myasthenia gravis as well as etiology of other autoimmune diseases is poorly understood. Among possible releasing etiologic factors of myasthenia gravis there are some medicines that directly or indirectly impact on neuromuscular transmission. They can not only exacerbate the disease course but also provoke disease debut under specific conditions. The article presents five case reports of myasthenia gravis debut after administration the following medicines: D-penicillamine (kuprenil), timolol, magnesium sulfate, botulinum toxin type A, Mercazolilum (tiamazol). Every case decisive demonstrates the releasing role of these drugs in myasthenia gravis debut but these medicines don't pretend to be etiologic factor because ofpresence of latent forms and initial or acquired neuro-muscular transmission failure in described patients. Nevertheless, the problem does not lose its urgency in case of administration drugs contraindicated in patients with pre-existing diagnosis of myasthenia gravis.
Keywords: myasthenia gravis; Wilson's disease; glaucoma; hypertensive crisis; hyperthyroidism; endocrine ophthalmopathy; thymoma; D-penicillamine; timolol; magnesium sulfate; botulinum toxin; thiamazole.
For citation: Shcherbakova N.I., Khrushcheva N.A., Suponeva N.A., Antonova KV, Belova N.V., Shvedkov
NEvRoLoGiCHESKiY ZHuRNAL, № 3, 2017 Doi: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-3-112-121
lecture
V V., Shabalina A.A., Kostyreva M.V., Galkina O.I., Rudnichenko V.A., Kasatkina L.F. Medicines that are contra-
indicated in myasthenia gravis. A case report of latent forms of myasthenia gravis manifestation after D-penicil-
lamine, timolol, magnesium sulfate, botulinum toxin A, mercazolilum administation. Nevrologicheskiy Zhurnal
(Neurological Journal). 2017; 22 (3): 112-121 (Russian). DOI 10.18821/1560-9545-2017-22-3-112-121.
For correspondence: Shcherbakova Natal'ya Ivanovna - MD, PhD, Senior research associate of the research
and consulting department with neuro-urological laboratory of the Research center of neurology.
ORCID 0000-0002-0394-4301 PH^ SPIN-Kog: 6371-1841, author ID 685301
E-mail: [email protected], 125367, Moscow, Volokolamskoe chaussee, 80.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 07.02.17 Accepted 24.04.17
Введение
В патогенезе миастении ведущую роль играют антитела, направленные против ацетилхолиново-го рецептора (АХР) поперечнополосатых мышц (80-90% случаев) и других антигенных мишеней синапса - рецептора специфической мышечной ти-розинкиназы (МиЖ) (40% АХР-негативных больных), липопротеинового рецептора низкой плотности (Ьгр4) (9% АХР- и Ми8К-негативных больных) [1-6]. Роль пускового механизма заболевания могут выполнять неиммунные факторы, которые посредством каскада патологических реакций способны запускать аутоиммунные процессы.
Среди возможных причин начала миастении -целый ряд лекарственных препаратов, непосредственно или опосредованно ухудшающих нервно-мышечную передачу (НМП), многие из которых, как выяснилось в последние годы, обладают им-муномодулирующими эффектами и иммуноген-ным потенциалом [7, 8]. В клинической практике встречаются примеры случаев дебюта миастении и миастенических кризов (МК) после внутривенного введения йодсодержащих контрастных веществ [9], ботулинического токсина (БТ) типа А [10, 11]. Транквилизаторы бензодиазепинового ряда вызывают центральный миорелаксирующий эффект и крайне опасны развитием необратимого апноэ из-за угнетения дыхательного центра в период МК [12]. Нейролептики, помимо центрального миоре-лаксирующего эффекта, могут изменять иммунный ответ, блокируя взаимодействие серотонина и дофамина с рецепторами [13]. Курареподобные мио-релаксанты (Д-тубокурарин, ардуан) экранируют участки связывания для ацетилхолина (АХ) на АХР. Курареподобным эффектом обладают гентамицин и другие аминогликозиды, которые, кроме того, нарушают выделение АХ, блокируя потенциалзависи-мые кальциевые каналы пресинаптической терми-нали аксона [14, 15]. Купренил (Д-пеницилламин) стимулирует продукцию антител к АХР, в связи с чем развивается синдром, не дифференцируемый от миастении [12]. В последние годы получены новые доказательства регуляции иммунного ответа и клинического течения миастении метимазолом у больных с сопутствующей гиперфункцией щитовидной железы [7, 16]. Препараты магния подавляют высвобождение АХ из терминалей аксонов; последствия их негативного действия на НМП ряд исследователей сопоставляют с эффектом кураре [17].
Достоверность этих наблюдений проверена многочисленными экспериментами и многолетним клиническим опытом. Тем более удивительны случаи применения препаратов, ухудшающих НМП больным с миастенией, в наши дни. Обескураживают сообщения некоторых авторов о введении магнезии в период обострения миастении с целью коррекции гипомагниемии, вследствие чего развился МК [18]. Не менее удивителен пример введения БТ типа А по поводу слезотечения (ерур^па) больному с длительным анамнезом миастении, что привело к тяжелой экзацербации заболевания [19].
В этой связи представляется актуальным вновь не только обратиться к проблеме противопоказанных препаратов у пациентов с установленным диагнозом «миастения», но и продемонстрировать их потенциальную опасность при скрытых формах заболевания.
Клинические наблюдения
Клиническое наблюдения № 1. Больная Г, 1987 г. р., поступила в Научный центр неврологии (НЦН) в сентябре 2011 г. с диагнозом «болезнь Вильсона-Коновалова». Заболевание дебютировало в 2008 г. с картины острого гепатита. С августа 2010 г. появилась неустойчивость при ходьбе, к ноябрю 2010 г. присоединились «смазанность» (неразборчивость) речи, дискоординация движений, изменился почерк. Все эти симптомы постепенно прогрессировали. В январе 2011 г. по месту жительства было выявлено снижение уровня меди до 8,0 мкмоль/л ^ для женщин 12,56-24,34 мкмоль/л) и це-рулоплазмина до 5,95 мг/л ^ 180-450 мг/л) в сыворотке крови. При исследовании с помощью щелевой лампы обнаружено отложение меди в десцеметовой мембране обоих глаз (кольца Кайзера-Флейшера), на МР-томограммах - признаки симметричного двустороннего поражения базальных ядер и периакве-дуктального региона. В феврале 2011 г. установлен диагноз «болезнь Вильсона-Коновалова» и назначен D-пеницилламин (купренил) в дозе 1,25 г/сут. В июле 2011 г. к лечению добавлен сульфат цинка (Цинктерал) внутрь по 620 мг/сут.
