CC BY
160
КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 616.74-009.17-053.2-036.1
ОСОБЕННОСТИ ДЕТСКОЙ МИАСТЕНИИ С АНТИТЕЛАМИ К СПЕЦИФИЧЕСКОЙ МЫШЕЧНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЕ
Щербакова Н.И.1, Разумовский А.Ю.2, МитуповЗ.Б.2, Гуркина Г.Т.1, КасаткинаЛ.Ф.1, Галкина О.И.1, Рудниченко В.А. 1, Щербаков И.Т.3, Ретинская И.Г.1, Закутняя В.Н.1
'ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН, Москва; 2Детская городская больница № 13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы; 3ФБУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. ГН.Габричевского» Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация
Представлен случай формирования миастении с антителами к специфической мышечной тирозинкиназе (МТК), дебютировавшей у девочки в возрасте 5,5 года. До возраста 10 лет у ребенка проявлением клинического синдрома был глазной синдром с птозом, двоением и прогрессирующим офтальмопарезом. На основании мутации в митохондриальном геноме гена, кодирующего 16Sр РНК (гомоплазмия), выявленной у пациентки, ее матери и родного брата, первоначально установлен диагноз митохондриальной миопатии. В возрасте 10-11 лет у ребенка произошла генерализация патологического процесса c присоединением паралича бульбарной, мимической, дыхательной мускулатуры, пареза мышц шеи и конечностей. В сыворотке больной не выявлено антител к ацетилхолиновым рецепторам, но обнаружено значительное повышение концентрации антител к МТК. Больную отличало отсутствие нарушений нервно-мышечной передачи в клинически пораженных мышцах, непереносимость антихолинэстеразных препаратов, недостаточная чувствительность к традиционной патогенетической терапии, в то же время отмечался отчетливый положительный эффект на иммуноглобулин G. Комбинированная терапия метипредом и сандиммуном вызвала медикаментозную ремиссию с регрессом офтальмопареза. Решение о проведении тимэктомии принято после неудачных попыток уменьшения доз патогенетической терапии с развитием тяжелых обострений миастении. Торакоскопическая тимэктомия у пациентки в возрасте 12 лет вызвала многолетнюю ремиссию и избавила больную от фармакологической зависимости от иммуносупрессивных препаратов.
Ключевые слова: миастения с антителами к мышечной тирозинкиназе у детей; офтальмопарез; спонтанные ремиссии; митохондриальная миопатия; непереносимость антихолинэстеразных препаратов; нервно-мышечная передача; ЭМГ-характеристики; повторный М-ответ; тимус; стойкая ремиссия после тимэктомии.
Для цитирования: Неврологический журнал. 2014;19(6):36-43.
Shcherbakova N.I.1, RazumovskyA.Y.2, Mitupov Z.B .2, Gurkina G.T.1, Kasatkina L.F.1, Galkina O.I.1, Rudnichen-koV.A.1, Shcherbakov I.T.3, Retinskaya I.G.i, Zakutnyaya V.N.i
SPECIAL ASPECTS OF CHILDHOOD MYASTHENIA WITH MUSCLE-SPECIFIC TYROSINE KINASE ANTIBODIES
'Research Center of Neurology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russia; 2 N.F. Filatov Children's City Hospital № 13, Department of Health, Moscow, Russia; 3Gabrichevskiy Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Russian Agency for health and Consumer Rights, Moscow, Russia
The article presents a case report of autoimmune myasthenia gravis with antibodies to muscle specific tyrosine kinase (MuSK) in a girl of 5 and half years old. Till the age of 10 years she has had only isolated ocular syndrome: symmetrical ptosis, diplopy and progressive oculomotor disturbances. Taking into account the detection of mutation in the mitochondrial genome of the gene 16S r RNA (Homoplasmia) in the girl, in her mother and brother, mitochondrial genetically confirmed myopathy was initially diagnosed to the patient. The generalization of myasthenia occurred at the age of 10-11 years, bulbar paralysis, weakness of facial and respiratory muscles and muscles of neck and limbs joined to the eye syndrome. Serum examination did not reveal antibodies to the acetylcholine receptors (AChRs), but found out significant increase of the MuSK antibodies level. The special aspects of the case are the absence of neuromuscular transmission defects in clinically affected muscles, intolerance of anticholinesterase drugs, and insensibility to traditional pathogenetic drugs: glucocorticoids (GCS) and azathioprine. At the same time benefit from immunoglobulin G was revealed. Combined therapy with azathioprine and Sandimmune managed to reach medical remission, including fully regression of oculomotor disturbances. Thymectomy was taken after several unsuccessful attempts to reduce the doses of immunosuppressive drugs. Thoracoscopic thymectomy at the age of 12 years caused a long-term remission and exempted the patient from a pharmacological dependence.
Key words: childhood MuSK-positive myasthenia gravis; oculomotor paralysis; spontaneous remission; mitochondrial myopathy; thymectomy; intolerance of anticholinesterase drugs; neuromuscular transmission; low-frequency repetitive stimulation; EMGparameters, repetitive M-response; stable long-term remission after thymectomy.
Citation: Nevrologicheskiy zhurnal. 2014;19(6):36-43.
Миастения с наличием в сыворотке антител к мышечной специфической тирозинкиназе (МТК +) многими характеристикам отличается от более распространенной формы заболевания с антителами к ацетилхолиновым рецепторам (АХР +) [1-5]. Хорошо известны клинические особенности МТК+ -миастении: локальный клинический фенотип с преобладанием краниобульбарной слабости, раннее вовлечение дыхательных мышц, склонность к дыхательным кризам, редкое обнаружение патология тимуса с частым отсутствием эффекта от тимэктомии, плохая чувствительность к антихоли-нэстеразным препаратам (АХЭП), рефрактерность к традиционной иммуносупрессивной терапии [1, 3-7]. Эти особенности, как правило, наблюдаются у больных МТК+-миастенией с типичным началом заболевания в возрасте 30-40 лет (в среднем 32,6 года), в то же время описано много случаев с «поздним» дебютом [7, 8]. Количество наблюдений МТК + -миастении с началом в детском возрасте весьма ограничено [9-14].
