CC BY
17УДК 616.992.282:582.282.123.4:582.281.21:611.24:616.411-006.441
случай успешного
лечения сочетанного инвазивного аспергиллеза и мукороза легких у больного лимфомой ходжкина
1Шадривова о.В. (ассистент кафедры)*, 2Десятик Е.А. (миколог), 2Фролова Е.В. (зав. лаб.), 2учеваткина А.Е. (с.н.с.), 2Филиппова л.В. (н.с.), 'Волкова А.г. (пульмонолог), 'Попова М.О. (врач-гематолог), 33убаровская Л.С. (зам. директора), Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 2Игнатьева С.М. (в.н.с.), 'Афанасьев Б.В. (директор), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: 1кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии и 2НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина; 3 Институт детской гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачёвой СПбГМУ им. И.П.Павлова, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2015
В статье представлено описание случая успешного лечения со-четанного инвазивного микоза - аспергиллеза и мукороза легких у больного лимфомой Ходжкина.
Ключевые слова: иммунный ответ, инвазивный аспергиллез, лимфома Ходжкина, мукороз
a case of successful treatment of combined invasive aspergillosis and mucorosis of lungs in patient with hodgkin lymphoma
1Shadrivova O.V. (assistant of the chait), 2Desyatik Е.А. (mycologist), 2Frolova E.V. (head of the laboratory), 2Uchevatkina A.E. (senior scientific collaborator), 2Filippova L.V. (scientific collaborator), 3Volkova A.G. (pulmonologist), 3Popova M.O. (hematologist), 3Zubarovskaya L.S. (deputy director), 2Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 2ignatyeva S.M. (leading scientific collaborator), 3Afanasyev B.V. (director), 1Klimko N.N. (head of the chair)
North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov: 1 Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology and 2 Kashkin Research Institute of Medical Mycology; institute of Children's Hematology and Transplantation named after R.M. Gorbacheva of I.P. Pavlov State Medical University, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2015
The case of combined invasive aspergillosis and mucorosis of lungs in patients with Hodgkin lymphoma has been presented in the article.
Key words: Hodgkin lymphoma, immune response, invasive aspergillosis, mucorosis
Контактное лицо: Шадривова Ольга Витальевна, тел.: (812) 303-51-46
ВВЕДЕНИЕ
Инвазивные микозы (ИМ) - тяжелое инфекционное осложнение у пациентов с иммунодефицитными состояниями и онкогематологических больных. Основными возбудителями ИМ у иммунокомпрометиро-ванных пациентов являются Candida spp. и Aspergillus spp., однако все более актуальными становятся инфекции, вызванные мукоромицетами. Возбудители мукороза отличаются низкой чувствительностью к большинству системных антимикотиков, а сама инфекция - высокой летальностью (50-90%) [1, 2]. В этой связи особое внимание уделяют идентификации возбудителя, что имеет решающее значение для оптимизации лечения и благоприятного исхода. Кроме того, для эффективной терапии ИМ необходимы контроль основного заболевания и восстановление иммунологических механизмов, что достигают редукцией дозы глюкокортикостероидов и снижением иммуносупрес-сии (уровень доказательности данных и категория рекомендаций - А-II) [3].
Статья посвящена описанию случая успешного лечения сочетанного инвазивного микоза у больного лимфомой Ходжкина.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Для постановки диагноза инвазивного микоза использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC/MSG, 2008) [4]. Пациенту проводили компьютерную томографию (КТ) легких в режиме высокого разрешения, выполняли фибробронхоскопию (ФБС) с забором бронхоальвео-лярного лаважа (БАЛ). Лабораторная диагностика ИМ состояла из микроскопии, посева БАЛ, а также определения наличия галактоманнана в сыворотке крови и БАЛ иммуноферментным методом с использованием специфической диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (BIO-RAD Laboratories, США). Диагностически значимым считали индекс оптической плотности (ИОП) выше «0,5» в сыворотке крови и БАЛ.
Иммунологические показатели удалось оценить в момент установления клинической ремиссии ИМ, далее в динамике - через 3 месяца (для решения вопроса об отмене антимикотической терапии) и через 1 месяц после прекращения лечения.
Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови проводили методом проточной ци-тометрии с использованием проточного цитометра «FC-500» (Beckman Coulter, США) с программным обеспечением CXP Software. Для окрашивания лимфоцитов использовали моноклональные антитела, меченные флуорохромами: CD45-FITC, CD4-RD1, CD8-ECD, CD3-PC5, CD19-ECD и CD56-RD1 (Beckman Coulter, США). Для дополнительной характеристики Т-клеточного звена иммунной системы вычисляли иммунорегуляторный индекс (ИРИ) - соотношение CD3+CD4+/ CD3+CD8+. Кислород-зависимую бак-терицидность нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте, киллерную активность - по общепринятой методике с использованием микроорганизмов, имеющих стабильные свойства (референтный штамм - C. albicans). Продукцию интерферона-у (IFN-y) и фактора некроза опухоли-а (TNF-а) определяли в супернатантах клеток
■
крови после 24-часовой индукции фитогемагглютини-на с использованием коммерческих иммунофермент-ных тест-систем («Цитокин», «Вектор-Бест»). Уровни иммуноглобулинов в сыворотке крови оценивали нефелометрическим методом на анализаторе белков «ТигЬохр1и8» (Опоп01а§по81:1са, Финляндия).
Описание клинического случая.
Больной М., 30 лет, поступил в микологическую клинику СЗГМУ им. И.И. Мечникова в августе 2013 г. с жалобами на одышку при минимальной физической нагрузке, нарастающую слабость, сухой кашель. При объективном обследовании частота сердечных сокращений - 74 в минуту; артериальное давление - 125/75 мм рт. ст. При аускультации тоны сердца звучные, шумов нет, сердечный ритм правильный. Дыхание жесткое, хрипов нет. Перкуторно над легкими - ясный легочный звук. Частота дыхательных движений - 17 в мин. Живот мягкий, безболезненный, печень не увеличена; нижний край селезенки у края реберной дуги при пальпации безболезненный. Периферических отеков нет.
Из анамнеза заболевания выяснили, что в январе 2006 г. больной впервые стал отмечать повышение температуры тела до 38 оС и ночную потливость, а также увеличение шейно-надключичных и подмышечных лимфатических узлов. При обследовании на основании гистологического исследования надключичного лимфатического узла диагностировали лимфому Ход-жкина, нодулярный склероз.
Пациенту провели 6 курсов высокодозной цито-статической терапии по протоколу АБУБ в городской больнице №31 с частичным регрессом опухоли, затем - 4 курса по протоколу Шсгеазе^^зе ВЕАСОРР с полным регрессом, по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Однако через 6 месяцев, с учетом отрицательной динамики результатов ПЭТ, отмечали рецидив лимфомы. Лечение рецидива проводили по протоколу БехаВЕАМ. В апреле 2008 г. выполнили аутотрансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. В октябре 2008 г. диагностировали полную ПЭТ-негативную ремиссию. С 2008 г. пациента амбулаторно наблюдали у гематолога.
С октября 2011 г. наблюдали появление В-симптомов (лихорадка, слабость, потливость), увеличение шейных лимфатических узлов. При ПЭТ обнаружили очаги накопления радиофармпрепарата в проекции переднего средостения, внутригрудных лимфатических узлов, чревной области, парааортальных лимфатических узлов, а также двустороннее очаговое поражение легких. Диагностировали прогрессию лимфомы Ходжкина IV В ст. и провели 2 курса цитостатической терапии по протоколу БИАР, а затем - 4 курса по протоколу ОЕЫОХ.
Учитывая резистентность к проводимой цито-статической терапии, в мае 2012 г. выполнили трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В раннем посттрансплантационном периоде развилась острая «реакции трансплантат против хозяина» с поражением кожи 0-1 ст., которую купировали топическими глюкокортикостероидами (ГКС). Терапию системными ГКС не проводили.