При поступлении в НЦН было обращено внимание на то, что примерно за 2 нед до госпитализации больная стала отмечать опущение верхнего века слева, нарастающее в вечерние часы, а спустя некоторое время присоединилось двоение, которое сначала проявлялось только при зрительной нагрузке, а затем стало постоянным, усиливаясь во второй поло-
лекция
вине дня. Этот симптомокомплекс послужил основанием заподозрить развитие синаптического дефекта, спровоцированного приемом D-пеницилламина. При осмотре выявлялся динамичный птоз слева, нарастающий до нижнего края зрачка при фиксации взора, асимметричный наружный офтальмопарез со значительным ограничением движений левого глазного яблока влево и вверх (рис. 1, а—в, см. на 3-й стр. обложки), легким отклонением его вниз-вправо при взгляде прямо. Диплопия при взгляде перед собой, в стороны и вверх. Сила мимических мышц, мышц шеи, рук и ног не изменена. Имелась своеобразная дизартрия: невнятная, неплавная речь, сопровождающаяся изменением тембра, интонации, темпа и ритма при разговоре, с чередованием способности быстро произнести короткие фразы с артикуляционными спазмами, когда больная с трудом с паузами прерывистым голосом была в состоянии произнести только отдельные слова. Тонус мышц повышен по пластическому типу. Сухожильные рефлексы симметрично оживлены с расширением зон. В позе Ромберга - пошатывание. Походка шаткая, неустойчивая, стремительная, «от опоры к опоре» с тремором конечностей. В целом клиническая картина напоминала классическое описание, данное в 1960 г. Н.В. Коноваловым [20]. При ритмической стимуляции круговой мышцы глаза и дельтовидной мышцы нарушений НМП не выявлено. Компьютерная томография (КТ) средостения патологии не обнаружила. Через 40 мин после введения раствора прозерина 0,05% - 2 мл птоз уменьшился, увеличился объем движений глазных яблок, частично восстановилась содружественность движений глаз, регрессировало двоение при взгляде прямо перед собой и вправо, уменьшилось двоение в верхне-левые отведения (рис. 1, г-е, см. на 3-й стр. обложки).
На основании полученных данных был установлен дополнительный диагноз «глазная форма миастении, спровоцированная приемом D-пеницилламина». Отмена препарата не привела к регрессу глазодвигательных нарушений, и к началу 2012 г. потребность в калимине сохранялась прежней (180 мг/сут). При осмотре в октябре 2016 г. подтвердилось сочетание у больной подкоркового и синап-тического дефекта (сохранялось двоение при взгляде вверх), отмечалось повышение титра АТ к АХР до 2,8 нмоль/л (N < 0,45 нмоль/л). Обращало внимание, что на фоне присоединения миастении у больной остановилось прогрессирование подкоркового синдрома (больная продолжает прием цинктерала) - существенно уменьшилась атаксия, речь стала плавной, походка восстановилась. Пациентка вернулась к обычному образу жизни и благополучно родила двоих здоровых детей. Течение миастении в период обеих беременностей имело склонность к спонтанным ремиссиям и обострениям, характерным для этого заболевания.
При уточнении анамнеза выяснилось, что за 4 года до дебюта болезни Вильсона-Коновалова больная наблюдалась у эндокринолога с тяжелым тиреотоксикозом и принимала тиамазол (мерказолил) в
течение 4 лет. По мере достижения эутиреоидно-го состояния препарат был постепенно отменен, и больная продолжила наблюдаться у эндокринолога по поводу субклинического гипотиреоза на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита.
Обсуждение 1-го клинического случая
Использование D-пеницилламина (купренила), препарата с комплексообразующим и иммуносупрес-сивным действием, сопряжено с развитием целого ряда иммунных побочных эффектов, включая полимиозит, нефрит, системную красную волчанку, пемфигус и склеродермию [21]. Развитие миастении на фоне применения D-пеницилламина по поводу ревматоидного артрита [22] и болезни Вильсона-Коновалова
[23] впервые описано в 1975 г. Частота миастении, индуцированной приемом D-пеницилламина, колеблется от 1 до 7% и чаще встречается у больных, получающих этот препарат по поводу ревматоидного артрита, либо у пациентов с неблагополучным фоном по другим аутоиммунным заболеваниям [24]. Миастения, индуцированная D-пеницилламином, не отличается от аутоиммунной миастении по клиническим, электромиографическим и иммунологическим признакам, протекает «мягче», ограничиваясь в основном глазным синдромом, в то же время описано тяжелое течение вплоть до развития МК [24]. Симптомы миастении, как правило, развиваются через 2-12 мес приема D-пеницилламина и регрессируют бесследно через 2-6 мес после отмены препарата, не требуя длительной медикаментозной коррекции, если они были проявлением побочного действия купренила
[24]. По данным литературы, к концу года после отмены D-пеницилламина клинические симптомы миастении полностью регрессируют у 70% больных. К этому сроку титр АТ к АХР достигает нормальных значений и ЭМГ-исследования не выявляют нарушений НМП [24]. Более продолжительное сохранение симптомов миастении, особенно в группе больных с другой аутоиммунной патологией, ассоциируют с наличием предсуществующей миастении, манифестирующей на фоне лечения D-пеницилламином [24]. В случае № 1 динамичный глазной дефект, обратимый на фоне приема калимина, у пациентки с болезнью Вильсона-Коновалова развился через 6 мес приема D-пеницилламина и не регрессировал после его отмены, что позволило расценивать данное состояние как присоединение нового заболевания - глазной формы миастении. Доказательство этому - зависимость выраженности проявлений глазного синдрома от приема калимина, спонтанная ремиссия на ранних сроках и обострение в III триместре беременности с присоединением бульбарных нарушений, что характерно для аутоиммунной миастении, а также сохранение глазного дефекта спустя 5 лет после отмены купренила и повышенный титр АТ к АХР. Развитию миастении у больной с гепатолентикулярной дегенерацией, возможно, способствовал предшествовавший аутоиммунный процесс и прием мерказолила в течение 4 лет. Нельзя не отметить необычно мягкое течение нейро-дегенеративного процесса с регрессом целого ряда
подкорковых симптомов на фоне присоединения аутоиммунной миастении. Подобные благоприятные (сдерживающие) влияния аутоиммунной миастении были описаны нами ранее при сочетании с боковым амиотрофическим склерозом [25, 26].
Механизм развития миастении на фоне лечения D-пеницилламином до конца не изучен. Отсроченное начало симптомов миастении, а также повышение титра АТ к АХР свидетельствуют в пользу запуска нового аутоиммунного процесса [27]. Кроме того, в экспериментах с очищенными АХР Torpedo California показано прямое действие D-пеницилламина на рецептор в виде образования ковалентной связи с его альфа- и гамма-субъединицами и нарушением взаимодействия АХ со своей мишенью [28].
В данном случае предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (тиреотоксикоз и аутоиммунный тиреоидит в анамнезе) позволяли предполагать неслучайность развития нового аутоиммунного заболевания (миастении) у данной больной на фоне приема D-пеницилламина.