Представляем наше наблюдение.
Больная Д., 1998 года рождения, славянской национальности, от 4-й беременности (вторых родов), протекавшей с токсикозом, отеками во второй половине. Родилась в срок, через естественные родовые пути. Масса тела при рождении 3400 г, рост 53
Сведения об авторах:
Щербакова Наталья Ивановна - д-р мед. наук, ст. научн. сотрудник, врач невролог высшей категории научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН, проф. каф. патологии человека ФППО врачей ПМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ, e-mail: shnata@inbox.ru Разумовский Александр Юрьевич - д-р мед. наук, главный детский хирург Департамента здравоохранения г. Москвы, зав. каф. детской хирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пи-рогова Минздрава России, зав. отд-ем торакальной хирургии и хирургической гастроэнтерологии ДКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова, е-mail: 1595105@mail.ru
Митупов Зорикто Батоевич - врач-хирург отделения торакальной хирургии и хирургической гастроэнтерологии ДКБ № 13 им. Н.Ф.Филатова, д-р мед. наук, доц. каф. детской хирургии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, е-mail: zmitupov@mail.ru Гуркина Галина Тихоновна - врач-невролог высшей категории научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН.
Касаткина Любовь Филипповна - д-р биол. наук, проф., ст. научн. сотр. лаб. клинической нейрофизиологии ФГБУ «НЦН» РАМН.
Галкина Оксана Ивановна - канд. мед.наук, невролог высшей категории научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН.
Рудниченко Виталий Александрович - врач невролог первой категории научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН, е-mail: rva777@mail.ru Щербаков Иван Тимофеевич - д-р мед. наук, вед. научн. сотр. клинического отдела патоморфологической группы Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н.Габричевского Роспотребнадзора
Ретинская Инна Георгиевна - канд. мед. наук, врач-невролог первой категории научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН, е-mail:sidorenki@mail.ru Закутняя Валентина Николаевна - канд. мед. наук, врач ней-роэндокринолог научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН, е-mail: valentina.zacutnyaya@yandex.ru
см. Раннее развитие без особенностей. Профилактические прививки проводились согласно календарю до 6 лет. Из перенесенных заболеваний - ОРВИ, ангина.
Заболела после ОРВИ в возрасте 5,5 года (январь 2004 г.), когда появилось двоение в течение нескольких дней, самостоятельно регрессировавшее. Через месяц без видимой причины двоение возобновилось, развилось косоглазие, появился динамичный птоз сначала левого, а затем правого глаза, которые продолжались 1 нед. Вновь отмечался спонтанный регресс глазных симптомов. Подобный ремитти-рующий характер течения заболевания с редкими и кратковременными эпизодами двоения и птоза и длительными периодами спонтанных ремиссий отмечался в течение первого года заболевания. На втором году заболевания (с весны 2005 г.) эпизоды птоза и двоения стали более продолжительными, сформировался стойкий офтальмопарез со значительным ограничением подвижности глазных яблок и двоением, симметричным птозом.
МРТ-исследование головного мозга не выявило патологических изменений вещества мозга. Обнаружен диффузный нетоксический зоб I степени. При ЭКГ в покое выявлены эктопический правопред-сердный ритм, не восстанавливающийся после пробы с задержкой дыхания, повышение электрической активности миокарда левого желудочка, нарушение процесса реполяризации в миокарде желудочков. При ЭхоКГ выявлены фальшхорды в левом желудочке (вариант нормы). В общем и биохимическом анализах крови патологии не выявлено.
При генетическом исследовании крови в мито-хондриальном геноме обнаружены 2 мутации в гене, кодирующем ^ р РНК (гомоплазмия). Аналогичные мутации выявлены у матери и родного брата пациентки, на основании чего установлен диагноз митохондриальной миопатии. Однако при определении лактата в крови до и после нагрузки с сахарозой признаков недостаточного насыщения кислородом мышечной ткани не выявлено. На фоне метаболической терапии (реамберин, цитохром С, янтавит, кудесан, коэнзим Q, хофитол, витамины групп В, С, Е) отмечено уменьшение двоения. В марте 2006 г. после перенесенной ребенком ветреной оспы отмечалось резкое ухудшение глазного синдрома с нарастанием паралича глазодвигательных мышц (вплоть до офтальмоплегии), развитием стойкого двоения и динамичного страбизма. Осенью 2008 г. впервые патологический процесс вышел за рамки глазного синдрома, появились эпизоды назолалии. Летом 2009 г. (в 11 лет) на фоне жары развились тяжелые нарушения речи (не могла разговаривать). В течение следующих 6 мес сохранялись выраженная гнусавость, неразборчивая речь, появились поперхивания при еде, стала ощущать нехватку воздуха.
В декабре 2009 г. пациентка прошла обследование в клинике медицинского университета Ганновера (Германия), где впервые высказано предположение о наличии у больной миастении. Тест с тензилоном показал уменьшение птоза, пареза глазодвигатель-
Рис. 1. Непрямая ритмическая стимуляция частотой 3 имп/с до введения прозерина при первом обращении (25.02.10).
