CC BY
196
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 6, 2017
DOI: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-6-302-312
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 уДК 618.5=06:616.74=009.17
Щербакова Н.И.1, Хрущёва Н.А.1'2, Огурцова Н.Н.3, Шабалина А.А.1, Костырева М.В.1
ТАйНА ДЕТОРОЖДЕНИЯ ПРИ МИАСТЕНИИ: ФАКТОРЫ, ВЛИЯющИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ И РИСКИ РАЗВИТИЯ ТРАНЗИТОРНОй НЕОНАТАЛЬНОй МИАСТЕНИИ. уникальный ПРИМЕР РОЖДЕНИЯ ЗДОРОВОГО РЕБЁНКА у СЕМЕйНОй ПАРЫ БОЛЬНЫХ аутоиммунной МИАСТЕНИЕй
'ФГБНУ «Научный центр неврологии», 125367, г. Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, кафедра патологии человека ИПО, 119991, г. Москва, Россия;
3Пермский краевой перинатальный центр ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница», 614013, г. Пермь, Россия
Проблема деторождения у больных миастенией чрезвычайно актуальна, поскольку наиболее часто заболевание поражает женщин репродуктивного возраста. До сих пор не уточнены прогностические критерии обострения миастении в период беременности и не определены предикторы развития транзиторной неонатальной миастении (ТНМ). В статье приведён анализ данных литературы с первых описаний беременности у пациенток с миастенией и ТНМ до настоящего времени. Показана эволюция от представлений о роли высокого титра антител к ацетилхолиновым рецепторам (АТ к АХР) в развитии обострений миастении у матери и ТНМ у её новорождённого как определяющей (в первые годы изучения) до современного понимания «клинической бесполезности» титра АТ. Обсуждается значение АТ к эмбриональным у-субъединицам АХР плода в возникновении артрогрипоза и ТНМ. Подчёркивается важность подготовки больной миастенией к беременности.
Проведённые наблюдения свидетельствуют, что в зависимости от степени подготовленности и качества ремиссии до беременности у одной и той же женщины миастения либо имеет благоприятное течение с рождением здорового ребёнка, либо протекает с тяжёлым обострением (вплоть до криза после родов) и развитием ТНМ у новорождённого. Кроме того, на основании данных литературы и собственного опыта показано неоспоримое значение тимэкто-мии (ТЭ) в профилактике обострений миастении и ТНМ. Наше наблюдение случаев ТНМ демонстрирует решающую роль прозериновой пробы в дифференциальной диагностике синдрома «вялого ребёнка».
Впервые в России приводится исследование соотношения титров АТ к эмбриональным и зрелым формам АХР в пу-повинной крови; а также впервые в мире представлен уникальный случай рождения здорового ребёнка у двух больных с ранним началом аутоиммунной миастении - в 16 лет у отца и в 8 лет у матери. Отца отличали тяжёлое рефрактерное течение заболевания со склонностью к предкризовым состояниям, титром АТ к АХР 20,8 нмоль/л и множество врождённых стигм дизэмбриогенеза. У матери течение миастении являлось более мягким, она была тщательно подготовлена к беременности (ТЭ, курс глюкокортикоидов) и на момент её наступления находилась в стабильном состоянии более 10 лет. Титр АТ к АХР был относительно низким (9,0 нмоль/л), однако в пуповинной крови из общего пула АТ 92% составляли АТ к эмбриональным АХР. Из примера следует, что именно состояние матери на момент наступления беременности определяет течение миастении и риски ТНМ. Этот случай позволяет рассматривать генетические факторы как второстепенные и ещё раз подчёркивает аутоиммунную природу миастении.
Ключевые слова: миастения; беременность; транзиторная неонатальная миастения; артрогрипоз; синдром «вялого ребёнка»; послеродовой миастенический криз; тимэктомия; антитела к ацетилхолиновым рецепторам (АХР); антитела к эмбриональным у-субъединицам АХР; антитела к зрелым е-субъединицам АХР; антитела к MuSK; а-фетопротеин (АФП); прозериновая проба.
Для цитирования: Щербакова Н.И, Хрущёва Н.А., Огурцова Н.Н., Шабалина А.А., Костырева М.В. Тайна деторождения при миастении: факторы, влияющие на течение миастении во время беременности и риски развития транзиторной неонатальной миастении. Уникальный пример рождения здорового ребенка у семейной пары больных аутоиммунной миастенией. Неврологический журнал 2017; 22 (6): 302-312. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-6-302-312.
Для корреспонденции: Щербакова Наталья Ивановна, д-р мед. наук, ст. науч. сотр. Научно-консультативного отделения ФГБНУ «Научный центр неврологии», 125367, г Москва, Волоколамское ш., д. 80, e-mail: [email protected].
Shcherbakova N.I.1, Khrushcheva N.A.1,2, Ogurtcova N.N.3, Shabalina A.A.1, Kostyreva M.V.1 MYSTERY OF CHILDBEARING IN MYASTHENIA GRAVIS: FACTORS AFFECTING THE COURSE OF THE DISEASE DURING PREGNANCY AND THE RISKS OF DEVELOPMENT OF TRANSIENT NEONATAL MYASTHENIA.
A UNIQUE CASE OF THE BIRTH OF A HEALTHY CHILD IN A COUPLE OF PATIENTS WITH MYASTHENIA GRAVIS
'Research Centre of Neurology, Moscow, Russian Federation
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
3Perm Regional Perinatal Center of the State Clinical Hospital of the Perm Region Clinical Hospital, Perm, Russian Federation
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 6, 2017 DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-6-302-312
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Abstract. The problem of childbearing in patients with myasthenia gravis (MG) is extremely important, since the disease most often affects women in the reproductive period. Has not yet been determined neither the prognostic criteria for myasthenia exacerbation during pregnancy, nor the predictors for the development of the transient neonatal myasthenia gravis (TNM). The article analyzes the literature data from the first descriptions ofpregnancy in patients with myasthenia and TNM until the present days. The evolution of the concept of the role of a high titer of antibodies to acetylcholine receptors (anti-AChR Ab) in the development of exacerbations of MG in the mother and TNM in her newborn is shown. The role of Ab against y-subunits of AChR in the development of arthrogryposis and THM is discussed. The importance of planning the pregnancy in myasthenic mothers is emphasized. These observations show that the same woman has either a favorable course of MG with the birth of a healthy child, or has a severe exacerbation until the postpartum myasthenic crisis with the birth of baby with TNM depending on quality of remission before pregnancy. Based on the literature data and own experience, the indisputable role of thymectomy in the prevention of exacerbations of MG and TNM is shown. Own observation of cases of TNM demonstrates the crucial role of neostigmine test in the recognizing of «floppy baby» syndrome. For the first time in Russia, a study of anti-fetal/anti-adult AChR Ab ratio in the umbilical cord blood was conducted. For the first time in the world, a unique case of the birth of a healthy child in a couple of patients with juvenile MG is presented. The husband suffering of the severe refractory MG with elevated titre of anti-AChR Ab up to 20.8 nmol/l and a lot of congenital stigmas of dysembryogenesis. The wife had a mild course of MG. She was carefully prepared for pregnancy by thymectomy and glucocorticoid-therapy and had a stable condition for mote than 10 years at the time ofpregnancy. The titer of anti-AChR Ab was relatively low (9.0 nmol/L), however, the pool of anti-AChR Ab in the umbilical cord blood mainly contained anti-fetal AChR AB (92%). This example shows that it is the quality of remission of the mother's MG at the time ofpregnancy determines the course of the disease during pregnancy and the risks of TNM. This case allows us to consider genetic factors as secondary and once again emphasizes the autoimmune nature of myasthenia gravis.
