CC BY
285
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.74-009.17-039.31-02-07
ПРИЧИНЫ, ФАКТОРЫ РИСКА, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ РАЗВИТИЯ КРИЗОВ У БОЛЬНЫХ МИАСТЕНИЕЙ
Н.И. Щербакова*, М.А. Пирадов*, Е.М. Павлова**, Ю.В. Рябинкина*, В.Н. Пирогов*, Г.Т. Гуркина*, В.Н. Закутняя*, Д.В. Сергеев*, Л.Б. Кистенев*, А.А. Хорошун*, Н.Г. Савицкая*, В.А. Рудниченко*, И.Г. Ретинская*, Э.В. Павлов*
*ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН, Москва, **Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бур-назяна, Москва
В исследовании проведен анализ основных причин развития 54 случаев миастенических кризов. Показано, что кризы могут развиваться в любом возрасте у женщин и мужчин, в молодом возрасте преобладают у женщин в соотношении 5:1, в пожилом — одинаково часто встречаются у мужчин и женщин. По течению выделяют острое, подострое развитие кризов и кризы как манифестация болезни. Дебют с миастеническо-го криза наблюдался при «позднем» начале заболевания (в возрасте 58—85 лет) у пяти пациентов, причем во всех случаях установлен ошибочный диагноз. Кризы у больных миастенией чаще развивались в первый год болезни, что обусловлено несвоевременной постановкой диагноза и отсутствием адекватной терапии. Развитие криза в более поздние сроки заболевания достоверно чаще связано с отменой или снижением дозы глюкокортикостероидной терапии. Респираторные инфекции провоцировали около трети всех случаев кризов. Важными предикторами «кризового» течения заболевания следует считать наличие краниобульбар-ного клинического паттерна, плохую чувствительность к антихолинэстеразным препаратам, сочетание миастении с тимомой и отсутствие эффекта на тимэктомию. Прогностически неблагоприятным было обнаружение в сыворотке больных антител к специфической мышечной тирозинкиназе, а также выраженное уменьшение вызванного М-ответа на одиночный стимул в клинически пораженных мышцах. Титр антител к рецепторам ацетилхолина и выраженность декремента М-ответа при ритмической стимуляции не имели прогностического значения в развитии миастенического криза.
Ключевые слова: миастения, миастенический криз, тимома, ацетилхолиновый рецептор, нервно-мышечная передача, ритмическая стимуляция, декремент М-ответа
We analyzed the main causes of myasthenic crisis in 54 patients with myasthenia gravis. It is shown that myasthenic crisis can appear at any age both in men and women with the same incidence in old age patients and with higher prevalence in woman in young age patients (5:1). The crisis can appear acutely, subacutely and as the first manifestation of the disease. Myasthenic crisis in the debut of myasthenia gravis was revealed in 5 cases of disease with late onset (age 5885 years) and was misdiagnosed in all the cases. Crisis in patients with myasthenia gravis occurred frequently within the first year after disease onset and was associated with late diagnosis and inadequate treatment. Occurrence of myasthenic crisis after the first year of disease was significantly more often associated with cessation of corticosteroid therapy or excessive reduction of its dose. Respiratory infection was the most common primary provoker of crisis in 1/3 patients. There are several important predictors of severe myasthenia gravis with myasthenic crisis: cranio-bulbar clinical pattern, low sensitiveness to anti-cholinesterase drugs, combination of myasthenia and thymoma, ineffective thymectomy. Detecting in serum the antibodies to specific tyrosine kinase muscle and marked decrease of compound motor action potential (CMAP) to a single supramaximal stimulus in clinically affected muscles are unfavorable prognostic factor. Titer of antibodies to acetylcholine receptors and degree of the decrement of CMAP to low-frequency stimulation in repetitive stimulation had no predictive value in the development of myasthenic crisis.
Key words: myasthenia gravis, myasthenic crisis, thymoma, acetylcholine receptors (AChR), neuromuscular transmission, repetitive nerve stimulation, decrement of CMAP
Введение
Миастения — аутоиммунное заболевание нервно-мышечных синапсов, для которого характерно чередование экзацербаций и ремиссий. В отдельные периоды ухудшения течения миастении могут возникать внезапные нарушения витальных функций, называемые «кризами». Эти состояния, по данным различных авторов, наблюдаются у 30—45% больных и
*Россия, Москва, 125367, Волоколамское ш., 80 Russia, Moscow, 125367, Volokolamskoye sch., 80
Сведения об авторах см. на с. 19.
являются наиболее тяжелым проявлением миастении, поскольку до сих пор остаются основной причиной фатальных исходов при этом заболевании [1—3, 6, 10, 13, 15]. Развитие миастенических кризов (МК) в большинстве случаев непредсказуемо, их течение и исход — плохо прогнозируемы, а ведение больных с МК является одной из самых трудных задач не только клинической неврологии, но и нейрореаниматологии.
Целью исследования явилось изучение этиологических факторов развития кризов и определение клинических предикторов риска «кризового» течения миастении.
5-12 лет 13-17 лет 18-40 лет 41-60 лет 61-86 лет Возраст больных на момент развития криза ^ Частота кризов .—о—- Женщины —*— Мужчины
Рис. 1. Сопоставление частоты развития МК от возраста и пола пациентов.