а - ритмическая стимуляция круговой мышцы глаза (лицевой нерв), сила 0,5-1 балл, фон. Амплитуда 1-го М-ответа 0,46 мВ (норма > 0,9 мВ), декремент М-ответа -9% (норма < -9%); б - ритмическая стимуляция переднего брюшка двубрюшной мышцы (тройничный нерв), фон, обострение. Амплитуда 1-го М-ответа 2,9 мВ (норма > 3,0 мВ), декремент М-ответа -5% (норма < -9%); в - ритмическая стимуляция дельтовидной мышцы (подмышечный нерв) частотой 3 имп/с, сила 1-2 балла, фон, обострение. Амплитуда 1-го М-ответа 7,5 мВ (норма > 4,5-5,0 мВ), декремент М-ответа -7% (норма < -9%).
ных и мимических мышц при выраженных холи-нергических проявлениях даже при введении 0,5 мл препарата. Ритмическая стимуляция лицевого нерва и добавочного нерва частотой 3 имп/с не выявила декремента М-ответа. Высокочастотная ритмическая стимуляция локтевого нерва и срединного нерва не обнаружила инкремента М-ответа. По результатам игольчатой ЭМГ двуглавой мышцы плеча справа нельзя было с уверенностью говорить о ми-опатии. Титр антител (АТ) к АХР не повышен - 0,1 нмоль/л (норма < 0,4 нмоль/л), концентрация в сыворотке АТ к МТК значимо увеличена - 1,18 нмоль/л (норма < 0,05 нмоль/л, АТ к потенциалзависимым кальциевым и калиевым каналам не обнаружены. У пациентки было выявлено повышение титра АТ к щитовидной железе: АТ к ТПО 67,08 Ед/мл (норма < 34 Ед/мл), АТ к ТГ 482,30 Ед/мл (норма < 115 Ед/мл), что указывало на сопутствующий аутоиммунный ти-реоидит. Убедительных данных за патологию вилоч-ковой железы по данным компьютерной томографии средостения не найдено.
На основании клинической картины заболевания, кратковременного положительного эффекта на пробу с тензилоном и наличия в сыворотке АТ к МТК был установлен диагноз: ювенильная
Рис. 2. Непрямая ритмическая стимуляция частотой 3 имп/с после введения прозерина при первом обращении (25.02.10). а - ритмическая стимуляция круговой мышцы глаза (лицевой нерв), сила 1 балл, прозерин. Амплитуда 1-го М-ответа 0,6 мВ (норма > 0,9 мВ), декремент М-ответа -9% (норма < -9%); б - ритмическая стимуляция переднего брюшка двубрюшной мышцы (тройничный нерв. Амплитуда 1-го М-ответа 3,2 мВ (норма > 3,0 мВ), декремент М-ответа -10%; (норма<-9%). Стрелками указаны повторные разряды М-ответов; в - ритмическая стимуляция дельтовидной мышцы (подмышечный нерв) частотой 3 имп/с, сила 2-3 балла. Амплитуда 1-го М-ответа 6,5 мВ > 4,5-5,0 мВ), декремент М-ответа -17% (норма < -9%). Стрелками указаны повторные разряды М-ответов.
серонегативная миастения с антителами к МТК. В немецкой клинике больной было проведено 2 курса лечения иммуноглобулином G (Рrivigen), вводимым в дозе 20 г 5 раз внутривенно капельно с интервалом в 4 нед с положительным эффектом в отношении окулярного и бульбарного синдрома, продолжавшимся 3 и 2,5 нед после каждого курса соответственно. Далее больной была назначена следующая схема лечения: калимин 60 мг 4 раза в день, урбазон по нарастающей схеме с 4 мг до 40 мг ежедневно, азатиоприн (Имурек) 25 мг в сутки, постепенно увеличивая дозу до 100 мг ежедневно.
На фоне получаемой терапии в феврале 2010 г. состояние больной стало стремительно ухудшаться: усилились затруднения глотания, жевания, дыхания; присоединилась слабость проксимальных мышц рук и ног, плечевого пояса, шеи (повисла голова), спины, появились признаки холинергической интоксикации. 25 февраля 2010 г. (в возрасте 11 лет 7 мес) больная впервые обратились в Миастенический центр НИИ общей патологии и патологической физиологии РАМН Москвы для уточнения диагноза и определения тактики лечения.
При первом осмотре невролога: несколько асимметричный птоз до середины зрачка, огра-
Рис. 3. Непрямая ритмическая стимуляция частотой 3 имп/с круговой мышцы глаза, двубрюшной и дельтовидной мышц через 2 мес после лечения метипредом и сандиммуном (15.04.2010). а - ритмическая стимуляция круговой мышцы глаза (лицевой нерв) на фоне лечения метипредом и сандиммуном, сила 4-5 балла, ремиссия. Амплитуда 1-го М-ответа 0,98 мВ (норма > 0,9 мВ), декремент М-ответа -8% (норма < -9%); б - ритмическая стимуляция переднего брюшка двубрюшной мышцы (тройничный нерв) на фоне лечения метипредом и сандиммуном, ремиссия. Амплитуда М-ответа 6,82 мВ (норма > 3,0 мВ), декремент М-ответа -8% (норма < 9%); в - ритмическая стимуляция дельтовидной мышцы (подмышечный нерв) частотой 3 имп/с, сила 5 баллов на фоне лечения метипредом+сандиммуном, ремиссия. Амплитуда 1-го М-ответа 8,4 мВ (норма > 4,5-5,0 мВ), декремент М-ответа 0% (норма < -9%).