Клинический пример № 2. Больной К., 1951 г. р. В мае 2016 г. у пациента появился птоз справа, динамичный, с нарастанием во второй половине дня до уровня нижнего края зрачка. В июне 2016 г. птоз развился с другой стороны и появилось двоение, усугублявшееся при зрительной нагрузке и уменьшавшееся после отдыха. Сам больной заподозрил, что эти симптомы могли быть связаны с глазными каплями «Офтан Тимолол», которые он применял непрерывно 11 мес с июля 2015 г. по поводу открытоугольной глаукомы. После отмены тимолола в середине июля 2016 г. симптоматика продолжала нарастать: в дополнение к глазным симптомам больной стал испытывать утомление при жевании твердой пищи.
При осмотре выявлялся двусторонний динамичный птоз с преобладанием справа (до нижнего края зрачка), офтальмопарез с минимальной подвижностью правого глазного яблока и с ограничением движений левого - вверх и вправо (рис. 2, а-г, см. на 3-й стр. обложки). Диплопия при взгляде во все стороны и прямо перед собой. Обращала внимание выраженная мимическая слабость, 1-2 балла (рис. 2, д, см. на 3-й стр. обложки), жалоб на которую больной не предъявлял. Изменений речи, глотания, силы мышц шеи и конечностей не выявлено.
Через 40 мин после введения раствора прозерина 0,05% - 2 мл подкожно птоз регрессировал, восстановилась подвижность глазных яблок с сохранением несодружественности движений глаз и двоения при взгляде во все стороны, наросла сила мимических мышц до 3 баллов (рис. 2, е-к, см. на 3-й стр. обложки).
При ритмической стимуляции выявлены характерные для миастении нарушения НМП в круговой мышце глаза и в дельтовидной мышце с декрементом М-ответа при стимуляции 3 имп/сек - -42 и -30% соответственно, обратимые на фоне введения прозе-рина. В сыворотке крови выявлено повышение титра АТ к АХР до 10,6 нмоль/л (норма < 0,45). КТ средостения - без патологии.
lecture
Обсуждение 2-го клинического случая
Дебют миастении на фоне применения Р-адреноблокаторов (Р-АБ) не характерен. Описаны случаи ухудшения течения миастении на фоне лечения разными представителями группы Р-АБ [29-31]. Точный механизм такого влияния неизвестен, однако в экспериментах с препаратами нервно-мышечного соединения крыс был показан дозозависимый блокирующий эффект лабеталола, атенолола, метопроло-ла, надолола, пропранолола и тимолола как на пре-, так и на постсинаптическом уровне [31]. Вместе с тем внутривенное введение средних терапевтических доз пропранолола больным со среднетяжелой миастенией не вызывало усугубления слабости мышц и не приводило к нарастанию блока НМП по результатам декремент-теста [32]. Возможно, риск обострения миастении возрастает вместе с продолжительностью приема Р-АБ [33]. Удивительно, что даже местное применение глазных капель «Офтан Тимолол» способно вызвать экзацербацию миастении [29, 30]. В нашем случае, с одной стороны, связь дебюта миастении и длительного (около года) применения тимолола кажется очевидной. В то же время выраженная мимическая слабость и утомляемость дельтовидной мышцы, на которые больной не обращал внимание, позволяли предполагать более давнее начало миастении с генерализацией на фоне капель «Офтан Тимолол». В пользу этого указывают сформировавшиеся выраженные нарушения НМП в круговой мышце глаза и дельтовидной мышце.
Существуют противоречивые мнения о применении Р-АБ при миастении. Некоторые авторы считают их прием абсолютно безопасным [21]. Мы не согласны с этим мнением и по собственному клиническому опыту подходим к назначению Р-АБ с осторожностью, исключаем в периоды прогресси-рования, обострения и кризов, считаем их условно допустимыми в период стойкой компенсации. В то же время нельзя упускать из вида случаи быстрого, в течение 2 нед, развития генерализованной формы миастении с бульбарными нарушениями вскоре после инициации лечения Р-АБ [34].
Клинический пример № 3. Больная В., 1925 г.р. с многолетним анамнезом неконтролируемой гипертонической болезни без клинических признаков миастении, заболела в августе 2005 г. (в 80 лет), когда по поводу повышения артериального давления до 200/100 мм рт. ст. бригадой скорой помощи был введен сульфат магния (5 мл 25% раствора) внутривенно. Сразу после инъекции у больной развился птоз левого верхнего века. В течение 2 нед присоединилось двоение, утомление при жевании твердой пищи, нарушение глотания (поперхивания, попадание жидкой пищи в нос), изменение речи (невнятная, гнусавая), повышенная утомляемость мышц конечностей и шеи. Все эти симптомы нарастали во второй половине дня и при нагрузке. В последующие 2 мес из-за нарушения жевания и глотания больная потеряла в весе около 5 кг.
Объективно при 1-м обращении в ноябре 2005 г. выявлены: офтальмопарез с ограничением движе-
лекция
ний глазных яблок в крайние отведения и диплопией при взгляде в стороны, динамичный птоз слева, мимическая слабость - 2 балла, дизартрия, назолалия, дисфагия. Провисание мягкого неба с ограничением его подвижности, слабость мышц-сгибателей шеи -3 балла, симптом «вислая голова», слабость дельтовидных и подвздошно-поясничных мышц - 3 балла, патологическая мышечная утомляемость. При ритмической стимуляции выявлены типичные для миастении нарушения НМП в круговой мышце глаза и двубрюшной мышце, соответствующие степени клинического поражения, обратимые на фоне введения прозерина. При КТ органов средостения выявлено: липома заднего средостения, липоматоз переднего средостения, дополнительное образование переднего средостения - вероятно гиперплазированная вилочковая железа, тимома (?). Медикаментозная ремиссия была достигнута ГК-терапией в течение 2 мес.
В данном случае в качестве триггера миастении выступила единственная инъекция сульфата магния.
Обсуждение 3-го клинического случая
«Старо как мир» утверждение, что применение магнезии категорически противопоказано при миастении. В 1976 г. описан случай обострения миастении после введения сульфата магния для лечения преэклампсии у больной миастенией [35]. Основной механизм действия ионов магния на НМП заключается в блокировании входа ионов кальция в терминаль аксона и нарушении выделения АХ в синаптическую щель. Кроме того, магний обладает постсинаптическим курареподобным действием и способностью повышать активность ацетилхолине-стеразы, уменьшая тем самым вероятность контакта АХ с рецептором на концевой пластинке синапса [17]. С учетом преимущественно пресинаптическо-го действия магния особенно показательным представляется случай применения сульфата магния с целью коррекции гипомагниемии с миастениче-ским синдромом Ламберта Итона (МСЛИ), когда у пациентки спустя 45 мин после внутримышечной инъекции сульфата магния не только усугубилась слабость в конечностях, но и впервые развилось нарушение дыхания [36]. В описываемом нами случае (№ 3) миастения дебютировала сразу после внутривенного введения сульфата магния. С учетом того, что для магния не описано аутоиммунного механизма, в данном случае скорее всего имеет место демаскирование скрытого синаптического дефекта. Аналогичный случай проявления миастении у ранее здоровой женщины описан в 1990 г.: у 19-летней женщины через 45 мин после родов стремительно повысилось артериальное давление, по поводу чего ей многократно вводили сульфат магния. Каждая последующая инъекция вызывала все более выраженную слабость вплоть до тетраплегии после 5-й инъекции. При проведении ритмической стимуляции выявлен декремент М-ответа и сделан вывод о дебюте миастении. В дальнейшем на фоне отмены магнезии сила мышц у больной восстано-
вилась, декремент при ритмической стимуляции не выявлялся, но сохранялся джиттер-феномен и титр АТ к АХР оставался повышенным [37].