Keywords: myasthenia gravis, pregnancy, transient neonatal myasthenia, arthrogryposis, «floppy baby» syndrome, postpartum myasthenic crisis, thymectomy, antibodies to acetylcholine receptors (AChR), antibodies to fetal y-subunits of AChR, antibodies to adult e-subunits of AChR, antibodies to MuSK, a-fetoprotein (AFP), neostigmine test. Fot citation: Shcherbakova N.I., Khrushcheva N.A., Ogurtcova N.N., Shabalina A.A., Kostyreva M.V. Mystery of childbearing in myasthenia gravis: factors affecting the course of the disease during pregnancy and the risks of development of transient neonatal myasthenia. A unique case of the birth of a healthy child in a couple of patients with myasthenia gravis. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal) 2017; 22 (6): 302-312 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-6-302-312.
For correspondence: Natalya I. Shcherbakova - Dr. Sci. Med., lead researcher of the Research Centre of
Neurology, Volokolamskoe shosse, 80 Moscow, Russia 125367. E-mail: [email protected]
ORCID 0000-0002-0394-4301 SPIN-code: 6371-1841, author ID 685301
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 24.08.17 Accepted 27.11.17
Вероятность беременности у больных миастенией всегда была высокой, поскольку пик заболеваемости приходится на детородный период [1, 2, 3]. Уже начиная с самых ранних наблюдений можно проследить неоднозначность влияния беременности на течение болезни. Так, в 1899 г. W. Sinkler [4] описал существенное улучшение во время гестации, а S. Goldflam [5], наблюдавший на протяжении 9 лет несколько беременностей у женщины с тяжёлой миастенией, пришёл в 1902 г. к удивительному заключению: «Чтобы чувствовать себя хорошо, Вам следует быть беременной постоянно» («You should always be pregnant to remain in continuous good health»). Однако тогда же появляются свидетельства о негативном влиянии беременности на течение миастении - C.W. Burr и D.J. McCarthy [6] в 1901 г. наблюдали развитие дыхательного паралича и смерть больной миастенией на 3-4-м месяце гестации. Приводятся примеры, в которых беременность играет роль фактора, провоцирующего дебют заболевания вскоре после родов [7] или в гестационный период [8]. Эти противоречивые данные ставили под сомнение её безопасность при миастении, и в 1905 г. R. von Hösslin и J.E. Gemmell [9, 10] независимо друг от друга рекомендовали женщинам с миастенией воздерживаться от беременности, считая оправданным её прерывание при этой болезни. Первое описание транзитор-ной неонатальной миастении (ТНМ), которое F.L. Strickroot и соавт. [11] сделали в 1942 г., было весьма
драматичным - ребёнок умер на 7-е сутки жизни от острой дыхательной недостаточности.
В дальнейшем было показано, что ТНМ может протекать мягче, проявляясь лишь слабо выраженным симптомами «вялого ребёнка» («floppy baby») со спонтанным восстановлением в течение 2-3 дней [12, 13]. Кроме того, ТНМ развивается не во всех случаях (5-30%) [1-3, 12-14]. По наблюдениям Б.М. Гехта [1] за 207 беременностями у 187 пациенток с миастенией, частота ТНМ в общей группе составила 5%. Однако он обратил внимание, что при тяжёлой форме миастении риск выше - в подгруппе больных со среднетяжёлым и тяжёлым течением частота ТНМ возрастала до 18,9% [1].
До сих пор все механизмы влияния беременности на миастению и факторы, определяющие развитие ТНМ, не раскрыты. Цель исследования - на основании данных литературы и собственных наблюдений сформулировать критерии прогноза изменения течения миастении на фоне беременности и риска ТНМ.
Приводим клинические примеры.
Пример № 1. Больная миастенией Ж., 1979 г. р., в анамнезе 3 беременности: 1-я закончилась рождением здоровой девочки в 2000 г., за 8 лет до дебюта заболевания; 2-я и 3-я - протекали на фоне миастении.
Заболела миастенией в 2008 г. - после затяжной респираторной инфекции возник динамичный птоз левого века. Через год произошла генерализация бо-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
лезни с присоединением двоения и утомляемости проксимальных отделов рук и ног (степень IIA по классификации Американского фонда изучения миастении - Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA). Все симптомы были обратимы на фоне приёма калимина. По данным компьютерной томографии (КТ) переднего средостения патологии тимуса не выявлено. Лечилась по месту жительства, тимэк-томия (ТЭ) не проведена. В 2013 г. (5-й год заболевания) наступила беременность, которая протекала с улучшением состояния с I триместра, что позволило уменьшить дозу калимина с 3 до 1,5 таблеток в сутки. Родила в срок через естественные родовые пути без слабости родовых сил мальчика массой тела 3700 г, ростом 54 см, с оценкой состояния по шкале Апгар 9/9 баллов. Признаков ТНМ не было. Мать начала грудное вскармливание новорождённого. Но на 3-й день после родов у больной развилось резкое ухудшение: усугубилась слабость в конечностях, она не могла удерживать ребёнка на руках при кормлении, самостоятельно встать с кровати. Калимин перестал давать прежний эффект, и с каждым днём появлялись новые симптомы: нарушилась речь, больная стала с трудом пережёвывать пищу и попёрхиваться при глотании, не могла хорошо откашливаться. Стала виснуть голова, и пациентка старалась запрокидывать её назад или придерживать руками, чтобы она не падала на грудь. В связи с выраженным послеродовым обострением миастении (степень тяжести IVB по классификации MGFA - состояние, пограничное с миастеническим кризом) неврологом стационара по месту жительства рекомендовано подавление лактации. По жизненным показаниям впервые назначен метилпреднизолон ежедневно в альтернирующем режиме с чередованием дня приёма большой дозы (64 мг) и дня приёма малой дозы (32 мг). К лечению добавлен хлористый калий. В течение 2 нед состояние больной улучшилось. Однако снижение дозы метилпреднизолона вновь сопровождалось обострением заболевания. По этой причине к терапии добавлен циклоспорин А («Сандиммун Неорал»), что позволило уменьшить дозу метилпреднизолона до 32 и 16 мг ежедневно по альтернирующей схеме. Сохранялась потребность в калимине в дозе 60 мг 3 раза в день. Тем не менее, состояние по миастении оставалось нестабильным с нарушениями жевания, глотания и речи (степень тяжести IIIB по MGFA). В этот период титр антител к ацетилхолиновым рецепторам (АТ к АХР) составлял 25,5 нмоль/л (норма < 0,45). На этом фоне в 2015 г. у больной наступила 3-я беременность, которая с первых недель протекала с ухудшением течения миастении - появилась одышка в положении лёжа. Циклоспорин А отменён, доза метилпреднизолона увеличена до 40 и 20 мг ежедневно.
Важно подчеркнуть, что ремиссия миастении не достигнута к моменту наступления как 2-й, так и 3-й беременности.