Материал и методы исследования
ш
о
<0
Q.
О
Б
со т
60 п
40
55,5*
- и
- I 25,9
- щ 12,96
- Ш/ ш 5,5 ш
у/т 1 Ш/,. W//A ш//.
1 год 2 года 3 года Свыше
3 лет
Длительность заболевания
Рис. 2. Сопоставление частоты развития МК от продолжительности заболевания.
По оси абсцисс — распределение частоты кризов в зависимости от продолжительности болезни. По оси ординат — частота кризов в разные сроки от начала заболевания. * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001 (критерий Фишера).
Ретроспективный анализ проводился в группе из 1048 больных миастенией, наблюдавшихся в Миастеническом центре РАМН в период с 1997 по 2012 гг. Группу исследования составили 54 больных миастенией (5,2%) с эпизодами одного или повторных МК в возрасте от 5 до 86 лет, средний возраст развития кризов составил 38,8±23,7 года, соотношение мужчин и женщин 1:3 (13 мужчин и 41 женщина).
К МК относили крайнюю тяжесть состояния больных миастенией (V степень) по классификации MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America), когда степень дыхательных нарушений и бульбарно-го паралича достигала такого уровня, что функция
дыхания не могла поддерживаться без проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а для поддержания функции глотания требовалось применение зондового питания [6—8, 13].
Для сравнения в контрольную группу были отобраны 56 больных генерализованной формой миастенией с доброкачественным ремиттирующим течением заболевания вне криза и без неотложных состояний в анамнезе, в возрасте от 9 до 83 лет, средний возраст — 35,6 ± 17,9 года, соотношение мужчин и женщин 1:3,2.
По возрасту дебюта заболевания, половым различиям и длительности наблюдения групп исследования и контроля были сопоставимы.
Таблица 1
Основные причины и факторы развития кризов у больных миастенией по данным зарубежных авторов и по результатам настоящего исследования
M.S. Cohen, C.E. Thomas и J. Berrouschot По результатам на-
№ Причины и факторы развития кризов D. Younger (1981), n = 91 соавт. (1997), n = 73 и соавт. (1997), n = 63 стоящего исследования, n = 54
частота случаев, %
1 Острые респираторные инфекции, аспирационные и бактериальные пневмонии 37 43 27 29,6*
2 Несвоевременно установленный диагноз, и/или отсутствие лечения заболевания 7 0 14 27,7*
3 Снижение дозы (отмена) глюкокортикостероидов 0 2 0 24,1*
4 Начало лечения высокими дозами глюкокортикостероидов 2 5 5 3,7
5 Передозировка антихолинэстеразных препаратов 0 0 3 5,5
6 Использование аминогликозидов, антидепрессантов, седа-тивных препаратов, препаратов магния 4 1 3 7,4
7 Постоперационное осложнение, общий наркоз (тимэкто-мия) 5 5 17 1,8
8 Беременность/роды 0 4 0 11,1
9 Эмоциональный стресс 3 0 2 1,8
10 Причина неясна 40 35 32 18,5
Примечание. n — число больных в каждом исследовании; *— p < 0,05.
Тимэктомия была проведена 22 (40,7%) больным группы исследования и 22 (39,3%) больным в кон -троле. Тимома выявлена в 7 (12,9%) случаях у пациентов группы исследования, что составило 6,1% от всех наблюдаемых пациентов с тимомами (115 из 1048 больных, 11%). В группе контроля сочетания миастении с тимомой не было. По числу случаев нетимэктомированных больных группы исследования и контроля были сопоставимы: 32 (59,2%) и 34 (60, случаев соответственно.
Изучение пациентов проводилось на основании клинического, иммунологического, фармакологического и электромиографического методов исследований.
Клинический паттерн и тяжесть течения патологического процесса изучались в соответствии с Международной клинической классификацией тяжести течения миастении (MGFA), и 6-балльной шкалой силы мышцы Szobor (1968) [6—8].
Определение концентрации антител (АТ) к аце-тилхолиновым рецепторам (АХР) и специфической мышечной тирозинкиназе (МТК) проводилось методом иммуноферментного анализа и радиоиммунологическим методом соответственно.
Состояние нервно-мышечной передачи исследовалось методом непрямой ритмической стимуляции мышцы на отечественном приборе «Нейромиан-МЕДИКОМ» производства России (Таганрог). Обследовано 352 мышцы у больных миастенией группы исследования и 368 — у группы контроля. Исследовались мышцы, иннервируемые лицевым нервом (m.orbicularis oculi, m. nasalis); тройничным (m. digastricus), подмышечным (m. deltoideus), лучевым (m. triceps brachii), локтевым (m. abductor digiti minimi), добавочным (m. trapezius) и диафрагмальным (m.diaphragma).
Клинико-электрофизиологическое исследование с прозериновой пробой проводилось 44 больным исследуемой группы и 46 — контрольной. Препарат вводили подкожно в дозе 0,125 мг на 1 кг массы тела (1,5—2 мл 0,05% раствора). В основе оценки эффективности введения прозерина была положена классификация Б.М. Гехта, включающая такие оценки, как полная, достаточная, недостаточная (плохая) компенсация и негативный эффект [2].