Исследователи, изучавшие влияние магния на больных миастенией и МСЛИ, пришли к выводу о чрезвычайной чувствительности этих пациентов к введению сульфата магния даже в условиях нормальной или пониженной концентрации этого иона в крови [15, 32-34] и рекомендовали не вводить препарат больным с установленным диагнозом «миастения» или МСЛИ [17, 35-37]. Поэтому невозможно оставить без внимания описание случая развития повторных МК после введения сульфата магния больной с известным диагнозом «миастения» в период обострения с целью коррекции гипомагниемии [18].
Клинический пример № 4. Больная Г., 1966 г. р. Обратилась в НЦН весной 2013 г. с жалобами на двоение при взгляде вдаль перед собой и в стороны, динамичное опущение правого века. Начало заболевания произошло через 2 мес после применения БТ типа А (в косметических целях) в апреле 2012 г. По месту жительства заподозрен диагноз «миастения», предпринята попытка лечения нейромидином - без эффекта. Проведен короткий курс преднизолона с восстановлением и последующим рецидивом глазодвигательного дефекта через месяц после полной отмены ГК.
Из анамнеза известно, что с 2009 г. больная страдает хроническим аутоиммунным тиреоиди-том с гипотиреозом, по поводу которого принимает левотироксин натрия (эутирокс) 87,5 мкг/сут. Косметическую процедуру инъекций БТ типа А проводила повторно, 1-ю процедуру в 2011 г. перенесла без побочных эффектов.
Объективно в апреле 2013 г. определялся динамичный полуптоз справа, выраженные глазодвигательные нарушения с несодружественностью движений глазных яблок в стороны, спонтанным отклонением правого глазного яблока при фиксации взора вверх и двоением во все стороны (рис. 3, а-г, см. на 3-й стр. обложки). Видимого изменения силы и функции других мышечных групп не отмечалось. Выявлены «скрытые» нарушения НМП в круговых мышцах глазах со снижением амплитуды первого М-ответа, выраженным приростом его амплитуды в период по-стактивационного облегчения (ПАО) и появлением декремента М-ответа -21% в период постактивацион-ного истощения (ПАИ) при стимуляции 2 имп/с, обратимые на фоне введения прозерина. Диагноз «аутоиммунная миастения, глазной формы» подтвержден повышенным титром АТ к АХР 17,6 нмоль/л ^ < 0,45) и медикаментозной ремиссией на фоне ГК терапии (рис. 3, д-з, см. на 3-й стр. обложки).
Обсуждение 4-го клинического случая
Лечение ботулотоксином - это спасение для больных с дистоническими расстройствами. Однако даже при дистониях описано побочное действие БТ на НМП. Встречаются работы о преходящей дис-фагии при лечении спастической кривошеи БТ [38],
о развитии генерализованной слабости с бульбар-ным и дыхательным параличом после применения высоких доз (> 200 Ед) этого препарата [11]. Даже при применении малых доз для лечения спастической кривошеи при исследовании джиттер-феноме-на в удаленных от места инъекции и клинически интактных мышцах сохраняются нарушения НМП на протяжении 12 нед [39]. Описан случай развития МСЛИ после 2-й инъекции БТ у 62-летней женщины, страдающей блефароспазмом [40]. Имеются также описания птоза и/или генерализованной слабости, развившейся после ботулинотерапии, что авторы называют миастеноподобным синдромом после инъекции БТ [41], или мимикрией с миастенией [42, 43]. Сведений о титре АТ к АХР в этих публикациях не содержится.
В представленном нами случае (№ 4) у клинически здоровой женщины после повторной инъекции БТ, выполненной в косметических целях, развилась глазная форма аутоиммунной миастении, что подтверждалось повышением титра АТ к АХР в сыворотке крови, высокой эффективностью длительной глюкокортикоидной терапии. Особенностью данного случая был многолетний анамнез сопутствующего аутоиммунного тиреоидита. В этой связи нам представляется целесообразным более дифференцированно и осторожно подходить к введению БТ в косметических целях, особенно у тех людей, которые имеют аутоиммунные заболевания в анамнезе.
Накапливаемый опыт применения БТ в лечении дистоний, гипергидроза, спастических состояний пополняет наши знания не только об успехах этой терапии, но и о побочных эффектах и опасных для жизни осложнениях вплоть до развития МК [10]. Поэтому совершенно неоправданным представляется риск применения БТ для лечения слезотечения у больного с миастенией [19]. Очевидно, что недопустимо назначение БТ больным с установленным диагнозом «миастения» или МСЛИ даже в том случае, если эти болезни находятся в ремиссии.
Клинический пример № 5. Больная С., 1957 г.р. Заболела в октябре 2008 г., когда впервые на фоне повышения температуры 37,5°С, заметила покраснение конъюнктивы правого глаза, слабость в проксимальных отделах ног. К ноябрю 2008 г. присоединилось двоение, затем - птоз слева; к концу ноября - двусторонний птоз. В декабре 2008 г. стали беспокоить приступы сердцебиения и потеря массы тела (на 5 кг за 2 мес). Больная обратилась к специалистам по миастении, так как среди всех симптомов преобладали глазные проявления, характерные для данного заболевания. Диагноз «миастения» был исключен (отрицательные декремент-тест и сомнительный эффект прозериновой пробы). КТ средостения и исследование сыворотки крови на АТ к АХР не проводились. В декабре 2008 г. при УЗИ щитовидной железы выявлено увеличение ее объема до 20 см3 с усилением васкуляризации тиреоидной ткани и образованием в правой доле размерами 0,6 х 0,6 х 0,48 см. Уровень ТТГ оказался резко снижен = 0,0025 МЕд/л ^ 0,4-4); значительно повышены
lecture
Рисунок 4. Клинический случай № 5. Больная С., 1957 г.р. Первый год заболевания. Экзофтальм. Левосторонний полуптоз, ретракция правого верхнего века, отек периорбиталь-ных тканей. Отек конъюнктивы, заворот нижних век. Двусторонний симптом Грефе.