Впервые больная обратилась в Научно-консультативное отделение Научного центра неврологии (НКО НЦН) на 35-36-й неделе 3-й беременности
с бульбарными и дыхательными нарушениями и угрозой развития миастенического криза. Исследование нервно-мышечной передачи (НМП) при первом обращении из-за тяжёлого состояния и возможной провокации преждевременной родовой деятельности не проводилось. Диагноз миастении и тяжесть состояния не вызывали сомнений. Титр АТ к АХР составлял 19,4 нмоль/л. По жизненным показаниям доза метилпреднизолона была немедленно увеличена до 60 и 20 мг ежедневно, что в течение недели привело к компенсации бульбарных и дыхательных нарушений. Родовая деятельность началась на сроке 36-37 недель. Родоразрешение проведено путём кесарева сечения под эпидуральной анестезией. Родился живой доношенный мальчик массой тела 3210 г, ростом 50 см с однократным нетугим обвитием пуповины вокруг ножек и оценкой состояния по шкале Апгар 8/9 баллов. Титр АТ к АХР в пуповинной крови был равен 23,6 нмоль/л (при норме < 0,45; к фетальным АХР - 6,6 нмоль/л (27,9%); к зрелым АХР - 17,1 нмоль/л). В 1-е сутки после рождения ребёнок выглядел здоровым. Со 2-х суток жизни у мальчика появились мышечная гипотония, слабость крика, вялое сосание и срыгивание. Эти симптомы временно регрессировали после введения 0,3 мл 0,05% раствора прозе-рина подкожно. Диагностирована ТНМ, назначены 0,05% раствор прозерина по 0,3 мл каждые 6 ч и преднизолон по 30 мг 1 раз в день внутривенно. ТНМ разрешилась на 4-е сутки. Титр АТ к АХР в крови новорождённого на 7-е сутки составил 20,5 нмоль/л (к фетальным АХР - 2,3 нмоль/л (11,2%); к зрелым АХР - 18,2 нмоль/л).
В настоящее время ребёнку 1 год и 9 мес, развивается в соответствии с возрастными нормами.
Состояние матери после родов драматически ухудшилось с развитием миастенического криза на 4-е сутки. Титр АТ к АХР на тот момент составлял 24,0 нмоль/л (к фетальным АХР - 7,0 нмоль/л (29,2%); к зрелым АХР - 17,0 нмоль/л). Больная была интубирована и находилась на ИВЛ и зондо-вом питании 10 сут. Лактация медикаментозно подавлена. Криз купирован коррекцией дозы глюко-кортикоидов (внутривенно вводился метилпредни-золон по 500 мг в течение 3 дней с последующим переводом на 80 мг ежедневно внутрь) и внутривенным введением человеческого нормального иммуноглобулина G (0,4 мг/кг/сут в течение 5 дней). Сейчас пациентка в стадии полной медикаментозной ремиссии на поддерживающей дозе метилпред-низолона.
Пример № 2. Больная миастенией К., 1976 г.р., в анамнезе 3 беременности, 2 из которых протекали до миастении с рождением здоровых детей; 3-я беременность наступила через 8,5 лет после дебюта болезни и закончилась рождением сына с ТНМ в 2015 г.
Первые 6 лет заболевание пациентки проявлялось в виде преходящих симптомов двоения и повышенной утомляемости в ногах. Никакого специфического лечения больная не получала. В 2012 г. направ-
лена в НКО НЦН. При осмотре обнаружен высокодинамичный птоз до полного закрывания глаз при фиксации взора на молотке (пациентке приходилось запрокидывать голову назад, чтобы видеть собеседника). Офтальмопарез с резким болезненным ограничением движений глазных яблок сопровождался выраженным двоением. Определялись мимическая слабость до 2 баллов с недостаточным зажмуриванием век, слабость мышц шеи («свисающая голова») и утомляемость жевательных мышц с отвисанием нижней челюсти. Кроме того, отмечались слабость проксимальных отделов рук (1-2 балла) и провисание 3-5-х пальцев кистей. Ослабление мышц тазового пояса и бёдер (1-2 балла) привело к изменению походки по типу утиной, «вперевалочку». Больная не могла оторвать ногу от пола, встать со стула, стоять на пятках. Мышечный тонус был снижен. Сухожильные рефлексы живые. При электромиографии (ЭМГ) с ритмической стимуляцией частотой 3 имп/с выявлялись выраженные нарушения НМП с декрементом M-ответа в круговой мышце глаза -53%, в дельтовидной мышце —62%. Реакция на введение прозерина была отчётливо положительной. Титр АТ к АХР в крови повышен до 5,8 нмоль/л.
Таким образом, у пациентки сформировался чёткий клинический паттерн генерализованной, преимущественно туловищной, формы миастении с тяжёлым офтальмо- и тетрапарезом, аксиальной слабостью (свисание головы, отвисание челюсти) и преходящими проявлениями бульбарного синдрома (нарушения речи, жевания). Степень тяжести миастении по классификации MGFA перешла из IIA в IVA.
Больная была зависима от калимина, жила «от таблетки до таблетки», с трудом выдерживала 6-часовые интервалы и получала калимин по 4 таблетки в сутки с недостаточной компенсацией по туловищному дефекту. На курс метилпреднизолона (48 мг через день) отреагировала слабо. Присоединение к терапии циклоспорина А («Сандиммун Неорал») также не дало заметного улучшения, но позволило в течение года постепенно снизить дозу метилпред-низолона до 12 мг через день. Однако пациентка оставалась полностью зависимой от калимина, у неё сохранялись выраженная конечностно-поясная слабость, птоз и двоение. На КТ переднего средостения патологии тимуса не выявлено, и решение вопроса о проведении ТЭ откладывалось до момента подготовки к операции. На этом фоне в январе 2015 г. больная сообщила о наступлении беременности и о желании сохранить её. С 5-й недели гестации титр АТ к АХР увеличился до 28,2 нмоль/л. «Сандиммун Неорал» был отменён на 5-й неделе, пациентка продолжала принимать метилпреднизолон по 12 мг через день и калимин по 60 мг 3 раза в день. Течение миастении во время беременности менялось при прежних дозах лекарств. В I триместре наблюдалось ухудшение в виде нарастания слабости мышц туловища и конечностей, больная с большим трудом передвигалась по квартире. Со II триместра - существенное улучшение: слабость практически регрессировала, больная чувствовала себя так хорошо, как никогда, и букваль-
RESEARCHES AND CASE REPORTS
но «летала», ощущая себя здоровой. С 28-30-й недели (III триместр) состояние вновь несколько ухудшилось (из-за нарастания слабости в конечностях) и пациентка стала более зависимой от калимина.
На 33-й неделе началась регулярная родовая деятельность и больная родила через естественные родовые пути мальчика массой тела 2160 гр, ростом 46 см. Уже при рождении ребёнок обнаруживал все симптомы ТНМ - слабый крик, грубая мышечная гипотония, птоз и маскообразное лицо с выраженной мимической слабостью, отвисанием нижней челюсти. Отмечены выпадение неонатальных рефлексов, нарушение сосания и глотания (рис. 1, а-в). Через 30 мин после введения 0,3 мл прозерина новорождённый громко закричал, широко открыл глаза и стал наблюдать за происходящим, у него появились гримасы в ответ на раздражители, развился физиологический гипертонус. Ребёнок стал активно двигаться, жадно сосать бутылочку и перестал срыгивать. Восстановились физиологические неонатальные рефлексы - поисковый, сосательный, хватательный, рефлекс шагания, рефлекс Моро (рис. 1, г-и).