ничение подвижности глазных яблок верх, вниз и в стороны вплоть до наружной офтальмоплегии, сходящийся страбизм S > Б, двоение при взгляде во все стороны, усиливающееся вдаль. Полный паралич мимической мускулатуры с невозможностью смыкания век (лагофтальм 5-7 мм), и m.masseter с отвисанием нижней челюсти. Выраженный бульбар-ный синдром: нарушение глотания с регургитацией жидкой пищи в нос, выраженная нарастающая гнусавость речи, вплоть до полной афонии, мягкое нёбо - неподвижно, резкое ограничение движений языка (язык не может вывести из полости рта), скапливание обильной и вязкой слюны в полости рта, с потерей способности ее проглотить или полноценно откашляться. Слабость в мышцах разгибателях шеи до 1 балла, симптом «вислой головы». Дефицит выдоха при дыхании, кашлевой толчок резко снижен. Жизненная емкость легких (ЖЕЛ) снижена до 47% (норма > 80%). Слабость в проксимальных отделах рук и ног 1-2 балла. Не может поднять руки выше горизонтального уровня, не хватает сил поднести ложку ко рту. Испытывает трудности при подъеме по ступенькам вверх по лестнице, при вставании со
стула. Сокращено время удерживания поднятых рук под углом 90° < 5 с, ног - < 20 с. Состояние больной стремительно ухудшалось, угрожая развитием неотложного состояния.
Прозериновая проба показала небольшую положительную клиническую реакцию в виде уменьшения птоза, но обнаружила непереносимость больной к АХЭП с формированием М- и Н-холинергических проявлений: гипергидроз, гиперсаливация, бронхо-рея, болезненные спазмы кишечника, генерализованные фасцикуляции, крампи, падение АД и ЧСС с развитием липотимического состояния, купированного введением 0,2 мл 0,1% атропина подкожно.
При исследовании концентрическими игольчатыми электродами до введения прозерина параметры потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) в правой дельтовидной мышце были практически нормальными. В дистальной мышце руки (общий разгибатель пальцев справа) отмечалось снижение ПДЕ на 22%, преобладали ПДЕ «миогенного» типа, но «миопати-ческого» паттерна не регистрировалось.
Обращено внимание на диссоциацию между степенью тяжести клинического поражения мышц и отсутствием типичных для миастении нарушений нервно-мышечной передачи (НМП) при непрямой ритмической стимуляции как в период обострения заболевания, так и после достижения медикаментозной ремиссии. Особо следует отметить появление повторных М-ответов после введения 0,05% прозерина (1,5 мл) при прозериновой пробе (рис. 1-3). Таким образом, по данным ЭМГ отмечалась непропорциональность степени клинического поражения мышц отсутствию нарушений НМП и изменению параметров ПДЕ.
Несмотря на отсутствие убедительных ЭМГ и диагностических данных, подтверждающих наличие миастении, выраженные холинергические проявления при введении прозерина, клинический паттерн, неуклонное прогрессирование состояния диктовали необходимость лечить больную как пациентку с тяжелой миастенией и требовали изменения тактики ее лечения. В связи с непереносимостью АХЭП калимин в течение 3 дней был отменен, урбазон 40 мг был заменен на метипред 48 мг через день, аза-тиоприн 100 мг ежедневно - на сандиммун неорал 200 мг/сут. К лечению добавлен хлористый калий в порошках в дозе 2 г/сут. В течение 4 дней состояние больной стало постепенно улучшаться, через 2,5 мес (апрель 2010 г.) была достигнута медикаментозная ремиссия с полным восстановлением силы и функций во всех мышечных группах, включая регресс развившихся в детстве офтальмопареза и птоза.
После достижения ремиссии предпринимались попытки уменьшения доз метипреда и сандиммуна, которые заканчивались обострениями миастении. Осенью 2010 г. встал вопрос о проведении тимэк-томии (ТЭ). Главными аргументами в пользу целесообразности ТЭ стали: 1) отсутствие возможности приема иммуносупрессивных препаратов в более «щадящих» поддерживающих дозах, в связи с быстрым возобновлением бульбарных симптомов и
Рис. 4. Фотографии больной Д. (печатаются с согласия пациентки и ее матери).
а - больная Д. в 2009 г., в возрасте 11,5 года;
Двусторонний практически симметричный птоз (до середины зрачков). Компенсаторная ретракция бровей. Офтальмопарез. Паралич мимической и бульбарной мускулатуры. С усилием удерживает мышцы шеи в вертикальном положении; б - фото 2010 г., перед тимэктомией, больной 12,5 года.
Фармакологическая ремиссия на фоне приема метипреда 48 мг через день и сандиммуна 200 мг/сут; в - фото 2014 г., больной 16 лет, прошло 4 года после тимэктомии.
Стабильная ремиссия. Принимает минимальную поддерживающую дозу 12 мг метипреда через день. Продолжает постепенную медленную отмену препарата по 2 мг в 3-6 мес под контролем специалистов.
двоения; 2) развитие выраженных побочных эффектов иммуносупрессивной терапии: гирсутизм, гингивит, лекарственный гепатит, перераспределение жировой ткани по «кушингоидному» типу; 3) начало менструального цикла, что на фоне приема глюко-кортикостероидов и циклоспорина было сопряжено с риском нарушения физиологических процессов полового созревания.
В ноябре 2010 г. в Детской городской больнице № 13 им. Н.Ф. Филатова была выполнена торакоско-пическая ТЭ правосторонним доступом. Послеоперационный период протекал без осложнений. Дренаж был удален в первые послеоперационные сутки. На 5-е сутки больная выписана домой в удовлетворительном состоянии.