Fig 4. A case report #5. Patient S, 1957 y.o b. The first year of disease. Exophthalmia. Left sided hemiptosis, right upper lid retraction, periorbital tissues edema. Conjunctival edema, lower lid entropion, bilateral Graefe syndrome.
уровни св. Т3 = 27,9 пмоль/л ^ 2,6-5,7) и св. Т4 = 54,1 пмоль/л ^ 9-22). В статусе: левосторонний полуптоз, компенсаторная ретракция правого верхнего века, умеренный отек периорбитальных тканей с преобладанием справа. По верхненаружному краю орбит пальпируются грыжи орбитальной клетчатки. Отек конъюнктивы, заворот нижнего века Ои. Экзофтальм II степени. Экзофтальмометрия OD = 25 мм, О8 = 24 мм ^ 14-19 мм). Репозиция затруднена. Симптом Грефе слева. Ограничение движения глазных яблок кнаружи вверх, вверх, вниз с двоением при взгляде влево вверх, вверх и вниз; ограничение движений глазных яблок кнутри (О8 > OD) на 10-15° (рис. 4).
Установлен диагноз «диффузно-токсический зоб (ДТЗ) II ст (по классификации ВОЗ), тяжелого течения. Эндокринная офтальмопатия 3 ст., высокой активности». Рекомендована тиреоидэктомия. Больная воздержалась от проведения оперативного лечения без медикаментозной коррекции тиреоидного статуса и с января 2009 г. регулярно начала принимать мерказолил 40 мг, конкор 5 мг, метипред 32 мг и дек-саметазон ретробульбарно. К февралю 2009 г. достигнуто значительное улучшение по тиреоидному статусу: по данным УЗИ, объем щитовидной железы уменьшился до нормы (8 см3 ); ТТГ = 0,044 МЕд/л ^ 0,4-4); св. Т3 = 1,9 пмоль/л ^ 2,6-5,7); св. Т4 = 7,4 пмоль/л ^ 9-22). Доза мерказолила была снижена до поддерживающей 10 мг/сут. В то же время добавлен левотироксин 50 мкг/сут (схема «блокируй и замещай»); постепенно уменьшена доза метипреда до 16 мг/сут.
Тем не менее достижение эутиреоза не остановило прогрессирование экзофтальма, из-за тяжести которого после предварительной пульс-терапии со-лумедролом была выполнена декомпрессия орбит в 2009 г.
Больная продолжала принимать тиреостатиче-скую терапию, однако при контрольном УЗИ щитовидной железы (май 2010 г.) объем увеличился с 8 до 19,6 см3 и появились 2 новых узловых образования в
лекция
обеих долях. По результатам пункционной биопсии: в мазках картина узлового коллоидного пролифери-рующего зоба с аденоматозом. 13 мая 2010 г. выполнена тиреоидэктомия с последующей отменой мер-казолила и с продолжением приема левотироксина 75 мкг/сут.
Спустя 1,5 года, в ноябре 2012 г., после ОРВИ у больной резко «повисла» голова из-за слабости мышц шеи, и в течение месяца присоединились бульбарные и дыхательные нарушения, развилась генерализованная мышечная слабость. При проведении КТ переднего средостения в декабре 2012 г. выявлено объемное образование. На основании клинического синдрома, типичных нарушений НМП, по данным ЭМГ, в круговой мышце глаза, двубрюшной и дельтовидной мышцах, обратимых на фоне прозе-рина, а также повышения титра АТ к АХР в сыворотке крови до 24 нмоль/л ^ < 0,5) был подтвержден диагноз «АХР-позитивная тимомассоциированная миастения, генерализованная, преимущественно краниобульбарной формы, IV В по классификации МОРА».
На фоне частичной компенсации глюкокортико-идами (ГК) (преднизолон 50 мг через день) в марте 2013 г. выполнена тим(тимом)эктомия (ТТЭ) с краевой резекцией легких и перикарда. При гистологическом исследовании подтверждена злокачественная тимома тип В3. Послеоперационный период был осложнен посттимэктомическим МК, купированным усилением патогенетической и симптоматической терапии. В июне 2013 г. проведена дистанционная лучевая терапия на ложе опухоли в суммарной дозе 40 Гр. В октябре 2014 г. достигнута медикаментозная ремиссия миастении, заболевания щитовидной железы и эндокринной офталь-мопатии. В мае 2015 г. на фоне приема поддерживающей дозы ГК - обострение миастении (одышка, слабость в конечностях, снижение жизненной емкости легких до 37%, N > 80%) и эндокринной офтальмопатии (экзофтальм). Частичной компенсации состояния удалось достигнуть на фоне повышения дозы ГК. Однако в сентябре 2015 г., находясь дома, во время дневного сна пациентка умерла от неуточненных причин. Вскрытие не проводилось.
Обсуждение 5-го клинического случая
Наличие антител к рецептору ТТГ, с выработкой которых связывают гиперпродукцию тиреоидных гормонов, считается специфическим маркером ДТЗ. При тиреотоксикозе отмечается лимфоцитарная инфильтрация щитовидной железы и появление в периферической крови активированных Т-лимфоцитов. Однако ни один из известных механизмов не объясняет полностью потери аутотолерантности к белкам щитовидной железы. Не изучена также роль иммунных клеток и их медиаторов в иммунопатоге-незе эндокринной офтальмопатии [44]. Частота тиреотоксикоза среди больных миастенией, по данным некоторых авторов, достигает 17,5% [45]. Точный механизм такой взаимосвязи остается нераскрытым, хотя установлено, что больные с сочетанием миасте-
нии и гипертиреоза чаще являются носителями гена HLA DQ3 [46].
Сочетание миастении и болезни Грейвса служит примером полиаутоиммунного состояния - аутоиммунного политаргетного синдрома, при котором одновременно или последовательно развивается более одного патологического процесса, вызванного ауто-агрессией [47]. Производные имидазола (тиамазол,
- метимазол, мерказолил, тирозол; карбимазол - неактивное соединение, после абсорбции в желудочно-кишечном тракте полностью конвертируется в тиамазол и др.), применяемые для лечения тиреотоксикоза, помимо тиреостатического действия, обладают иммуномодулирующими свойствами [48-52]. В частности, титр микросомальных антител (АТ к ТПО) и антител к рецепторам ТТГ изменяется независимо от снижения уровня тиреоидных гормонов [48, 49]. Кроме того, на фоне лечения тиреостати-ческими препаратами описано развитие аутоиммунного инсулинового синдрома [50]. Даже такой распространенный побочный эффект тиреостатиков, как агранулоцитоз, некоторые авторы объясняют иммунореактивностью [51]. И, наконец, на фоне лечения тиреостатиками улучшается течение псориаза,
- кожного заболевания, опосредованного активированными Т-клетками [52].