Установлен диагноз ТНМ, назначен прозерин перед каждым вторым кормлением (интервал 6 ч) и преднизолон по 30 мг внутривенно ежедневно.
Симптомы ТНМ регрессировали бесследно к концу 2-й недели, и в дальнейшем ребёнок в своем развитии не отставал от сверстников. Послеродового обострения у матери не наблюдалось, состояние по миастении вернулось к тому, которое было до беременности. На момент написания статьи мальчику 1 год и 11 мес. Мать и ребёнок чувствуют себя нормально.
Итак, эти 2 примера показали, что ТНМ может развиться при генерализованной форме миастении у женщин с самыми разными клиническими паттернами, если компенсация симптомов к моменту наступления беременности была недостаточной. Клинические паттерны ТНМ в обоих случаях имитировали симптомы миастении у матерей.
Уникальным представляется следующий случай рождения здорового ребёнка в семье, где оба родителя больны аутоиммунной миастенией.
Пример № 3. Семейная пара больных аутоиммунной миастенией.
Отец, пациент С., 1988 г. р., болен миастенией с 16 лет. Заболевание началось с отвисания нижней челюсти и невозможности плотно сомкнуть челюсти при жевании. Лечился у стоматологов. На 3-м году болезни появились птоз и двоение, невозможность зажмуриться, а вскоре присоединились нарушения глотания и речи. Пациент утратил возможность глотать собственную слюну, которая стала подтекать из углов рта. Добавилась выраженная слабость в руках.
С этими жалобами больной обратился в январе в НКО НЦН. Действительно, при первом осмотре определялись отвисание челюсти и слабость жевательной мускулатуры, а также невозможность сомкнуть губы (отвисание нижней губы) и веки (двусторонний лагофтальм 4 мм) на фоне тяжёлой мимической слабости (рис. 2, а-г). Обнаружен бульбарный
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Рис. 1. Драматическая положительная прозериновая проба у новорождённого с ТНМ у больной К. (клинический пример № 2): а) вялость и гипотония - «floppy baby»; б) отвисание нижней челюсти, отсутствие поискового рефлекса; в) отсутствие сосательного рефлекса, птоз век; г) громкий крик, выразительная мимика; д) регресс птоза, физиологический гипертонус, рефлекс Бабинского; е) хватательный рефлекс; ж) рефлекс автоматической ходьбы; з) восстановилось глотание; и) сосательный рефлекс.
Fig. 1. Proserin test in a patient's K. newborn with TNM (case 2): a) hypokinesia and muscle hypotension - «floppy baby syndrome»; б) sagging of the lower jaw, absence of a search reflex; в) absence of a sucking reflex, ptosis of the eyelids; г) a loud cry, expressive face; д) regression of ptosis, restored physiological muscle hypertonia, Babinsky reflex; е) grasping reflex; ж) automatic walking reflex; з) restored swallowing; и) sucking reflex.
синдром с провисанием и ограничением подвижности мягкого нёба, что клинически проявлялось дисфагией, дизартрией и назолалией. В полости рта отмечалось скопление густой и вязкой слюны и мокроты. Кашлевой толчок был ослаблен, что в сочетании с мимическим параличом не давало больному ни откашлять густой секрет, ни выплюнуть его. Сила мышц-сгибателей шеи и дельтовидных мышц снижена до 2 баллов. Выявлены слабость разведения пальцев рук (2 балла), провисание 4-х и 5-х пальцев. Птоза и офтальмопареза не было (рис. 2, а).
Кроме того, отмечены: марфаноподобный фенотип с длинными пальцами, межпальцевыми кожны-
ми перепонками, вытянутым черепом, готическим нёбом; кифосколиоз и болезнь Шейермана-Мау, установленная ранее.
При электромиографическом исследовании НМП методом непрямой ритмической стимуляции в круговой мышце глаза выявлено критическое снижение амплитуды М-ответа до 0,1 мВ (норма > 0,9 мВ) с отсутствием декремента, что указывало на уже сформировавшийся паралич мимической мускулатуры. В переднем брюшке двубрюшной мышцы амплитуда М-ответа была снижена до 1,6 мВ (норма > 3,0 мВ) с декрементом - 56%. Амплитуда М-ответа в дельтовидной мышце - 8,0 мВ (норма > 4,0 мВ), декремент -
RESEARCHES AND CASE REPORTS
Рис. 2. Пациент С., 1988 г. р. из семейной пары больных аутоиммунной миастенией: а) отсутствие птоза и двоения на фоне отвисания нижней челюсти и мимической слабости; б) больной вынужден поддерживать отвисающую губу и челюсть рукой; в) паралич мимической мускулатуры, лагофтальм 4-5 мм; г) больной не может надуть щёки.
Fig. 2. Patient S. from a married couple of patients with autoimmune myasthenia gravis: a) sagging of the lower jaw and mimic weakness and absence of ptosis and double vision; б) the patient is forced to support the sagging lip and jaw with his hand; в) pronounced mimic weakness and lagophthalmus 4-5 mm; г) the patient can not inflate his cheeks.
40%. В мышце, отводящей мизинец кисти, амплитуда M-ответа составила 8,0 мВ (норма > 5,0 мВ), декремент M-ответа при ритмической стимуляции 3 имп/с - 47%, а при высокочастотной стимуляции 40 имп/с - 95% по амплитуде, - 98% по площади и -56% по длительности.
Отмечалась положительная реакция на введение прозерина. Титр АТ к АХР был повышен до 20,8 нмоль/л. Данных, свидетельствующих о ти-моме, при проведении КТ переднего средостения не получено. Форма заболевания расценивалась как генерализованная, преимущественно кранио-бульбарная, с угрозой развития миастенического криза, степени IVB по классификации MGFA. По жизненным показаниям больной проходил лечение
метилпреднизолоном с присоединением на 3-м месяце циклоспорина А. Была проведена ТЭ в связи с гиперплазией тимуса, которая не дала эффекта: пациент продолжает получать высокие дозы ме-тилпреднизолона и калимин, оставаясь стероидо- и циклоспорин-зависимым. Болезнь по сей день отличается тяжёлым рефрактерным течением с высокой склонностью к обострениям на фоне респираторных инфекций с дыхательными нарушениями (4 предкризовых состояния).
Мать, пациентка Б., 1987 г. р., больна миастенией с 8 лет. Заболевание началось со слабости проксимальных отделов ног, выраженного двоения, резкого ограничения подвижности глазных яблок и динамичного опущения век. В течение 3-4 мес при-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Рис. 3. Офтальмоплегия у пациентки Б., 1987 г. р.: а) взгляд влево. Птоз и минимальная возможность отведения глазных яблок влево. Двоение; б) взгляд вверх. Птоз, расходящееся косоглазие за счёт правого глазного яблока и выраженное ограничение движений глаз вверх; в) взгляд вправо. Птоз и невозможность отведения глазных яблок вправо.
Fig. 3. Ophthalmoplegia in patient B., 1987, r.: a) look to the left. Ptosis and minimal possibility to take eyeballs to the left, double vision; б) look up. Ptosis, divergent strabismus due to the right eyeball and expressed restriction eye movements up; в) look to the right. Ptosis and the inability to take the eyeballs to the right.