Гистологическое исследование тимуса проведено в патоморфологической группе клинического отдела Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора. В корковом веществе тимуса - картина «звездного неба» (опустошение тимоцитами коркового вещества), участки атрофии и гипертрофии мозгового вещества. Массивная жировая инволюция тимуса, имеются тельца Гассаля, гиперплазия телец Гассаля на границе коркового и мозгового вещества, выявляются зародышевые центры в фазе развития. Междольковое субкапсулярное пространство заполнено большими лимфоидными клетками, что указывает на сохранность процессов селекции тимоцитов. В мозговом веществе обнаруживается коагуляционный некроз.
Достигнутая полная фармакологическая ремиссия до ТЭ сохранялась и после ТЭ на фоне снижения иммуносупрессивной терапии. ТЭ позволила
избавить больную от зависимости приема иммуно-супрессивной терапии, что было невозможным до удаления тимуса. Сразу после ТЭ в течение 2 нед удалось отменить сандиммун неорал без ухудшения состояния больной и начать медленное снижение дозы метипреда по 2 мг в 1-2 мес с 48 до 12 мг через день к настоящему времени.
В настоящее время пациентке 16 лет (прошло 4 года после ТЭ), она принимает минимальную поддерживающую дозу метипреда 12 мг через день и препараты хлористого калия в порошках в дозе 2 г в сутки, состояние по миастении расценивается как стойкая медикаментозная ремиссия. Больная вернулась к обычному образу жизни. Динамика состояния больной в разные годы наблюдения представлена на рис. 4.
Обсуждение
Диагноз миастении объединяет весьма неоднородные группы заболевания, отличающиеся различными моделями структуры поражения нервно-мышечного соединения (НМС), изменениями функциональных и кооперативных механизмов организации синапса [15]. Принято считать, что определяющую роль в нарушениях НМП при миастении играют АТ к АХР и другим белковым структурам НМС [16]. В сыворотке примерно 40% АХР-негативных больных (около 5-10% от всех случаев миастении) выявляют АТ к рецептору МТК, которые главным образом являются IgG4, не фиксируют комплемент и не вызывают дефицита АХР, реализуя свои патогенные эффекты преимущественно через влияние на сигнальные протеины синапса и их взаимодействия [15, 16]. АТ к МТК нарушают кластеризацию АХР и агрегацию
других белков на постсинаптической мембране, изменяют чувствительность рецепторов к медиатору, блокируя связывание МТК с коллагеновым хвостом (Со^) ацетилхолинэстеразы (АХЭ), вызывая тем самым дефицит основного фермента, контролирующего баланс ацетилхолина (Ах) в синапсе, что клинически проявляется непереносимостью больных к АХЭП [17, 18].
По современным представлениям, функционирование синапсов нуждается в сложном обмене информацией между нейроном и его мишенью, двунаправленной передачей сигналов между мышцами и нервами. Это делает возможным взаимное распознавание и инициирует сигнальные каскады, которые ведут к дифференцировке и формированию пре- и постсинаптического аппарата [19]. Так, для того, чтобы рецептор МТК функционировал, он должен быть активирован молекулой агрина, который синтезируется в мотонейронах, транспортируется по аксонам и, освобождаясь в синапс, становится ко-рецептором МТК [19, 20]. В 2011-2012 гг. было уточнено, что сигналом, посредством которого обеспечивается взаимодействие агрина и МТК, является липопротеиновый рецептор низкой плотности (ЛРП4), и именно агрин - ЛРП4-МТК сигнальный каскад обеспечивает кластеризацию АХР в НМС. АТ к ЛРП4 выявлены примерно у 9,2% дважды (АХР и МТК) серонегативных пациентов [21, 22]. Клинический паттерн ЛРП4-миастении еще до конца не уточнен, однако показано, что АТ к ЛРП4 имеют двунаправленное действие и координируют формирование синапсов путем связывания агрина и активацией МТК, стимулируя постсинаптическую дифференци-ровку, а также действуют как ретроградной сигнал, необходимый для пресинаптической дифференциации [21, 22].
Предполагается, что различия иммунопатогенеза во многом определяют клиническое многообразие миастении [23]. Так, клинический паттерн МТК+ -миастении отличается избирательностью поражения бульбарных и дыхательных мышц, мышц шеи, в то время как при АХР+ -миастении чаще вовлекаются экстраокулярные мышцы и мускулатура конечностей [1-6]. Результаты исследований показывают, что пассивный перенос IgG, изолированного из сыворотки пациентов с МТК+ -миастенией, так же как активная иммунизация МТК мышей и крыс, снижает экспрессию МТК, нарушает «кластеризацию» АХР и вызывает рассеивание АХР вдоль поверхности ми-офибриллы, что уменьшает синаптический ответ на спонтанное или вызванное выделение АХ [24].
Получены доказательства, что пиридостигмин, как правило, неэффективен или даже вреден при МТК+ -миастении, поскольку АТ к МТК препятствуют связыванию коллагенового хвоста (Со^) АХЭ с МТК, так как в норме МТК является непосредственным «якорем», который фиксирует хвост фермента АХЭ. Воздействие АТ на МТК в свою очередь сокращает количество и функциональную активность АХЭ в си-наптическом пространстве, что ведет в холинергиче-ской гиперактивности НМС [1, 5, 6, 18, 23, 24].
Показано наиболее неблагоприятное селективное влияние АТ к МТК на НМС краниальных, па-распинальных, мимических и жевательных мышц, которые экспрессируют более низкие уровни МТК и РНК-МТК по сравнению с менее вовлеченными в патологический процесс мышцами конечностей, что объясняет преобладание локальных краниобуль-барных форм с атрофией бульбарных, мимических мышц, поражением мышц шеи (грудиноключично-сосцевидная мышца) и даже начало заболевания с «вислой» головы [25, 26].