Полученные результаты обработаны статистически с определением достоверности различий по критерию Фишера. Изучалась корреляция между различными показателями (с вычислением коэффициента корреляции r и степени его достовер-
7%) Рис. 3. Три основных варианта развития криза.
ности р). Достоверными считались изменения при р < 0,05.
Результаты исследования
МК развился впервые у 39 (72,2%) больных группы исследования, в 15 (27,8%) случаях ранее уже отмечались эпизоды МК: по одному кризу в анамнезе — у 10 (18,5%) пациентов, по 2 криза — у трех (5,5%) больных, по 3 — в двух (3,7%) случаях. Таким образом, около трети больных группы исследования имели злокачественный характер течения заболевания со склонностью к развитию повторных МК.
Результаты изучения влияния возраста и пола пациентов на частоту развития МК представлены на рис. 1.
Кризы развивались во всех возрастных группах, но значительно преобладали у женщин в молодом, детородном возрасте (18—40 лет), в соотношении 5:1, а у мужчин — в пожилом возрасте (61—86 лет), когда разрыв между частотой кризов между женщинами и мужчинами существенно сокращался (1,3:1). При этом по возрастным характеристикам и поло-
§ £ 3 с
О С
ЕЁ
ш >< * J
со
g □
л . 2 о
и со т
901 80706050403020100-
88,8*
77,7*
53,5*
Í 37,5
44,4*
50*
25,9*
8,9
29,6
25,9*
/
«у
йГ fou о^ чР
<9
_<J J4
* <«V
&
S
&
& S
¿г*
Группа исследования, п=54
Группа контроля, п=56
Рис. 4. Сопоставление клинического паттерна дебюта миастении в группах исследования и контроля.
По оси абсцисс представлено распределение больных по поражению отдельных мышечных групп. По оси ординат — частота поражения отдельных мышечных групп у больных в группах исследования и контроля. ( * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001).
Рис. 5. Фото больной З., 47 лет. Давность заболевания 20 лет. Рефрактерное течение болезни.
Титр АТ к АХР 30,95 нмоль/л (норма — не более 0,45 нмоль/л). Кризовое течение (повторные кризы 1991, 1993, 2008 гг.). Недостаточный эффект на ОХЭП, ГКС, тимэктомию. Объективно: кахексия на фоне резко угнетенной функции глотания. Легкий птоз справа, нет и никогда не было двоения (а), тяжелый паралич мимической мускулатуры с гипотрофиями, лагофтальм 5 мм слева и 7 мм справа (б). Сила проксимальных отделов рук сохранна. Дистальный парез мышц кистей рук с провисанием 3, 4, 5-го пальцев, стрелкой указано на рубец после транс-стернальной тимэктомии (в). Фотографии публикуются с добровольного согласия пациентки.
вым различиям паттерн развития кризов совпадал с заболеваемостью миастенией (рис.1).
Результаты изучения частоты развития кризов в зависимости от продолжительности болезни представлены на рис. 2.
Наибольшая частота развития кризов приходится на первые 2 года заболевания: 30 (55,5%) и 14 (25,9%) случаев соответственно (р < 0,001, р < 0,01). Средняя длительность заболевания от дебюта миастении до развития криза в исследовании составляла 9,7±4,4 мес. Начиная с 3-го года заболевания риск развития кризов существенно снижался: 3 (5,5%) случая в 3-й год болезни и 7 (12,96%) свыше трех лет заболевания.
Анализ основных причин и факторов кризов у больных миастенией, по результатам настоящего исследования в сопоставлении с данными литературы [8, 11, 17], представлен в табл. 1.
В исследовании выявлялось три наиболее частых причины развития МК: острые респираторные инфекции, аспирационные и бактериальные пневмонии — 16 (29,6%) случаев; несвоевременно установленный диагноз и неадекватная патогенетическая терапия, или ее отсутствие — 15 (27,7%) случаев; и снижение дозы (отмена) глюкокортикостероидов — 13 случаев (24,1%, р < 0,05).
Кроме того, дополнительными факторами развития кризов являлись начало лечения высокими дозами глюкокортикостероидов (ГКС) — пульс-терапия 2 (3,7%) больных; передозировка антихолинэсте-разных препаратов (АХЭП) 3 (5,5%) больных. В 4 (7,4%) случаях развитие криза ассоциировалось с применением препаратов, ухудшающих нервно-мышечную передачу: сульфата магния, амитриптилина, реланиума, гентамицина. В 1 (1,8%) случае криз развился сразу после тимэктомии, что было обусловлено недостаточной компенсацией жизненно важных функций (бульбарные и дыхательные нарушения)
больного перед операцией. Беременность и роды спровоцировали криз в 5 и 1 случае соответственно (в целом 11,1%). Причем у всех пациенток диагноз миастении не был установлен, хотя симптомы заболевания наблюдались еще до беременности. Стресс способствовал развитию криза у 1 (1,8%) больного. В 10 (18,5%) случаях явной причины развития криза выявить не удалось.