соединились слабость проксимальных отделов рук, нарушения глотания и речи. Однако на протяжении всей болезни ведущими симптомами были выраженный офтальмопарез, птоз и двоение (рис. 3). На 1-м году заболевания установлен диагноз миастении, назначен калимин и проведена ТЭ (гистологическое исследование выявило гиперплазию вилочковой железы). Преднизолон по 65 мг через день назначен сразу после ТЭ, что привело к восстановлению глотания и речи, силы в конечностях, значительно уменьшило степень офтальмопареза. По мере снижения дозы и отмены преднизолона птоз и офтальмопарез появились вновь (рис. 3).
В 2013 г. данные больные поженились. К моменту вступления в брак (в 26 лет) пациентка Б. уже 10 лет не принимала преднизолон и была в стабильном состоянии по миастении. Основным проявлением болезни являлся выраженный офтальмопарез с существенно ограниченной подвижностью глазных яблок. Птоз, эпизоды гнусавости речи и небольшая слабость в проксимальных мышцах рук и ног полностью компенсировались приёмом калимина. При ритмической стимуляции 3 имп/с в круговой мышце глаза обнаруживался декремент М-ответа - 16%, в дельтовидной мышце - 35%. Титр АТ к АХР составлял 9,0 нмоль/л.
Таким образом, пациентка, в отличие от своего супруга, имела более мягкую генерализованную форму заболевания с преобладанием офтальмопаре-
за без выраженного вовлечения жизненно важных мышц, не была склонна к обострениям и на фоне постоянного приёма калимина относительно комфортно себя чувствовала, с детства адаптировавшись к своему глазному дефекту (степень тяжести 11А по классификации MGFA).
В 2015 г. наступила беременность. В I триместре отмечалось небольшое ухудшение по миастении в виде усугубления слабости в конечностях и нарастания птоза. С 4-й недели беременности для предотвращения прогрессирования обострения назначен метилпреднизолон внутрь по 16 мг через день. Со II триместра началось улучшение с восстановлением силы в руках и ногах, уменьшением глазного синдрома и регрессом гнусавости речи. Ремиссия миастении сохранялась до родов - больная перестала нуждаться в калимине.
Плановые роды путём кесарева сечения под эпи-дуральной анестезией проведены на 36-37-й неделе беременности. Родилась живая доношенная девочка массой тела 3350 г, ростом 50 см, с двойным тугим обвитием пуповины вокруг шеи, без видимых пороков развития и признаков ТНМ. Оценка состояния по шкале Апгар - 7/8 баллов. Титр АТ к АХР в пу-повинной крови составлял 11,2 нмоль/л (к феталь-ным АХР - 10,3 нмоль/л (92%); к зрелым АХР - 0,9 нмоль/л). На 7-е сутки жизни титр АТ к АХР в крови новорождённой существенно не изменился и был равен 11,8 нмоль/л (к фетальным АХР - 11,0 нмоль/л
(93%); к зрелым АХР - 0,8 нмоль/л). У матери титр АТ к АХР к 7-м суткам снизился вдвое и составил 5,2 нмоль/л (к фетальным АХР - 1,0 нмоль/л (19%); к зрелым АХР - 4,2 нмоль/л). Её состояние после родов не ухудшилось. Грудное вскармливание продолжалось до 7 мес.
В настоящее время ребёнку 1 год и 5 мес, растёт и развивается в соответствии с возрастными нормами. Несмотря на отсутствие ТНМ при рождении, невозможно с уверенностью прогнозировать отсутствие риска возникновения аутоиммунной миастении в дальнейшем. Семья остаётся под нашим наблюдением.
(Фотографии предоставлены больными и публикуются с их письменного согласия).
Обсуждение
Изменение течения миастении на фоне беременности привлекло внимание исследователей в конце XIX века, когда изучение заболевания было сугубо описательным и представление о его патогенезе и лечении еще не сформировалось [4-10]. Первое наблюдение ТНМ, которое опубликовали F.L. Strickroot и соавт. [11], относится к тому периоду, когда, кроме применения простигмина, не было других методов спасения новорождённых: женщина, с 17 лет болеющая миастенией, в возрасте 22 лет родила девочку, которая в первые двое суток казалась здоровой, но на 3-й день у неё появились нарушения сосания и глотания. На четвертые сутки лицо ребенка стало маскообразным: казалось, что «мышцы лица полностью утратили свой тонус. В ответ на стимуляцию крик был практически беззвучным, выражение лица не менялось и мимические мышцы не двигались. Нижняя челюсть отвисала. Ребёнок не мог собрать губы для сосания. Новорожденная, хоть и не спала, была совершенно не активна и плакала, или, чаще, лишь пыталась плакать, почти беззвучно, а выражение ее лица при этом не менялось». Поскольку симптомы были схожими с проявлениями миастении у матери, авторы рискнули ввести ребёнку через зонд 1/4 таблетки простигмина. Через 30 мин ответ был драматическим. Все симптомы исчезли. В течение 2 дней девочка получала 15 мг простигмина каждые 4 ч и чувствовала себя хорошо. Затем препарат был отменён на 8 ч и все симптомы возобновились, хотя и были менее выраженными. Новорождённой дали 30 мг простигмина, и она вновь хорошо на него отреагировала. Спустя полчаса она поела, а примерно через 45 мин внезапно посинела и умерла, не отреагировав на введение простигмина (повторное), атропина, экстракта коры надпочечников и использование респиратора Дринкера. На вскрытии никаких специфических изменений обнаружено не было.
Наблюдения о передаче заболевания от матери плоду внесли весомый вклад в гипотезу о миастении как аутоиммунном заболевании, которую выдвинул J.A. Simpson [15, 16].
С открытием роли аутоантител к АХР пост-синаптической мембраны поперечно-полосатых мышц в патогенезе миастении начинается поиск
RESEARCHES AND CASE REPORTS
корреляций тяжести болезни с титром АТ к АХР. И это закономерно влечёт за собой попытки найти аналогичные связи титра АТ с изменениями течения миастении в период беременности и риском развития ТНМ [17-19].
Действительно, ряд авторов приводят данные о связи высокого титра АТ с риском ТНМ, внутриутробной гипокинезией плода и деформациями скелета вследствие нарушения нервно-мышечного органогенеза. Описаны 3 беременности у больной миастенией с высоким титром АТ к АХР, у которой в первых 2 случаях родились дети с несовместимыми с жизнью деформациями скелета. В течение 3-й беременности женщине проводили сеансы плазмафереза и регулярно измеряли титр АТ к АХР. Всякий раз, когда титр АТ повышался, по УЗИ отмечалось замедление либо прекращение дыхательных движений плода, а по мере снижения титра АТ после плазмафереза эти движения вновь восстанавливались. Ребёнок родился с ТНМ, но без аномалий скелета и с нормальными лёгкими [20]. По-видимому, у первых 2 детей, помимо аномалий скелета, была тяжёлая гипоплазия лёгких вследствие отсутствия нормальной экскурсии диафрагмы в период внутриутробного развития.