Весьма спорной остается роль тимуса при МТК+ -миастении. По данным ряда авторов, эту форму заболевания отличает редкая патология тимуса: часто встречается «нормальная инволюция» тимуса, гиперплазию вилочковой железы с небольшим количеством зародышевых центров обнаруживают не более чем в 35% случаев, в этой связи характерно отсутствие эффекта от ТЭ [4, 27]. Другие исследователи описывают стойкие ремиссии и существенное улучшение состояния после ТЭ у 58 и 73% пациентов с МТК+ -миастенией соответственно, признавая целесообразность ТЭ более чем в половине случаев заболевания [7, 27, 28]. Авторы обращают внимание, что в тимусе до 75% пациентов с МТК+ -миастенией обнаруживается инфильтрация лимфатических узлов, аналогично пациентам с АХР+ -миастенией, но с меньшим количеством зародышевых центров, что может объяснять эффективность ТЭ в ряде случаев [4, 27, 28]. Имеются отдельные наблюдения тимом при МТК+ -миастении [29]. Описано несколько случаев сероконверсии АХР+ -формы миастении в МТК+ -миастению после ТЭ с соответствующей трансформацией клинического паттерна у больных с ювенильным и детским началом миастении [10, 30], что может свидетельствовать о высокой степени пластичности синаптических нарушений и возможном влиянии ТЭ на ремоделирование патологического процесса в синапсе при миастении. Недавно описан удивительный случай двухфазного течения миастении, когда у изначально ювенильного АХР позитивного больного во взрослом возрасте через 11 лет после ТЭ происходит клинико-иммунологическое «переключение», и одновременно с АТ к АХР начинают обнаруживать АТ к МТК [31].
Большой интерес вызывает природа мышечных атрофий при разных формах миастении. Гистологические и ультраструктурные исследования показали, что атрофии мышечных волокон более распространены при АХР+ -миастении и имели нейрогенную природу, в то время как у больных с МТК+ -миастенией чаще выявлялись легкие миопатические изменения и выраженные митохондриальные нарушения: гигантские, отечные, дегенерировавшие митохондрии с фрагментированными кристами [30, 32].
В нашем случае детской МТК+ -миастении заболевание дебютировало глазным синдромом, и с 5 до 10 лет ограничивалось изолированным офтальмопа-резом, в то время как при начале МТК+ -миастении во взрослом возрасте вовлечение экстраокулярных мышц нетипично, является скорее исключением и
описано лишь в нескольких работах [33-35]. Причем подобный изолированный окулярный паттерн детской МТК+ -миастении был описан не только в большинстве наблюдений МТК+ -миастении с началом в детском возрасте [9, 11, 14], но был весьма характерен для дебюта заболевания в раннем детском возрасте при АХР+ -миастении, а также в большинстве случаев врожденных миастенических синдромов [36-38]. Через 5 лет в препубертатном возрасте у пациентки произошла генерализация патологического процесса с развитием в целом типичного паттерна «взрослой» МТК+ -миастении с поражением бульбарной, мимической, дыхательной мускулатуры, слабости мышц, сгибателей шеи, но кроме того слабостью проксимальных мышц конечностей, что не часто встречается при МТК+ -миастении [1-3]. Однако ведущее место в клинической картине заболевания занимал офтальмопарез с птозом, страбизмом, двоением, которые появились в детском возрас-
Особенностью детского начала МТК+ -миастении в отличие от взрослых пациентов является наличие длительных спонтанных ремиссий [12, 13]. Показана возможность развития продолжительной полной спонтанной ремиссии до 6 лет как в детском (5 лет), так и препубертатном (12 лет) возрасте дебюта МТК+ -миастении. У нашей пациентки кратковременные эпизоды птоза и двоения чередовались с длительными периодами спонтанных ремиссий весь первый год и 3 мес начала второго года заболевания. Спонтанное улучшение МТК+ -миастении в детстве связывают с возрастными изменением развития НМС [11, 12]. В животных моделях врожденной миастении, вызванной мутациями в гене МТК, возраст влияет на ухудшение функционирования НМС [39]. Увеличение продолжительности заболевания МТК+ - миастенией приводит к более необратимым структурным изменениям НМС. Вместе с тем, наличие спонтанных многолетних ремиссий характерно и для АХР+ -миастении с началом в детском возрасте [40]. P. Andrews и соавт. в 1993 г. еще до открытия АТ к МТК показали, что у большинства пациентов с детским дебютом миастении не было столь значимого повышения АТ к АХР по сравнению с взрослыми больными [40]. АХР- негативные формы миастении наиболее часто (44%) встречались у детей в раннем препубертатном возрасте (до 12 лет), у 18% - в перипубертатном периоде (до 16 лет), никогда не обнаруживались при постпубертатном начале миастении, с чем, возможно, в определенной степени связаны спонтанные ремиссии раннего периода заболевания, независимо от иммуно-патогенеза миастении [41].
При этом поиск ЭМГ-отличий детской МТК+ -миастении от взрослых форм заболевания не выявил особенностей в нашем случае. Отсутствие декремента М-ответа и значимого изменения ПДЕ в клинически пораженных мышцах у нашей пациентки не являлось специфичным для детского начала МТК+ -миастении, описано у взрослых больных и является скорее специфичным в целом для МТК+ -миастении [42]. Авторы обнаруживают декремент
только в круговой мышце глаза у 86% больных, причем этот декремент весьма небольшой и, как правило, не пропорционален степени паралича мышцы, так же как не соответствующее глубине поражения мышцы снижение средней длительности ПДЕ в общем разгибателе пальцев, которое встречается в 90% наблюдений МТК+ -миастении.