По характеру течения выделялось 3 основных варианта развития криза (рис. 3).
I и II типы развития криза встречались в самых разных возрастных группах, тогда как III тип отмечен у пациентов с так называемым поздним дебютом миастении: двое мужчин 66 и 80 лет и 3 женщины 58, 71 и 85 лет. Всем 5 пациентам с острым, поздним дебютом миастении исходно был установлен ошибочный диагноз: 3 больным — стволового инсульта, одному больному — ботулизма, одному — полимиозита.
Большой практический интерес вызывают вопросы прогнозирования кризов. Результаты сопоставления клинического паттерна дебюта миастении в группе исследования и группе контроля представлены на рис.4.
При сопоставлении первых клинических проявлений миастении выявлено, что у больных в группе исследования достоверно чаще, чем в контрольной группе, имели место: мимическая слабость, бульбар-ные и дыхательные нарушения, слабость мышц шеи и кистей — симптом «провисания» 3—5-го пальцев (p < 0,01). Классическое для миастении начало заболевания с «двоения и птоза» в группе исследования отмечено у 15 (27,7%), тогда как в контрольной группе встречалось у 30 (53,5%) пациентов (p < 0,05). Можно считать, что предикторами предстоящего «кризового» течения миастении был кранио-бульбарный паттерн болезни и раннее вовлечение дыхательной мускулатуры, отсутствие двоения и
парез разгибателей пальцев рук в дебюте заболевания. Характерно, что подобный паттерн болезни быстро формировался (в течение 3—6 мес от дебюта) и мог не меняться на протяжении всего периода заболевания.
Обращало внимание, что подобный избирательный «парциальный» клинический паттерн сохранялся во многих случаях и в период криза, когда при полном параличе мимической, буль-барной, дыхательной мускулатуры и мышц шеи наблюдалась достаточная сила в проксимальных мышцах конечностей, оставались практически интактными глазодвигательные мышцы (рис. 6).
Независимо от характера течения заболевания, основной патогенетической «мишенью» для аутоиммунного процесса являлся никотиновый ацетилхолиновый рецептор (АХР) постсинаптиче-ской мембраны поперечно-полосатой мышцы, антитела (АТ) к которому выявлялись в 81,5% случаев в группе исследования и в 94,6% случаев в контрольной группе. При этом по средним, минимальным и максимальным значениям титра АТ к АХР больные обеих групп не имели статистически значимых различий. АТ к мышечной тирозинкиназе (МТК) обнаруживались у 6 из 8 АХР-негативных больных исследуемой группы, что составило 75% от АХР-негативных случаев или 11,1% от всех больных с «кризовым» течением миастении. В контрольной группе не встречалось МТК-позитивных случаев, что достоверно отличало ее от группы исследования (р < 0,01). По частоте дважды негативных (АТ к АХР- и МТК-) случаев группы исследования и контроля статистически не различались, 3,7 и 5,3% случаев соответственно. Полученные данные свидетельствуют о том, что титр АТ к АХР в сыворотке больных не имеет прогностического значения в определении тяжести течения заболевания. В то же время наличие АТ к
Рис. 6. Фото больной Б. 58 лет, февраль 2012 г., отделение нейрореанимации НЦН РАМН, 3-и сутки МК.
Титр АТ к АХР 8,42 нмоль/л (норма — не более 0,45 нмоль/л). "Парциальный" характер криза: полный паралич дыхания и глотания, 3-и сутки функция внешнего дыхания поддерживается с помощью ИВЛ, глотания — зондовым питанием. Сила в проксимальных и дистальных отделах рук и ног 3—4 балла. Больная поднимает руки и ноги и без заметного усиления удерживает конечности в верхней и нижней пробе Баре. (Фотографии публикуются с добровольного согласия пациентки).
МТК является предиктором кризового характера заболевания.
Методом ритмической стимуляционной электромиографии показано, что характер нарушений нервно-мышечной передачи у больных групп исследования и контроля отличался (рис. 7).
В группе контроля отмечалась типичная для миастении корреляция между степенью снижения силы мышцы и выраженностью декремента М-ответа при стимуляции частотой 3 имп^ (р < 0,001). У больных группы исследования в период развития криза степень снижения мышечной силы коррелировала со снижением первого М-ответа при стимуляции частотой 3 имп^ (стандартизованная величина первого М-ответа) (р < 0,001) и не была сопоставима с выраженностью блока (декремента) нервно-мышечной передачи. Результаты обследования показывают, что в «кризовой» группе характер нарушений нервно-мышечной передачи достоверно отличался генерализованным снижением амплитуд М-ответа уже на
Таблица 2
Сопоставление больных в исследуемой и контрольной группе по иммунологическому профилю
Иммунопатогенетические варианты миастении Группа исследования, n=54 Группа контроля, n = 56
число случаев% среднее значение концентрации C число случаев среднее значение концентрации C
АХР +, Титр АТ > 0,45 нмоль/л 44/54 81,5% 8,8 ± 7,33 min 0,9 нмоль/л max 38,6 нмоль/л 53/56 94,6% 9,10 ± 6,61 min 1,12 нмоль/л max 26,9 нмоль/л
МТК + Титр АТ > 0,05 нмоль/л 6/54 11,1%* 1,57 ± 0,27 min 1,34 нмоль/л max 1,98 нмоль/л 0/56 0,00% 0,00 ± 0,00
АХР -, МТК - 2/54 3,7% 0,00 ± 0,00 3/56 5,3% 0,00 ± 0,00
.160
1-110
2 3 Сила мышц, баллы
] М-ответ, контрольная группа, п=368 ^ М-ответ, исследуемая группа, л=352 -а - Декремент, контрольная группа, л=368 —■— Декремент, исследуемая группа, л=352
Рис. 7. Сопоставление зависимости степени снижения мышечной силы от стандартизированной величины амплитуды М-ответа и декремента в группе исследования и группе контроля.