J. Keesey и соавт. [17] в 1977 г. показали, что в крови как матерей, так и их новорождённых выявляются сопоставимые титры АТ к АХР, однако признаки ТНМ имели не более 30% детей [1-3, 12-14]. Позже было продемонстрировано, что вне зависимости от титра АТ состояние матери в период беременности способно широко варьировать от полной ремиссии до миастенического криза [1, 3, 21, 22] и у одной и той же женщины при одном и том же титре АТ может родиться ребёнок как с ТНМ, так и без неё [3, 12, 13].
L. Gutmann и M.E. Seybold [23] в 1980 г. описали беременности без обострений у 2 женщин с генерализованной формой миастении и с высокими титрами АТ к АХР (80,1 нмоль/л и 86,3 нмоль/л соответственно, при норме < 0,619 нмоль/л). Первая женщина родила двойню с титрами АТ к АХР в пуповинной крови у одного близнеца 49,2 нмоль/л и у другого -51,7 нмоль/л. Вторая пациентка родила ребёнка, у которого титр АТ к АХР составлял 19,8 нмоль/л. Ни у кого из этих троих детей не обнаруживалось ни клинических, ни электромиографических проявлений миастении. И даже лечение одного из них гента-мицином по поводу пневмонии и дистресс-синдрома новорождённых не спровоцировало возникновение неонатальной миастении при наличии высокого титра АТ к АХР, сохранявшегося на протяжении 2 мес после рождения. Эти наблюдения позволили авторам выразить сомнение относительно исключительности роли АТ к АХР в развитии обострений миастении и ТНМ и предположить существование других важных факторов в патогенезе этих состояний.
В нашем примере № 1 обе беременности протекали на фоне приблизительно одинаковых титров АТ (25,5 нмоль/л и 19,4-23,4 нмоль/л соответственно). При этом 1-я проходила с ремиссией с I триместра и разрешилась рождением здорового ребёнка. А с самого начала 2-й беременности отмечалось тяжёлое
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
обострение миастении, пограничное с миастениче-ским кризом, реализацией чего стали полная несостоятельность жизненно важных мышц к 4-м суткам после родов и рождение ребёнка с ТНМ.
Таким образом, роль высокого титра АТ к АХР в развитии обострения миастении у матери и ТНМ у ребёнка до сих пор спорна.
Толчком к дальнейшему изучению роли титра АТ к АХР в развитии ТНМ послужило открытие двух пулов АТ - к фетальным и зрелым АХР. Было показано, что с 14-й недели внутриутробного развития м-РНК начинает экспрессировать е-субъединицу зрелого АХР вместо у-субъединицы эмбриональной формы АХР [24]. Окончательная замена большинства фетальных форм АХР на зрелые рецепторы завершается к 33-й неделе гестации [24]. Однако если роль трансплацентарно передающихся АТ к феталь-ным формам АХР в нарушении нервно-мышечного органогенеза и формировании артрогрипоза у детей, рождённых матерями с миастенией, можно считать доказанной [25-29], то в отношении ТНМ преобладание АТ к эмбриональным у-субъединицам над АТ к зрелым е-субъединицам рассматривается как одна из вероятных причин [20, 30].
В литературе приводится наблюдение, когда 1-й ребёнок у больной миастенией родился с ТНМ, а 2-й - с несовместимыми с жизнью деформациями скелета вследствие фетальной акинезии (fetal akinesia deformation sequence (FADS), или синдром Пены-Шокейра: артрогрипоз, деформации лицевого скелета и гипоплазия лёгких). У другой пациентки с миастенией сначала родилась нежизнеспособная двойня с тяжёлым артрогрипозом, а позже - ребёнок с ТНМ [28]. То есть у одной и той же женщины с миастенией могут рождаться дети как с ТНМ, так и с артрогрипозом. Поэтому даже в случае благоприятного течения миастении на фоне благополучной беременности нельзя быть до конца уверенными в отсутствии риска рождения ребёнка с ТНМ, артрогрипозом или другими аномалиями развития.
Успехи иммунологии, биохимии и генетики не смогут заменить тщательный неврологический осмотр матери и ребёнка, когда решающее значение в постановке диагноза имеет обычная прозериновая проба. В примере № 2 показано, насколько ярко и убедительно новорождённый отреагировал на введение прозерина, что позволило дифференцировать ТНМ от предполагаемого перинатального поражения ЦНС, быстро выбрать правильную тактику и помочь ребёнку благополучно пережить это состояние. Нам представляется обязательным проведение прозериновой пробы в случаях рождения у женщин с миастенией детей с признаками синдрома «вялого ребёнка».
Симптомы ТНМ у новорождённого, как правило, соответствуют клиническому паттерну миастении у матери [13]. Обычно ТНМ развивается в течение первых 72 ч после родов и проявляется затруднениями кормления (87%), генерализованной слабостью (69%), нарушениями дыхания (65%), слабым криком
(60%), мимической слабостью (54%) и нарастающим птозом (15%). Полный регресс симптомов ТНМ происходит в среднем через 18 дней (максимум - 47 дней) [1-3, 12-14, 18, 21]. Степень их выраженности может быть разной, в ряде случаев они разрешаются спонтанно [12, 13]. Особенно тяжело ТНМ протекает при MuSK-позитивной миастении (с антителами к специфической мышечной тирозинкиназе - MuSK), зачастую требуя применения ИВЛ [31, 32]. Описан случай, когда у матери с MuSK-позитивной миастенией родился ребёнок с выраженной гипотонией, нарушениями сосания и стридорозным дыханием. Он находился на ИВЛ несколько недель. В дальнейшем у него сохранялись стридор, птоз и преходящие нарушения глотания жидкостей на протяжении 2 лет, несмотря на то, что АТ к MuSK уже не определялись [33].
В настоящее время появляются работы, показывающие клиническую и диагностическую бесполезность титра АТ в определении тяжести миастении, прогнозировании её течения на фоне беременности и риска развития ТНМ и обострений болезни [34].
Очевидно существование множества физиологических факторов, модулирующих аутоиммунные процессы в период гестации. Нормальная беременность - это иммунодефицитное состояние, обеспечивающее толерантность материнского организма к развивающемуся организму плода. С иммунологической точки зрения плод рассматривается как полусовместимый аллотрансплантат (поскольку половина его генетического материала, наследованная от отца, является чужеродной), а отсутствие отторжения плода называют «иммунологическим парадоксом» [35]. Способность подавлять иммунные реакции (как локальные, так и общие) показана для некоторых гормонов и белков, уровень которых закономерно изменяется во время беременности (прогестерон, плацентарный лактоген, а-фетопротеин - АФП) [35], что и обусловливает, по мнению ряда авторов, особенности течения аутоиммунных заболеваний на её фоне [22, 36].
Обсуждая патогенез ТНМ или артрогрипоза у детей, рождённых матерями с миастенией, нельзя не принимать во внимание сам плод. Огромное значение придаётся протективной роли АФП. Этот иммуномодулирующий гликопротеин необходим для нормального роста и развития плода. Содержание АФП в крови нарастает с 10-й недели беременности, достигая максимума на 32-34-й неделе, после чего постепенно снижается до нормативных значений после родов [35, 37, 38]. Выявлена способность рекомбинантного человеческого АФП подавлять аутоиммунные воспалительные реакции и индуцировать регуляторные Т-лимфоциты при аутоиммунных заболеваниях [38]. Введение АФП лабораторным животным предотвращало развитие экспериментальной миастении либо ослабляло её проявления [39, 40]. Некоторые авторы объясняют факт отсутствия ТНМ или её отсроченного начала именно протективным действием АФП [37]. Предполагается, что АФП конкурирует в синапсе с материнскими АТ к АХР [41]. Другой возможный
защитный механизм связывают с выработкой организмом плода ^ класса М, направленных против материнских АТ к АХР [42].