Общепризнано, что не только диагностика, но и ведение МТК+ -миастении сопряжено с целым рядом трудностей, в связи с нарушенной чувствительностью или рефрактерностью больных к традиционной терапии (АХЭП, глюкокортикостероиды, цитостатические иммуносупрессанты первого поколения) [1, 3-7]. Однако наиболее спорным остается вопрос в отношении целесообразности проведения ТЭ при МТК+ -миастении. Наш случай убедительно продемонстрировал высокую эффективность ТЭ при начале заболевания в детском возрасте с развитием стойкой многолетней ремиссии. Подробное гистологическое исследование тимуса показало весьма неоднородную картину. В тимусе выявлялась и выраженная инволюция с атрофией коркового слоя, и гиперплазия мозгового вещества, в участках вилоч-ковой железы вне зон инволюции обнаруживалось небольшое количество зародышевых центров, находящихся в фазе развития.
В последние годы найдены новые грани заболевания. Так, не всегда клинический паттерн ограничивается локальным краниобульбарным паттерном, описаны изолированные окулярные и генерализованные формы [8, 33-35], сочетания МТК+ -миастении с миастеническим синдромом Ламберта-Итона [43], не все больные резистентны к АХЭП [8], патология тимуса ограничивается не только гиперплазией у 30-40% больных, но встречаются случаи тимом [29]. Описаны как случаи высокой эффективности ТЭ с многолетними ремиссиями, так и ухудшения состояния [26, 27]. Огромный интерес вызывают наблюдения о сероконверсии АХР+ -форм в МТК+ -формы после ТЭ с полным изменением клинического паттерна заболевания [8, 29, 43]. Совсем недавно описан удивительный случай двухфазного течения миастении, когда у изначально ювенильного АХР-позитивного больного во взрослом возрасте через 11 лет после ТЭ происходит клинико-иммунологи-ческое «переключение», и одновременно с АТ к АХР начинают обнаруживать АТ к МТК [43].
В настоящее время ответы на все вопросы, связанные с особенностями МТК+ -миастении, не получены.
Данное наблюдение показывает клинические отличия «раннего» периода течения МТК+ -миастении, схожести клинического паттерна с АХР+ -миастенией в детском возрасте с преобладанием изолированного офтальмопареза и наличием спонтанных ремиссий; поддерживает гипотезу вовлечения митохондриального аппарата в патологический процесс; демонстрирует трудности диагностики и ведения МТК+ -миастении независимо от возраста дебюта; подтверждает роль тимуса в патогенезе отдельных случаев заболевания, в том числе с дебютом
в детском возрасте, и призывает принимать решение о целесообразности тимэктомии для каждого MTK-позитивного больного индивидуально с учетом долговременного прогноза болезни.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В. и др. Клинические и электрофизиологические особенности серонега-тивной миастении. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006; 106(1): 53-5.
Sherbakova N.I., Sanadze A.G., Sidnev D.V. et al. Clinical and electrophysiological features of seronegative myastenia. Zhurn. Nevrologii i psychiatrii im. S.S. Korsakova. 2006; 106 (1). 53-5. (in Russian)
2. Evoli A., Alboini P.E., Bisonni A. et al. Management challenges in muscle-specific tyrosine kinase myasthenia gravis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012; 1274: 86-91.
3. Pasnoor M., Wolfe G.I., Nations S. et al Clinical findings in MuSK-antibody positive myasthenia gravis: a U.S. experience. Muscle and Nerve. 2010; 41(3): 370-4.
4. Leite M.I., Strobel P., Jones M. et al. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than in MuSK antibody-negative MG. Ann. Neurol. 2005; 57(3): 444-8.
5. Punga A.R., Stalberg E. Acetylcholinesterase inhibitors in MG: to be or not to be? Muscle and Nerve. 2009; 39(6): 724-8.
6. Hatanaka Y., Hemmi S., Morgan M.B. et al. Nonresponsiveness to anticholinesterase agents in patients with MuSK-antibody-positive MG. Neurology. 2005; 65(9): 1508-9.
7. Takahashi Y., Sugiyama M., Ueda Y. et al. Childhood-onset anti-MuSK antibody positive myasthenia gravis demonstrates a distinct clinical course. Brain Dev. 2012; 34(9): 784-6.
8. Kostera-Pruszczyk A., Kwiecinski H. Juvenile seropositive myasthenia gravis with anti-MuSK antibody after thymectomy. J. Neurol. 2009; 256(10): 1780-1.
9. Duman O., Koken R., Baran R.T. et al. Infantile anti-MuSK positive myasthenia gravis in a patient with autoimmune poly-endocrinopathy type 3. Eur. J. Paediatr. Neurol. 2014; 18(4): 526-8.
10. Gungor-Tuncer O., Orhan E.K., Yilmaz V.et al. Prepubertal anti-Musk positive myasthenia gravis with long remission. Neuro-muscul. Disord. 2014; 24(1): 36-9.
11. Anlar B., Yilmaz V., Saruhan-Direskeneli G. Long remission in muscle-specific kinase antibody-positive juvenile myasthenia. Pediatr. Neurol. 2009; 40(6): 455-6.
12. Murai H., Noda Т., Himeno E., et al. Infantile onset myasthenia gravis with MuSK antibodies. Neurology. 2006. 67(1): 174.
13. Takamori M. Structure of the neuromuscular junction: function and cooperative mechanisms in the synapse. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012; 1274: 14-23.
14. Nagaishi A., Sakai W., Motomura M. Novel autoantibodies in myasthenia gravis. Nihon Rinsho. 2013: 71(5): 876-80.
15. Zong Y., Zhang B, Gu S.et al. Structural basis of agrin-LRP4-MuSK signaling. Genes Dev. 2012; 26(3): 247-58.
16. Karmouch J., Dobbertin A., Sigoillot S., Legay C. Developmental consequences of the ColQ/MuSK interactions. Chem. Biol. Interact. 2013; 203(1): 287-91.