п — количество мышц. При расчете стандартизованной величины М-ответа за 100% принималась величина амплитуды нижней границы нормы М-ответа для каждой мышцы (использованы границы нормы, принятые в отечественных и международных исследованиях). * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001.
Рис. 8. Различия паттерна нарушений нервно-мышечной передачи в дельтовидной мышце у больных с кризовым и некризовым течением миастении при одной и той же степени снижения мышечной силы (1 балл) на фоне ритмической стимуляции током частотой 3 имп/с.
а — больная Д., 23 года, "не кризовое" течение миастении. Сила в дельтовидной мышце 1 балл, амплитуда М-ответа 9,36 мВ (норма от 4,5—5,0 мВ и выше), декремент — 72%. Не-деполяризующий тип блока нервно-мышечной передачи; б — больная Б., 47 лет, "кризовое" течение миастении. Сила в дельтовидной мышце 1 балл, амплитуда М-ответа 3,2 мВ (норма от 4,5—5,0 мВ и выше). Декремент не выявляется. Гиперполяризующий тип блока нервно-мышечной передачи.
первый вызванный электрический стимул. При этом выраженность декремента М-ответа на 5-й стимул при ритмической стимуляции не имела прогностического значения в определении характера течения заболевания (рис. 8).
Таким образом, электрофизиологическим предиктором развития криза являлось выраженное снижение М-ответа на первый электрический стимул в клинически пораженной мышцы, а не степень падения М-ответа (декремент) при нанесении серии электрических стимулов частотой 3 имп/с, как это было характерно для группы контроля.
Изучение исходной чувствительности больных к АХЭП (первая проба с прозерином) до развития криза удалось провести в 44 случаях в исследуемой группе и в 46 в контрольной. Результаты представлены на рис. 9.
В группе исследования на фоне введения прозе-рина достоверно реже достигалась полная и достаточная компенсация миастенических проявлений (в 4,5 и 47,7% случаев соответственно, р < 0,005) и достоверно чаще имели место неполная компенсация и негативный тип реагирования (34,1 и 13,6% случаев соответственно, р < 0,005). Таким образом, плохая чувствительность к ингибиторам ацетилхо-линэстеразы при проведении первой прозериновой пробы может расцениваться как один из ранних клинических предикторов предстоящего «кризового» течения миастении.
Обсуждение
В медицинской литературе имеются немногочисленные исследования, касающиеся вопросов прогнозирования течения миастении [1—6, 13, 15, 24]. Обострения, угрожающие жизни больных, в большинстве случаев наступают внезапно и развиваются стремительно, не оставляя времени для изменения тактики лечения и их предотвращения, требуют проведения всего комплекса мероприятий неотложной помощи и дыхательной реанимации. В связи с этим выявление прогностически значимых факторов может способствовать раннему выделению клинических групп высокого риска МК, обеспечивать своевременный выбор наиболее эффективных методов патогенетической терапии и существенно улучшать планирование неотложных мероприятий. Поэтому важна оценка значимости клинических симптомов, иммунологических, электрофизиологических и фармакологических характеристик, которые могли бы служить критериями прогноза развития МК.
Существует представление о том, что наибольшая частота развития кризов приходится на первые 2 года от начала заболевания [6—8, 13, 15]. Действительно, в нашем исследовании около 55,5% кризов произошли в первый год и 25,9% — в течение второго года заболевания, средняя длительность заболевания от дебюта миастении до развития неотложного состояния составляла всего 9,7 ± 4,4 мес. Обращало внимание, что около трети больных имели склонность к развитию повторных МК на всем протяжении заболевания. Наряду с острым и подострым развитием МК выделялась группа больных, которые имели манифестацию миастении с МК. В литературе известны случаи развития МК, сопровождающегося тяжелой дыхательной недостаточностью как первым проявлением болезни [11, 14, 21]. Мы наблюдали 5 больных с дебютом миастении с МК, при «позднем» начале заболевания. Тенденцию к острому развитию миастении в пожилом возрасте описал еще К. 088егшаи, который выделил этих больных в отдельную группу в своей классификации как острую «молниеносную» злокачественную форму с поздним началом заболевания и ранними атрофиями [18]. В настоящее время многие авторы отмечают клиническую эволюцию миастении и тенденцию к существенному «старению» заболевания. Так, исследователи отмечают, что примерно с середины 80-х годов XX века достоверно снизилась заболеваемость в молодом возрасте и в 3 раза увеличилась в пожилом возрасте. Это обстоятельство, как указывают авторы, лежит в основе одной из актуальных проблем диагностики миастении пожилого возраста в настоящее время: по статистике 4 из 5 пациентов с острым началом миастении в позднем возрасте ставится диагноз «инсульт» [12, 16]. Не случайно в нашем исследовании из 5 пациентов с манифестацией миастении в позднем возрасте первоначально всем по месту жительства были установлены ошибочные диагнозы: стволового инсульта в 3 случаях, ботулизма и полимиозита в двух случаях.