Представленные клинические примеры как нельзя лучше отражают противоречивость влияния беременности на течение миастении и развития ТНМ, демонстрируют значительный прогресс в понимании природы и ведении этих состояний. Среди данных примеров особого внимания заслуживает уникальный случай рождения здорового ребёнка без признаков ТНМ при аутоиммунной миастении у отца и матери, когда патология у новорождённого была ожидаема более всего. Это подчёркивает наличие множества протек-тивных механизмов системы мать-плацента-плод.
Заболевание у отца началось в ювенильном, а у матери - в детском возрасте, и им обоим проведена тимэктомия. Отца, помимо тяжёлой формы миастении с высоким титром АТ к АХР (20,8 нмоль/л), отличал высокий уровень стигматизации: болезнь Шей-ермана-Мау и множество стигм дизэмбриогенеза с марфаноподобным фенотипом. Эти особенности, а также относительная рефрактерность к иммуносу-прессивной терапии и к тимэктомии позволяли предполагать исходную генетическую несостоятельность нервно-мышечных синапсов. Мать в этой паре отличают начало миастении в детстве и характерное для этого возраста преобладание офтальмоплегии, не отреагировавшей на глюкокортикоиды и ТЭ. Миастения матери не расценивалась как тяжёлая, и период гестации подстрахован небольшой дозой метилпред-низолона, на фоне которого и беременность, и миастения протекали благополучно. В пуповине титр АТ к АХР являлся относительно невысоким (11,2 нмоль/л), но представлен был почти исключительно пулом к эмбриональным АХР (10,3 нмоль/л, 92%). Такое сочетание перечисленных факторов, казалось бы, предопределяло высокую вероятность развития у ребёнка ТНМ и/или артрогрипоза. Данный случай вселяет оптимизм в отношении возможности рождения здорового ребёнка у двух родителей, больных миастенией. Ведущую роль в этом играет состояние матери, и её надо подготовить к беременности, которая не должна быть стихийной.
У всех женщин из рассмотренных примеров были разные формы и течение миастении. Однако присутствовал один кардинальный фактор, отличающий третью больную с благоприятным ходом и разрешением беременности от остальных пациенток, - это ТЭ, проведённая на первом году болезни. Отсутствие ТЭ в двух других случаях, по-видимому, могло иметь ведущее значение в неблагоприятном течении гестации и рождении детей с ТНМ. Необходимость ТЭ как важного этапа в подготовке женщин к беременности подчёркивают многие исследователи [21, 43-47]. Наблюдение за 135 беременностями у больных миастенией показало, что риск рождения детей с ТНМ вдвое ниже у пациенток, прошедших ТЭ до гестации [44]. Другие авторы обращают внимание, что у женщин, которым проведена ТЭ, течение миастении во время беременности более благоприятное и даже если в
RESEARCHES AND CASE REPORTS
этот период обострения случаются, то они протекают мягче и купируются легче [43].
Итак, в совокупности данные литературы и результаты собственных исследований позволяют считать наиболее надёжными предикторами благоприятного хода беременности и рождения здорового ребёнка у больных миастенией следующие факторы: 1) планирование и подготовка к беременности; 2) своевременное проведение ТЭ и иммуносупрессивной терапии для достижения стабильного состояния (ремиссии) у матери; 3) ремиссия миастении у матери к моменту наступления беременности. Неблагоприятны такие факторы, как: 1) незапланированная беременность; 2) отсутствие ТЭ до беременности и курса патогенетического лечения миастении; 3) отсутствие стойкой ремиссии до гестации; 4) обострение миастении в гестационный период. Пациентка во время беременности остаётся больной миастенией и должна находиться под тщательным контролем невролога весь этот период, а также после родов.
Проблема деторождения при миастении по-прежнему весьма актуальна, и в этой области существует множество нерешённых вопросов. Однако данное заболевание сегодня перестало быть противопоказанием для беременности и родов. И даже если беременность наступила у неподготовленной женщины, то никто не может и не должен лишать её права родить ребёнка из-за миастении. Сейчас у неврологов имеются все возможности остановить обострение и подготовить женщину к родам в кратчайшие сроки, а в случае развития ТНМ - помочь ребёнку пережить этот период.
И очень хочется верить, что прошли времена беспомощного созерцания беззвучно плачущего умирающего ангела...
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (ПП. 2-21, 23-34, 36-41, 43-47 СМ. REFERENCES)
1. Гехт Б.М. Беременность и роды при миастении. В кн.: Кузин М.Н., Гехт Б.М. Миастения. М.: Медицина; 1996: 42-9. 22. Яковлева А.Н. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин с миастенией: дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2001.
35. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН; 2003. 42. Чепель Э., Хейни М., Мисбах С., Сновден Н. Основы клинической иммунологии. Пер. с англ. 5-е изд. М.: ГЭОТАР-Ме-диа; 2008.
REFERENCES
1. Gekht B.M. Beremennost' i rody pri miastenii. In: Kuzin M.N., Gekht B.M. Miasteniya. Moscow: Meditsina; 1996: 42-9. (in Russian)
2. Batocchi A.P., Majolini L., Evoli A., Lino M.M., Minisci C., Tonali P. Course and treatment of myasthenia gravis during pregnancy. Neurology. 1999; 52(3): 447-52.
3. Ferrero S., Pretta S., Nicoletti A., Petrera P., Ragni N. Myasthe-
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
nia gravis: management issues during pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 121(2): 129-38.
4. Sinkler W. Asthenic bulbar paralysis. J. Nerv. Ment. Dis. 1899; 26(9): 536-44.
5. Goldflam S. Weiteres über die asthenische Lähmung nebst einem Obduktionsbefund. Neurol. Centralblatt. 1902; 21: 154.
6. Burr C.W., McCarthy D.J. Asthenic bulbar palsy. Am. J. Med. Sci. 1901; 121: 46-52.
7. Punton J. Asthenic bulbar palsy, with report of a case. J. Nerv. Ment. Dis. 1899; 26(9): 545-53.
8. Tilney F. A case of myasthenia gravis pseudoparalytica with adenoma of the pituitary body. Neurographs. 1915; 1(20): 20-46.
9. von Hösslin R. Die Schwangerschaftslähmungen der Mütter. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 1905; 40(2): 445-576.
10. Gemmell J.E. Cesarean section in a case of myasthenia gravis, gravida. Int. J. Obstet. Gynaecol. 1905; 7(3): 260-5.
11. Strickroot F.L., Schaeffer R.L., Bergo H.L. Myasthenia gravis occurring in an infant born of a myasthenic mother. J. Am. Med. Assoc. 1942; 120(15): 1207-9.
12. Papazian O. Transient neonatal myasthenia gravis. J. Child Neurology. 1992; 7(2): 135-41.
13. Jovandaric M.Z., Despotovic D.J., Jesic M.M., Jesic M.D. Neonatal outcome in pregnancies with autoimmune myasthenia gravis. FetalPediatr. Pathol. 2016; 35(3): 167-72.