Выступает ли тиреостатическая терапия в роли фактора, инициирующего развитие нового аутоиммунного заболевания, или раскрывает латентные процессы, не понятно. Возможно, имеют место оба компонента, и в условиях аутоиммунной реактивности применение тиреостатиков по поводу одного аутоиммунного заболевания провоцирует ухудшение течения второго. С учетом тяжелых побочных эффектов тиреостатическую терапию не рекомендуют продлевать более 1-1,5 лет [47]. В этой связи развитие миастении в клиническом примере № 1 на фоне приема купренила, возможно, отчасти было предопределено столь длительным (4 года) приемом мерказолила.
Так называемый «see-saw» эффект, феномен ухудшения одного заболевания при улучшении другого, в частности обострение миастении на фоне коррекции тиреотоксикоза, был впервые описан в 1954 г. [53]. До сих пор механизм ухудшения миастении на фоне приема тиреостатиков остается неясным. Еще более демонстративными в отношении их влияния на миастению служат клинические случаи дебюта аутоиммунной миастении на фоне приема метимазола (тиамазола, мерказолила) [7, 54]. В представленном нами клиническом случае № 5 миастения дебютировала после коррекции ги-пертиреоза длительным приемом мерказолила, что тоже можно расценивать как проявление «see-saw» эффекта. В то же время до конца исключить версию о том, что больная изначально имела скрытую форму миастении, не представляется возможным, поскольку пациентка предъявляла жалобы, мимикрирующие миастению на протяжении всего заболевания (слабость, птоз, двоение), и принимала ме-типред в разных дозировках (от пульс-терапии до
поддерживающих доз), который мог долго маскировать миастению. Во всяком случае, одномоментная манифестация тяжелой миастении и выявление злокачественной тимомы В3 с инвазией в перикард и легкие указывает на более длительный анамнез тимомассоциированной миастении. И, возможно, если бы изначально не так настойчиво отвергалась версия миастении, когда больная наряду с глазными симптомами предъявляла жалобы на слабость, утомляемость, и тимома была бы выявлена на более ранних этапах заболевания, ведение и прогноз больной были бы иными. Наряду с тиреоидэктоми-ей могла быть проведена ТТЭ, что позволило бы избежать раннего ухода из жизни этой пациентки.
В этой связи целесообразно рекомендовать врачам, курирующим больных с диффузно-токсическим зобом, эндокринной офтальмопатией, имеющих сходные с миастенией жалобы, более тщательно и ответственно подходить к исключению миастении. В данном случае, кроме рутинного ЭМГ-исследования и прозериновой пробы, можно было провести исследование джиттер-феномена. Возможно, что часть симптомов миастении у данной пациентки были скрыты практически постоянным приемом глюкокортикоид-ной терапии в разных режимах. Больной вплоть до
lecture
манифестации тяжелой миастении не была проведена КТ переднего средостения и не исследовалась сыворотка крови на наличие АТ к АХР. И главное, насколько бы ни преобладали симптомы других заболеваний, никто не снимает с неврологов ответственности за пропущенный диагноз «миастения».
(Все фотографии приводятся с согласия пациентов и родственников умершей больной).
Заключение
На сегодняшний день известно более 40 лекарственных препаратов, ухудшающих НМП, способных не только вызывать обострение миастении, но и выступать в качестве триггера аутоиммунной миастении [21].
Наиболее полный перечень лекарственных препаратов, которые могут спровоцировать обострение миастении, составленный по данным отечественных [1, 25] и зарубежных [7-19, 21-24, 27-30, 33-37, 40-43, 53, 54] исследователей приводится в таблице.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Перечень лекарственных средств, вызывающих ухудшение при миастении
Антимикробные средства
Антибиотики:
Противосудорожные препараты
Антипсихотические средства
Препараты, действующие на сердечно-сосудистую систему
Салуретики
Нервно-мышечные блокаторы
Другие средства
Аминогликозиды (гентамицин, стрептомицин канамицин, мономицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, дидезоксиканамицин-В, нетилмицин);
Макролиды (доксициклин, эритромицин, тетрациклин, азитромицин);
Фторхинолоны (эноксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, флерокса-цин, ломефлоксацин, спарфлоксацин);
Антималярийные средства: (хинины, хлорохинины)
Уросептики: препараты налидиксовой кислоты (палин)
Фенитоин и карбамазепин
Нейролептики (фенотиазины, сульпирид, клозапин) Р-Адреноблокаторы (все, включая тимолол, - глазные капли) а- и р-блокаторы - лабетолол;
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифидепин); Антиаритмики I класса (хинидин и прокаинамид)
Гипотиазиды, фуросемид, кроме верошпирона и других спиронолактонов
Миорелаксанты (реланиум), недеполяризующие миорелаксанты (курареподобные препараты - тубокурарин, ардуан); деполяризующие миорелаксанты (сукцинилхолин), центральные миорелаксанты (длительно действующие бензодиазепины, баклофен);
Местные анестетики (лидокаин)
Ботулотоксин (инъекции ботокса)
D-пеницилламин (купренил);
а-интерферон;
Препараты магния (магния сульфат, панангин, аспаркам); йодсодержащие радиоконтрастные вещества Мерказолил, статины и габапентин - «с осторожностью»
лекция
The list of medicines that worsen the course of myasthenia gravis
Antimicrobial Antibiotics:
Anticonvulsants:
Antipsychotic drugs
Medicines that influence on cardiovascular system
Saluretics
Neuro-muscular blockers
Other drugs
Aminoglycosides (gentamycin, streptomycin, kanamycin, monomycin, tobramycin, sizomi-cin, amikacin, dideoxykanamycin-B, netilmicin);
Macrolides (doxycycline, erythromycin, tetracycline, azithromycin);
fluoroquinolones (enoxacin, norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, fleroxacin, lomefloxacin, sparfloxacin);
Antimalarial agents: (quinine, chloroquinine) Uroseptic: nalidixic acid drugs (palin) Phenytoin and Carbamazepine Neuroleptics (phenothiazines, sulpiride, clozapine) P -adrenergic blockers (all, including timolol- eye drop) a , P- blockers - labetolol;
calcium channel blockers (verapamil, nifedipine);
I class antiarrhythmics (quinidine, procainamide);
Hydrochlorothiazide, furocemide, except verospiron and spirolactones)
Muscle relaxants (relanium), nondepolarising muscle relaxants (tubocurarine, arduan); depolarizing muscle relaxants (succinilcholine), central muscle relaxants (long-term benzo-diazepines, baclofen)
Local anesthetics (lidocaine)
Botulinum toxin (botox injections)
D-penicillamine (cuprenil)
a -interferon
Magnesium medicines (magnesium sulfate, panangin, asparcamum) Iodine-containing substances Mercazilum, statins, gabapentin - carefully
ЛИТЕРАТУРА
(пп. 2-4, 7-11, 13-19, 21-24, 27-40, 42-43, 45-46, 48-54 см. R E F E R E N C E S)
1. Гехт Б.М., Ланцова В.Б., Сепп Е.К. Роль аутоантител к аце-тилхолиновому рецептору в диагностике и патогенезе миастении. Неврологический журнал. 2003; 8 (Прил. 1): 35.