В большинстве случаев удавалось определить пусковой фактор или сочетание нескольких факторов, приводящих к развитию кризов, однако было и «внезапное» начало кризов без видимой причины. Многие авторы указывают на полиэтиологичность развития МК, с одной стороны, и отсутствие каких-либо видимых причин кризов у части больных миастенией, с другой [9, 18, 25]. В литературе описан целый ряд факторов (экзогенных и эндогенных), которые могут провоцировать развитие экзацербации и МК. Среди наиболее распространенных причин развития МК, по данным отечественных и зарубежных авторов: инфекция верхних дыхательных путей — 10—27% случаев, аспирационная (бактериальная) пневмония — 10—16%, оперативное вмешательство (тимэктомия) — 5—17%, начало лечения высокими дозами стероидов или их отмена — 2—5%, беременность и роды — 4—7%; в 35—42% случаев не находят этиологического фактора криза [1, 2, 9, 18, 25, 28]. В нашем исследовании получены схожие данные,
70 60 50 40 30 20 10 0
65,2
47,7**
- 34,1 ** 26,1
-
- 1ЁР шщ 13,6" ИР 8,9
- 4,5** 1 УШ 1111 Ш
Группа исследования, л=44 Группа контроля, л=46
□ Полная компенсация Щ Неполная, достаточная
компенсация
Ш Плохая компенсация ^ Негативный эффект
Рис. 9. Сопоставление больных групп исследования и контроля по чувствительности к АХЭП.
По оси абсцисс — распределение больных по степени компенсации на фоне прозерина в соответствии с классификацией Б.М. Гехта (1996): полная, неполная (достаточная), плохая и негативный ответ. По оси ординат — процентное соотношение больных обеих групп в зависимости от чувствительности к прозерину. * — р < 0,05, ** — р < 0,01, *** — р < 0,001.
однако обращало внимание заметное преобладание кризов, обусловленных несвоевременной диагностикой и отсутствием лечения заболевания, — 27,7% случаев, а также МК, связанных со снижением (отменой) поддерживающих доз ГКС — 24,1%.
Принято считать, что кризы чаще развиваются при сочетании миастении с тимомой и у нетимэк-томированных больных [1—4, 8, 25]. В нашем исследовании действительно тимома способствовала кризовому течению заболевания, однако тимэктомия не «защитила» ни одного из 20 (40,7%) тимэктоми-рованных больных от развития у них в дальнейшем МК. В связи с этим мы выделили фактор неэффективности тимэктомии как прогностически неблагоприятный критерий течения заболевания.
Кризовый характер миастении можно прогнозировать уже в дебюте заболевания. Достоверными предикторами злокачественного течения были мимическая слабость, бульбарные и дыхательные нарушения, слабость мышц шеи и кистей (симптом «провисания» 3—5-х пальцев кистей) и отсутствие «классических» глазодвигательных нарушений (двоения) и проксимальной слабости конечностей в клиническом паттерне дебюта миастении. Причем подобный избирательный паттерн, рано сформировавшись, сохранялся на всем протяжении заболевания и наблюдался у больных с самым тяжелым течением заболевания, устойчивых к основным видам патогенетической терапии (ГКС, тимэктомии). Обращало внимание, что нередко и в период развития неотложного состояния больные сохраняли характерную избирательность поражения отдельных мышечных групп, имея так называемый «парциальный» тип криза.
Исследования иммунопатогенеза больных со злокачественным и доброкачественным течением миастении показали, что титр АТ к АХР не играет прогностической роли в определении характера заболевания. В то же время все случаи с наличием в сыворотке АТ к МТК выявлялись исключительно в
группе больных с кризами. Многие исследователи приводят данные о том, при МТК + формах миастении повышен риск возникновения кризов [4, 10, 16, 26]. Как пишут авторы, больные с АТ к МТК — это обычно молодые женщины, у которых выявляются избирательная слабость мимической и бульбарной, а также дыхательной мускулатуры, атрофии мышц языка при относительном благополучии мышц конечностей. Частота развития кризов в этой группе может достигать 80% случаев. Этих больных отличает негативный ответ на прием АХЭП до 70% случаев и склонность к развитию холинергических кризов [4, 8, 13, 15, 16, 26].
Однако в нашем исследовании все те особенности, на которые обращают внимание у МТК + больных, мы наблюдали у большинства АХР-позитивных больных со злокачественным течением: тот же кра-ниобульбарный паттерн, недостаточный ответ на ГКС и тимэктомию, и такая же плохая чувствительность к АХЭП. Последнее свойство рассматривается нами как один из наиболее важных ранних предикторов «кризового» течения заболевания. На связь резистентности к ингибиторам ацетилхолинэстера-зы с высоким риском развития кризов неоднократно указывалось в наших предыдущих работах, а также в исследованиях других авторов [1—5, 8, 17, 18, 20, 24, 26].