14. Shimizu Y., Kitagawa K. Management of myasthenia gravis in pregnancy. Clin. Exp. Neuroimmunol. 2016; 7(2): 199-204.
15. Simpson J.A. Myasthenia gravis: a new hypothesis. Scott. Med. J. 1960; 5(10): 419-36.
16. Milgrom F., Witebsky E. Autoantibodies and autoimmune diseases. JAMA. 1962; 181: 706-16.
17. Keesey J., Lindstrom J., Cokely H. Anti-acetylcholine receptor antibody in neonatal myasthenia gravis. N. Engl. J. Med. 1977; 296(1): 55.
18. Morel E., Eymard B., Vernet-der Garabedian B., Pannier C., Dulac O., Bach J.F. Neonatal myasthenia gravis. A new clinical and immunologic appraisal on 30 cases. Neurology. 1988; 38(1): 138-42.
19. Vernet-der Garabedian B., Lacokova M., Eymard B., Morel E., Faltin M., Zajac J. et al. Association of neonatal myasthenia gravis with antibodies against the fetal acetylcholine receptor. J. Clin. Invest. 1994; 94(2): 555-9.
20. Carr S.R., Gilchrist J.M., Abuelo D.N., Clark D. Treatment of antenatal myasthenia gravis. Obstet. Gynecol. 1991; 78(3 Pt. 2): 485-9.
21. Norwood F., Dhanjal M., Hill M., James N., Jungbluth H., Kyle P. et al. Myasthenia in pregnancy: best practice guidelines from a UK multispecialty working group. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2014; 85(5): 538-43.
22. Yakovleva A.N. Techenie beremennosti, rodov i poslerodovogo perioda u zhenshchin s miasteniey. Diss. Moscow; 2001. (in Russian)
23. Gutmann L., Seybold M.E. Acetylcholine receptor antibodies in absence of neonatal myasthenia gravis. Arch. Neurol. 1980; 37(11): 738.
24. Hesselmans L.F., Jennekens F.G., Van den Oord C.J., Veldman H., Vincent A. Development of innervation of skeletal muscle fibers in man: relation to acetylcholine receptors..Anat. Rec. 1993; 236(3): 553-62.
25. Chieza J.T., Fleming I., Parry N., Skelton V.A. Maternal myasthenia gravis complicated by fetal arthrogryposis multiplex congenital. Int. J. Obstet. Anesth. 2011; 20(1): 79-82.
26. Verlohren S., Ott C.E., Meisel A., Dame C., Henrich W. Maternal acetylcholine-receptor autoantibodies causing recurrent fetal arthrogryposis. Ultraschall Med. 2016; 37(Suppl. 01): S5-09.
27. Kowalczyk B., Felus J. Arthrogryposis: an update on clinical aspects, etiology, and treatment strategies. Arch. Med. Sci. 2016; 12(1): 10-24.
28. Hoff J.M., Daltveit A.K., Gilhus N.E. Artrogryposis multiplex congenital - a rare fetal condition caused by maternal myasthenia gravis. Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006; 183: 26-7. Doi: 10.1111/j.1600-0404.2006.00610.x.
29. Dalton P., Clover L., Wallerstein R., Stewart H., Genzel-Borovic-zeny O., Dean A. et al. Fetal arthrogryposis and maternal serum antibodies. Neuromuscul. Disord. 2006; 16(8): 481-91.
30. Vernet-der Garabedian B., Lacokova M., Eymard B., Morel E., Faltin M., Zajac J. et al. Association of neonatal myasthenia gravis with antibodies against the fetal acetylcholine receptor. J. Clin. Invest. 1994; 94(2): 555-9.
31. Lee J.Y., Min J.H., Han S.H., Han J. Transient neonatal myas-thenia gravis due to a mother with ocular onset of anti-muscle specific kinase myasthenia gravis. Neuromuscul. Disord. 2017; 27(7): 655-7.
32. O'Carroll P., Bertorini T.E., Jacob G., Mitchell C.W., Graff J. Transient neonatal myasthenia gravis in a baby born to a mother with new-onset anti-MuSK-mediated myasthenia gravis. J. Clin. Neuromuscul. Dis. 2009; 11(2): 69-71.
33. Behin A., Mayer M., Kassis-Makhoul B., Jugie M., Espil-Taris C., Ferrer X. et al. Severe neonatal myasthenia due to maternal anti-MuSK antibodies. Neuromuscul. Disord. 2008: 18(6): 443-6.
34. Cruz P.M., Al-Hajjar M., Huda S., Jacobson L., Woodhall M., Jayawant S. et al. Clinical features and diagnostic usefulness of antibodies to clustered acetylcholine receptors in the diagnosis of seronegative myasthenia gravis. JAMA Neurology. 2015; 72(6): 642-9.
35. Sukhikh G.T., Van'ko L.V. Immunologiya beremennosti. Moscow: Izdatel'stvo RAMN; 2003. (in Russian)
36. Mizejewski G.J. Autoimmune disorders during pregnancy: Effects of biomarkers on maternal serum screening and course of disease. Curr. Womens Health Rev. 2016; 12(2): 95-104.
37. Heininger K., Edler C., Toyka K.V. a-Fetoprotein and neonatal transient myasthenia gravis. Neurology. 1984; 34(3): 403-4.
38. Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Amelioration of autoimmune neuroinflammation by recombinant human alpha-fetopro-tein. Exp. Neurol. 2006; 198(1): 136-44.
39. Brenner T., Abramsky O. Immunosuppression of experimental autoimmune myasthenia gravis by alpha-fetoprotein rich formation. Immunol. Letters. 1981; 3(3): 163-7.
40. Buschman E., van Oers N., Katz M., Murgita R.A. Experimental myasthenia gravis induced in mice by passive transfer of human myasthenic immunoglobulin: Evidence for an ameliorating effect by alpha-fetoprotein. J. Neuroimmunol. 1987; 13(3): 315-30.
41. Abramsky O., Brenner T. Alpha-fetoprotein inhibits antibody binding to acetylcholine receptor. Significance for myasthenia gravis and other autoimmune diseases. Israel J. Med. Sci. 1979; 15(11): 943-5.
42. Chapel H., Haenty M., Misbah S., Snowden N. Essentials of clinical immunology. Oxford: Blackwell Publ.; 2006.
43. Roth T.C., Raths J., Carboni G., Rosler K., Schmid R.A. Effect of pregnancy and birth on the course of myasthenia gravis before or after transsternal radical thymectomy. Eur. J. Cardiothoracic Surg. 2006; 29(2): 231-5.
44. Hoff J.M., Daltveit A.K., Gilhus N.E. Myasthenia gravis in pregnancy and birth: identifying risk factors, optimising care. Eur. J. Neurol. 2007; 14(1): 38-43.
45. Binks S., Vincent A., Palace J. Myasthenia gravis: a clinical-im-munological update. J. Neurol. 2016; 263(4): 826-34.
46. Chaudhry S.A., Vignarajah B., Koren G. Myasthenia gravis during pregnancy. Can. Fam. Physician. 2012; 58(12): 1346-9.
47. Tellez Zenteno J.F. Can we consider thymectomy before pregnancy in female patients with myasthenia gravis? Eur. J. Cardio-thorac. Surg. 2006; 30(2): 411-2.