5. Пирадов М.А., Супонева Н.А. Аутоиммунные заболевания нервной системы: состояние проблемы и перспективы. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015; 70 (2): 183-7. doi: 10.15690/vramn.v70i2.1311.
6. Супонева Н.А., Пирадов М.А. Внутривенная иммунотерапия в неврологии. М.: Горячая линия - Телком; 2013.
12. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. Т. 2. Пер. с англ. M.: Медицина; 1991.
20. Коновалов Н.В. Гепатоцеребральная дистрофия. М.: Мед-гиз; 1960.
25. Щербакова Н.И., Касаткина Л.Ф., Гуркина Г.Т., Шведков В.В., Васильев А.В., Завалишин И.А. и др. Развитие бокового амиотрофического склероза у больного с миастенией: случайное сочетание или патогенетически взаимосвязанные состояния? Неврологический журнал. 2013; 18 (4): 12-22.
26. Завалишин И.А., Бочков Н.П., Суслина З.А., Захарова М.Н., Тарантул В.З., Народицкий Б.С. и др. Генная терапия бокового амиотрофического склероза. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 145 (4): 467-70.
41. Гехт Б.М., Кузин М.И., Строков И.А. Миастеноподобные синдромы. В кн.: Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. М.: Медицина; 1996.
44. Здор В.В., Маркелова Е.В., Гельцер Б.И. Новые участники нарушения толерантности к антигенам щитовидной железы:
к концепции иммунопатогенеза аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Медицинская иммунология. 2016; 18 (3): 209-20.
47. Петунина Н.А., Трухина Л.В. Болезни щитовидной железы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.
REFERENCES
1. Gekht B.M., Lantsova V.B., Sepp E.K. The role of autoantibodies to the acetylcholine receptor in the diagnosis and pathogenesis of myasthenia gravis. Nevrologicheskiy zhurnal. 2003; 8 (Suppl. 1): 35. (in Russian)
2. Sanders D.B., Burns T.M., Cutter G.R., Massey J.M., Juel V.C., Hobson Webb L. Does change in acetylcholine receptor antibody level correlate with clinical change in myasthenia gravis? Muscle Nerve. 2014; 49 (4): 483-6.
3. Burden S.J., Yumoto N., Zhang W. The role of MuSK in synapse formation and neuromuscular disease. Cold Spring Harbor Per-spect. Biol. 2013; 5 (5): a009167.
4. Zhang B., Tzartos J.S., Belimezi M., Ragheb S., Bealmear, B., Lewis R.A. et al. Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patientswith double-seronegative myasthenia gravis. Arch. Neurol. 2012; 69 (4): 445-51.
5. Piradov M.A., Suponeva N.A. Autoimmune diseases of the nervous system: the state of the problem and prospects. Vestnik Ros-siyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2015; 70 (2): 183-7. doi: 10.15690/vramn.v70i2.1311. (in Russian)
6. Suponeva N.A., Piradov M.A. Intravenous immunotherapy in neurology [Vnutrivennaya immunoterapiya v nevrologii]. Moscow: Goryachaya liniya - Telkom; 2013. (in Russian)
7. Baretic M., Balic S., Gudelj G. Myasthenic crisis as a side effect
lecture
of methimazole therapy: case report. Acta Clin. Croatica. 2010; 49 (1): 67-71.
8. Gurtubay I.G., Morales G., Arechaga O., Gallego J. Development of myasthenia gravis after interferon alpha therapy. Electromyogr. Clin. Neurophysiol. 1999; 39 (2): 75-8.
9. Chagnac Y., Hadani M., Goldhammer Y. Myasthenic crisis after intravenous administration of iodinated contrast agent. Neurology. 1985; 35 (8): 1219-20.
10. Borodic G. Myasthenic crisis after botulinum toxin. Lancet. 1998; 352 (9143): 1832.
11. Nong L.B., He W.Q., Xu Y.H., Liu X.Q., Li Y.M., Xiao Z.L., Zhong N.S. Severe respiratory failure after injection of botulinum toxin: case report and review of the literature. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2008; 31 (5): 369-71.
12. Laurence D.R., Bennett P.N. Clinical pharmacology. 7th Ed. Churcill Livingstone; 1992.
13. Argov Z., Wirgun I. Drugs and neuromuscular junction: pharmacotherapy of transmission disorders and drug- induced myasthenic syndromes. In: Lisak R.P., Ed. Handbook of myasthenia gravis and myasthenic syndromes. New York: Marcel Dekker; 1994: 295-320.
14. Torda T. The nature of gentamicin-induced neuromuscular block. Br. J. Anaesth.1980; 52 (3): 325-6.
15. Harnett M.T., Chen W., Smith S.M. Calcium-sensing receptor: a high-affinity presynaptic target for aminoglycoside-induced weakness. Neuropharmacology. 2009; 57 (5): 502-5.
16. Datt V., Tempe D.K., Singh B., Tomar A.S., Banerjee A., Dutta D., Bhandari H. Anesthetic management of patient with myasthenia gravis and uncontrolled hyperthyroidism for thymectomy. Ann. Card. Anaesth. 2010; 13 (1): 49.
17. Del Castillo J., Engbaek L. The nature of the neuromuscular block produced by magnesium. J. Physiol. 1954; 124 (2): 370-84.
18. Singh P., Idowu O., Malik I., Nates J.L. Acute respiratory failure induced by magnesium replacement in a 62-year-old woman with myasthenia gravis. Texas Heart Inst. J. 2015; 42 (5): 495-7.
19. Watts J., Brew B., Tisch S. Myasthenia gravis exacerbation with low dose ocular botulinum toxin for epiphoria. J. Clin. Neurosci. 2015; 22 (12): 1979-81.
20. Konovalov N.V. HepatocerebralDystrophy [Gepatotserebral'naya distrofiya]. Moscow: Medgiz; 1960. (in Russian)
21. Mehrizi M., Fontem R.F., Gearhart T.R., Pascuzzi R.M. Medications and myasthenia gravis (A Reference for Health Care Professionals). August, 2012.
22. Bucknall R.C., Dixon A.St.J., Glick E.N., Woodland J., Zutshi
D.W. Myasthenia gravis associated with penicillamine treatment for rheumatoid arthritis. Br. Med. J. 1975; 1 (5958): 600-2.
23. Czlonkowska A. Myasthenia syndrome during penicillamine treatment. Br. Med. J. 1975; 2 (5973): 726.
24. Drosos A.A., Christou L., Galanopoulou V, Tzioufas A.G., Tsiakou
E.K. D-penicillamine induced myasthenia gravis: clinical, serological and genetic findings. Clin. Exp. Rheumatol.1993; 11 (4): 387-91.