Одни из самых удивительных находок настоящего исследования были сделаны при изучении характера нервно-мышечной передачи. Так, ожидая увидеть у больных миастенией перед кризом и в период его развития выраженный декремент М-ответа — электрофизиологический аналог дефицита рецепторов на постсинаптической мембране [2], мы натолкнулись на его отсутствие или незначительную выраженность. При этом степень тяжести поражения мышцы достоверно коррелировала с уменьшением амплитуды одиночного вызванного М-ответа. В American Journal of Emergency Medicine авторы приводят схожие данные клинического наблюдения с электрофизиологическим обследованием у МТК + 69-летнего пациента в период криза [26]. Не только проба с введением прозерина была у данного пациента отрицательной, но и при ритмической стимуляции проксимальных и дистальных мышечных групп конечностей, мимической мускулатуры не выявлялся декремент М-ответа. Только на 16-й день криза появился небольшой декремент М-ответа круговой мышцы рта, в то время как в проксимальных и дис-тальных мышцах конечностей декремент выявить так и не удалось.
Таким образом, в развитии МК наряду с воздействием различных экзо- и эндогенных факторов огромное значение имеют особенности поражения нервно-мышечных синапсов, присущие определенным клиническим группам миастении исходно или появляющимся на определенных стадиях течения заболевания, когда ведущим патофизиологическим механизмом становится не дефицит рецепторов, а поражение функции ионных каналов АХР (десенси-тизация).
Проведенное исследование позволяет сделать ряд важных выводов:
1. Кризы у больных миастенией чаще развиваются в первый год от начала болезни, что прежде всего обусловлено несвоевременной постановкой диагноза и отсутствием адекватной патогенетической терапии. Развитие криза в более поздние сроки заболевания достоверно чаще связано с отменой или снижением дозы базисной ГКС-терапии, что отражает объективные трудности подбора минимальной поддерживающей дозы стероидов.
2. МК преобладают у женщин в молодом возрасте, у мужчин — старше 60 лет. При «позднем» начале заболевания вероятность развития кризов у женщин и мужчин одинакова.
3. Особенностью миастении пожилого возраста является тенденция к острому фульминантно-му дебюту заболевания, вплоть до манифестации с МК, что, как показывает клиническая практика, нередко является причиной постановки ошибочного диагноза.
4. Важными предикторами злокачественного «кризового» течения заболевания следует считать наличие избирательного краниобульбарного клинического паттерна, сочетание миастении с тимомой, отсутствие эффекта на тимэктомию в молодых возрастных группах (до 40 лет), наличие АТ к МТК, плохую чувствительность больных к ингибиторам ацетилхолинэстеразы.
5. Титр (концентрация) АТ к АХР не имеет прогностического значения в определении тяжести течения заболевания. Обнаружение в сыворотке больных АТ к МТК указывает на высокий риск развития злокачественного кризового течения заболевания.
6. Электрофизиологическим критерием высокого риска МК является снижение амплитуды М-ответа на первый электрический стимул в клинически пораженной мышце в сочетании с небольшой степенью декремента (блока нервно-мышечной передачи), не соответствующей тяжести пареза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гехт Б.М. и др. Лечение кризов при миастении: Учеб.-метод. пособие. — М., 2000.
2. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. — М.: Медицина, 1996.
3. Лобзин B.C., Сайкова Л.А., Полякова Л.А. и др. Критерии тяжести и прогноза течения миастении // Журн. невропатол. и психиатр. — 1985. — Т. 85, вып. 11. — С. 1625—1631.
4. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В. и др. Клинические и электрофизиологические особенности серонегатив-ной миастении //Журн. неврол. и психиатр. — 2008. — Т. 108, № 3. — С.4—10.
5. Щербакова Н.И., Павлова Е.М., Санадзе А.Г. и др. Клинический случай миастенического криза: возможные механизмы развития, особенности клинического течения и тактика ведения // Неврол. журн. — 2010. — Т. 15, № 3.С. 35—41.
6. Berrouschot J., Baumann I., Kalischewski P. et al. Therapy of myasthenic crisis // Crit. Care Med. — 1997. — Vol. 25. — P. 1228—1235.
7. Bershad E.M, Feen E.S., Suarez J.I. Myastenia gravis crisis // South. Med. J. — 2008. — Vol. 101, N 1. — P. 63—69.
8. Chaudhuri A., Behan P.O. Myasthenic crisis // Quart J. Med. — 2008. — Vol. 102. — P. 97—107.
9. Cohen M.S., Younger D. Aspects of the natural history of myasthenia gravis: Crisis and death. // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1981. — Vol. 377. — P.670—677.
10. Conti-Fine B.M., Kaminski H.J. Myasthenia gravis: past, present, and future // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116, N 11. — P. 2843—2854.
11. Dushay K.M., Zibrak J.D., Jensen W.A. Myasthenia gravis presenting as isolated respiratory failure // Chest. — 1990. — Vol. 97, N 1. — P. 232—234.