17. Burden S.J., Yumoto N., Zhang W. The role of MuSK in synapse formation and neuromuscular disease. Cold Spr. Harb. Perspect. Biol. - 2013; 1(5): 5.
18. Yumoto N., Kim N.,Burden S.J. Lrp4 is a retrograde signal for presynaptic differentiation at neuromuscular synapses. Nature. 2012; 489(7416): 438-42.
19. Zhang B., Tzartos J.S., Belimezi M.et al. Autoantibodies to li-poprotein-related protein 4 in patients with double-seronegative myasthenia gravis. Arch. Neurol. 2012; 69(4): 445-51.
20. Pevzner A., Schoser B., Peters K. et al. Anti-LRP4 autoantibodies in AChR- and MuSK-antibody-negative myasthenia gravis. J. Neurol. 2012; 259(3): 427-35.
21. Engel A.G. Why does acetylcholine exacerbate myasthenia
caused by anti-MuSK antibodies? J. Physiol. 2013; 15(591): 2377.
22. Punga A.R., Lin S., Oliveri F.et al. Muscle-selective synaptic disassembly and reorganization in MuSK antibody positive MG mice. Exp. Neurol. 2011. 230(2): 207-17.
23. Spengos K., Vassilopoulou S., Papadimas G. et al. Dropped head syndrome as prominent clinical feature in MuSK-positive Myasthenia Gravis with thymus hyperplasia. Neuromuscul. Disord. 2008; 18(2): 175-7.
24. Casasnovas C., Povedano M., Jaumá S. et al. Musk-antibody positive myasthenia gravis presenting with isolated neck extensor weakness. Neuromuscul. Disord. 2007; 17(7): 544-6.
25. Lauriola L., Ranelletti F., Maggiano N. et al. Thymus changes in anti-MuSK-positive and -negative myasthenia gravis. Neurology. 2005. 64(3): 536-8.
26. Lavrnic D., Losen M, Vujic A. et al. The features of myasthenia gravis with autoantibodies to MuSK. J. Neurol. Neuro-surg. Psychiatry. 2005; 76: 1099-102.
27. Muppidi S., Wolfe G.I. Muscle-specific receptor tyrosine kinase antibody-positive and seronegative myasthenia gravis. Front .Neurol. Neurosci. 2009; 26: 109-19.
28. Ito A., Sasaki R., Ii Y., Nakayama S., et al. A case of thymoma-as-sociated myasthenia gravis with anti-MuSK antibodies. Rinsho. Shinkeigaku. 2013; 53(5): 372-5.
29. Saulat В., Maertens P., Hamilton W.J., Bassam B.A. Anti-musk antibody after thymectomy in a previously seropositive myas-thenic child. Neurology. 2007. 69(8): 803-4.
30. Cenacchi G., Papa V., Fanin M. et al. Comparison of muscle ultrastructure in myasthenia gravis with anti-MuSK and anti-AChR antibodies. J. Neurol. 2011; 258(5): 746-52.
31. Oh S.J. Muscle-specific receptor tyrosine kinase antibody positive myasthenia gravis current status. J. Clin. Neurol. 2009; 5(2): 53-64.
32. Bau V., Hanisch F., Hain В., Zierz S. Ocular involvement in MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Klin. Mbl. Augen-heilk. 2006; 223(1): 81-3.
33. Bennett D.L., Mills K.R., Riordan-Eva P. et al. Anti-MuSK antibodies in a case of ocular myasthenia gravis. J. Neurol. Neuro-surg. Psychiatry. 2006; 77(4): 564-5.
34. Caress J.B., Hunt C.H., Batish S.D. Anti-MuSK myasthenia gravis presenting with purely ocular findings. Arch. Neurol. 2005; 62(6): 1002-3.
35. Raksadawan N., Kankirawatana P., Balankura K. et al. Childhood onset myasthenia gravis. J. Med. Assoc. Thai. 2002; 85(2): 769-77.
36. Engel A.G., Ohno K., Sine S.M. Congenital myasthenic syndromes: recent advances. Arch. Neurol. 1999; 56(2): 163-7.
37. Мененкова Е.Ю. Особенности двигательных расстройств при миастении с дебютом в детском возрасте и врожденных миастенических синдромах. Дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2003.
38. Chevessier F., Girard E., Molgo J. et al. A mouse model for congenital myasthenic syndrome due to MuSK mutations reveals defects in structure and function of neuromuscular junctions. Hum. Mol. Genet. 2008; 17: 3577-95.
39. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения. М.: АНО Учебный центр «Невромед-клиника»; 2008.
40. Andrews P.I., Massey J.M., Sanders D.B. Acetylcholine receptor antibodies in juvenile myasthenia gravis. Neurology. 1993; 43(5): 977-82.
41. Oh S.J., Hatanaka Y., Hemmi S. et al. Repetitive nerve stimulation of facial muscles in MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Muscle and Nerve. 2006; 33(4): 500-4.
42. Basta I., Nikolic A., Losen M., Martínez-Martínez P., Stojanovic V., Lavrnic S., de Baets M., Lavrnic D. MuSK myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome in the same patient. Clin. Neurol. Neurosurg. 2012; 114(6): 795-7.
43. Zouvelou V., Zisimopoulou P., Psimenou E. et al. AChR-myasthenia gravis switching to double-seropositive several years after the onset. J. Neuroimmunol. 2014; 15; 267(1-2): 111-2.