25. Shcherbakova N.I., Kasatkina L.F., Gurkina G.T., Shvedkov VV., Vasil'ev A.V., Zavalishin I.A. et al. Development of amyotrophic lateral sclerosis in a patient with myasthenia gravis: accidental combination or pathogenetically interrelated condition? Nevro-logicheskiy zhurnal. 2013; 18 (4): 12-22. (in Russian)
26. Zavalishin I.A., Suslina Z.A., Naroditskiy B.S., Suponeva N.A., Illarioshkin S.N., Vasil'ev A.V. et al. Gene therapy of amyotrophic lateral sclerosis. Bull. Exp. Biol. Med. 2008; 145 (4): 483-6.
27. Kuncl R.W., Pestronk A., Drachman DB., Rechthand E. The pathophysiology of penicillamine induced myasthenia gravis. Ann. Neurol. 1986; 20 (6): 740-4.
28. Bever C.T., Chang H.W., Penn A.S., Jaffe I.A., Bock E. Penicillamine induced myasthenia gravis. Effects of penicillamine on acetylcholine receptor. Neurology. 1982; 32 (10): 1077-82.
29. Shaivitz S.A. Timolol and myasthenia gravis. J.A.M.A. 1979; 242 (15): 1611-2.
30. Verkijk A. Worsening of myasthenia gravis with timolol maleate eyedrops. Ann. Neurol. 1985; 17 (2): 211-2.
31. Howard J.F., Johnson B.R., Quint S.R. The effects of beta-adren-ergic antagonists on neuromuscular transmission in rat skeletal muscle. Society of Neuroscience Abstracts. 1987; 13: 147.
32. Jonkers I., Swerup C., Pirskanen R., Bjelak S., Matell G. Acute
effects of intravenous injection of beta adrenoreceptor and calcium channel antagonists and agonists in myasthenia gravis. Muscle Nerve. 1996; 19 (8): 959-65.
33. Ahmed A., Simmons Z. Drugs which may exacerbate or induce myasthenia gravis: a clinician's guide. Int. J. Neurol. 2009; 10 (2): 11-8.
34. Confavreux C., Charles N., Aimard G. Fulminant myasthenia gravis soon after initiation of acebutolol therapy. Eur. Neurol. 1990; 30 (5): 279-81.
35. Cohen B.A., London R.S., Goldstein P.J. Myasthenia gravis and preeclampsia. Obstet. Gynecol. 1976; 48 (1): 38s.
36. Gutmann L., Takamori M. Effect of Mg++ on neuromuscular transmission in the Eaton Lambert syndrome. Neurology. 1973; 23 (9): 977.
37. Bashuk R.G., Krendel D.A. Myasthenia gravis presenting as weakness after magnesium administration. Muscle Nerve. 1990; 13 (8): 708-12.
38. Comella C.L., Tanner C.M., DeFoor-Hill L., Smith C. Dysphagia after botulinum toxin injections for spasmodic torticollis: clinical and radiographic findings. Neurology. 1992; 42: 1307-10.
39. Lange D.J., Rubin M., Greene P.E., Kang U.J., Moskowitz C.B., Brin M.F. et al. Distant effects of locally injected botulinum toxin: a double blind study of single fiber EMG changes. Muscle Nerve. 1991; 14 (7): 672-5.
40. Erbguth F., Claus D., Engelhardt A., Dressler D. Systemic effect of local botulinum toxin injections unmasks subclinical Lambert-Eaton myasthenic syndrome. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1993; 56 (11): 1235-6.
41. Gekht B.M., Kuzin M.I., Strokov I.A. Myasthenopodobne syndromes. In: Kuzin M.I., Gekht B.M Myasthenia Gravis [Miast-eniya]. Moscow: Meditsina; 1996. (in Russian)
42. Sunness J.S., Kelman S. Cosmetic botox injection mimicking my-asthenia gravis. Plast. Reconstr. Surg. 2004; 113 (5): 1515.
43. Alaraj A.M., Oystreck D.T., Bosley T.M. Variable ptosis after bot-ulinum toxin type a injection with positive ice test mimicking ocular myasthenia gravis. J. Neuro-ophthalmol. 2013; 33 (2): 169-71.
44. Zdor V. V., Markelova E.V, Gel'tser B.I. New members of the violation of tolerance to thyroid gland antigens: to the concept of im-munopathogenesis of autoimmune thyroid gland diseases. Medit-sinskaya immunologiya. 2016; 18 (3): 209-20. (in Russian)
45. Ratanakorn D., Vejjajiva A. Long term follow up of myasthenia gravis patients with hyperthyroidism. Acta Neurol. Scand. 2002; 106 (2): 93-8.
46. Sekiguchi Y., Hara Y, Takahashi M., Hirata Y Reverse 'see-saw' relationship between Graves disease and myasthenia gravis: clinical and immunological studies. J. Med. Dent. Sci. 2005; 52: 43-50.
47. Petunina N.A., Trukhina L.V. Diseases of the Thyroid Gland [Bo-lezni shchitovidnoy zhelezy]. Moscow: GEOTAR-Media; 2011. (in Russian)
48. McGregor A.M., Petersen M.M., McLachlan S.M., Rooke P., Smith B.R., Hall R. Carbimazole and the autoimmune response in Graves' disease. N. Engl. J. Med. 1980; 303: 302-3.
49. Marocci C., Chiovato L., Matiotti S., Pinchera A. Changes in circulating thyroid autoantibody levels during and after therapy with methimazole in patients with Graves' disease. J. Endocrinol. Invest. 1982; 5: 13-9.
50. Okabe N., Inue K., Mori R. Effects of antithyroid drugs on lymphocyte proliferative responses to lectins: relationship between insulin autoimmune syndrome and methimazole. J. Clin. Lab. Immunol. 1983; 11: 167-71.
51. Wall J.R., Fang S.L., Kuroki T., Ingbar S.H., Braverman L.E. In vitro immunoreactivity to propylthiouracil, methimazole, and car-bimazole in patients with Graves' disease: a possible cause of anti-thyroid drug-induced agranulocytosis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1984; 58: 868-72.
52. Elias A.N. Anti-thyroid thioureylenes in the treatment of psoriasis. Med. Hypotheses. 2004; 62: 431-7.
53. Maclean B., Wilson J.A.C. See-saw relationship between hyperthyroidism and myasthenia gravis. Lancet. 1954: 263 (6819): 950-3.
54. Lakhal K., Blel Y., Fysekidis M., Mohammedi K., Bouadma L. Concurrent Graves disease thyrotoxicosis and myasthenia gravis: the treatment of the former may dangerously reveal the latter. Anaesthesia. 2008; 63 (8): 876-9.