12. Farrugia M.E., Vincent A. Autoimmune mediated neuromuscular junction defects // Curr. Opin. Neurol. — 2010. — Vol. 23, N 5. — P. 489—495.
13. Jani-AscadiA., LisakR.P. Myasthenic crisis: Guidelines for prevention and treatment // J. Neurol. Sci. — 2008. — Vol. 261. — P. 127—133.
14. Kim W.H., Kim J.H., Kim E.K. et al. Myasthenia gravis presenting as isolated respiratory failure: a case report // Korean J. Intern. Med. — 2010. — Vol. 25, N 1. — P. 101—104.
15. Lacomis D. Myasthenic crisis // Neurocritical Care. — Humana Press Inc., 2005. — P. 189—194.
16. Libman R., Benson R/, Einberg K. Myasthenia mimicking vertebrobasilar stroke // J. Neurol. — 2002 — Vol. 249, N 11. — P. 1512—1514.
17. Merrill G.G. Neostigmine toxicity report of fatality following diagnostic test for myasthenia gravis // J.A.M.A. — 1948. — Vol. 117. — P. 562—563.
18. Osserman K.E., Kaplan L.I. Studies in myasthenia gravis: use of edrophonium chloride (Tensilon) in differentiating myasthenic from cholinergic weakness // Arch. Neurol. Psychiatry. — 1953. — Vol. 70, N 3. — P 385—395.
19. Pagala M.K., Namba T., Grob D. Desensitization to acetyl-choline at motor end plates in normal humans, patients of myasthenia gravis, and experimental models of myasthenia gravis // Ann. N.Y. Acad. Sci. — 1981. — Vol. 377. — P. 567—582.
20. Punga A.R., Stalberg E. Acetylcholinesterase inhibitors in MG: to be or not to be? // Muscle and Nerve. — 2009. — Vol. 39, N 6. — P. 724—728.
21. Qureshi A.I., Choundry M.A., Mohammad Y. et al. Respiratory failure as a first presentation of myasthenia gravis // Med. Sci. Monit. — 2004. — Vol. 10, N 12. — P. CR684—CR689.
22. Rowland L.P. Prostigmin-responsiviness and the diagnosis of myasthenia gravis // Neurology. — 1955. — Vol. 5. — P. 612—614.
23. Sharma S.R., Sharma N., Yeolekar M. An undiagnosed myasthe-nia gravis presenting as isolated recurrent acute respiratory failure // J. Neurosci. — 2012. — Vol. 3, N 1. — P. 80—92.
24. Szobor A. Crises in myasthenia gravis // Acta Med. Acad. Sci. Hung. — 1966. — Vol. 22. — P. 283—292.
25. Thomas C.E., Mayer S.A. et al. Myasthenic crisis: clinical features, mortality, complications, and risk factors for prolonged intubation // Neurology. — 1997. — Vol. 48. — P. 1253—1260.
26. Yanagawa Y., Hongo Y., Shiozaki H. et al. Muscle-specific ty-rosine kinase-antibody-positive myasthenic crisis with detailed electrophysiologic studies // Am. J. Emerg. Med. — 2009. — Vol. 27, N 6. — P. 754.e5-6.
Сведения об авторах:
Щербакова Наталья Ивановна — ст. научн. сотр. НЦН РАМН, д-р мед.наук, e-mail: shnata@inbox.ru; Павлова Елена Михайловна — врач-невролог лаборатории нейрофизиологии и нейродиагностики ФГУ ФМБЦ им. А.И.Бурназяна ФМБА; Пи-радов Михаил Александрович — зам. директора НЦН РАМН, руководитель отделения реанимации и интенсивной терапии НЦН РАМН, член.корр. РАМН, проф., д-р мед. наук; Гуркина Галина Тихоновна — врач-невролог научно-консультативного отделения НЦН РАМН; Закутняя Валентина Николаевна — врач-нейроэндокринолог научно-консультативного отделения НЦН РАМН, канд. мед. наук; Рябинкина Юлия Валерьевна — ст. научн. сотр. отделения реанимации и интенсивной терапии НЦН РАМН, канд.мед. наук; Пирогов Виктор Николаевич — ст. научн. сотр отделения реанимации и интенсивной терапии НЦН РАМН, канд.мед. наук; Сергеев Дмитрий Владимирович — мл. научн. сотр. отделения реанимации и интенсивной терапии НЦН РАМН; Кистенев Леонид Борисович — врач-нейрореаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии НЦН РАМН; Рудниченко Виталий Александрович — врач-невролог научно-консультативного отделения НЦН РАМН; Хоро-шун Анна Александровна — врач-невролог отделения нейрореанимации НЦН РАМН, е-mail: neuro-ka@mail.ru; Савицкая Наталия Геннадьевна — врач-невролог лаборатории нейрофизиологии и клинической электромиографии НЦН РАМН, канд.мед. наук; Ретинская Инна Георгиевна — врач-невролог научно-консультативного отделения НЦН РАМН, канд.мед. наук; Павлов Эдуард Викторович — врач-невролог лаборатории нейрофизиологии и клинической электромиографии НЦН РАМН.