В июле 2012 г. на КТ органов грудной клетки выявили множественные очаги верхних и средних долей обоих легких и инфильтративные изменения 83-4 левого
легкого. Туберкулез был исключен. Учитывая отрицательные результаты тестов на галактоманнан сыворотки крови и БАЛ, а также отрицательные результаты микроскопии и посева БАЛ, изменения в легких расценили как специфические. Кроме того, при гистологическом исследовании костного мозга наблюдали картину субтотального поражения костного мозга. Установили прогрессию лимфомы Ходжкина с поражением периферических, внутригрудных, внутрибрюшных лимфоузлов, костного мозга, печени и легких. Клинический эффект от проводимой цитостатической полихимиотерапии по протоколу С^РР не был достигнут, после 2-го курса наблюдали длительный период постцито-статической панцитопении.
В октябре - ноябре 2012 г. отмечали дальнейшую прогрессию заболевания с поражением печени, селезенки и паренхимы обоих легких. Введение донорских лимфоцитов осложнилось развитием острой «реакции трансплантат против хозяина» печени II ст., кожи I ст., что потребовало применения системных глюкокор-тикостероидов. В динамике - развитие гипофункции трансплантата, в связи с чем провели лечение брентук-симабом.
В январе 2013 г. у пациента на фоне продолжающейся цитопении наблюдали длительную фебриль-ную лихорадку, резистентную к антибиотикотерапии, вновь появилась и нарастала одышка. При проведении КТ органов грудной клетки выявили инфильтратив-ные изменения и многочисленные округлые очаги размерами до 10 мм по всем полям лёгких (Рис.1).
Рис. 1. КТ органов грудной клетки (21.01.13 г)
Пациенту выполнили ФБС. Результат теста на га-лактоманнан в БАЛ был положительным (ИОП=1,2), при микроскопии БАЛ обнаружили нити септирован-ного мицелия (Рис 2, 3), при посеве получен рост Aspergillus fumigatus.
Рис. 2,3. Микроскопия БАЛ: септированный мицелий, ветвящийся под острым углом
На основании результатов исследований у больного диагностировали инвазивный аспергиллез легких.
Пациент получал антимикотическую терапию в стандартной дозировке: вориконазол 800 мг в первые сутки, затем - 400 мг/сутки с положительной клинической и КТ-динамикой.
При контрольном обследовании в микологической клинике (на фоне приема вориконазола) в сентябре 2013 г. на КТ органов грудной клетки отмечали отрицательную динамику в виде появления новых многочисленных очагов, преимущественно в левых отделах легких, с тенденцией к слиянию в инфильтраты (Рис.4).
Рис. 4. КТ органов грудной клетки (11.09.13 г.)
Тест на галактоманнан в БАЛ - отрицательный. При посеве был получен рост ЯЫгорш $Ыот/вт. Диагностировали сочетанный инвазивный микоз легких, обусловленный А. fumigatus и ЯЫгорш $Ыот/вт. В течение 16 дней пациент получал комбинированную анти-микотическую терапию: каспофунгин 70 мг в первый день, затем - 50 мг/сут. и липидный комплекс амфоте-рицина В 3 мг/кг/сут., затем - амфотерицин В 1 мг/кг/ сут. в течение 10 дней. Далее продолжили лечение по-законазолом - 800 мг/сут. В результате прекратились клинические проявления микоза, при КТ наблюдали уменьшение количества и размеров очагов.
В декабре 2013 г. вновь диагностировали прогрессию основного заболевания по данным контрольной ПЭТ. Провели лечение бендамустином и брентуксима-бом с положительным эффектом. Продолжали применение позаконазола 800 мг/сут.
Пациенту выполнили контрольное обследование в микологической клинике в октябре 2014 г. Общая продолжительность терапии позаконазолом составила 10 месяцев, побочных эффектов не было. Сохранялась ремиссия фонового заболевания; по данным контрольной ПЭТ, признаков метаболической активности очагов не обнаружили.
По результатам КТ органов грудной клетки, очаговых и инфильтративных изменений не наблюдали, отмечали формирование зон фиброза (Рис. 5).
Рис. 5. КТ органов грудной клетки (21.10.14 г.)
При микроскопии и посеве БАЛ микромицеты не выявили, результаты теста на галактоманнан - отри-
цательные. Диагностировали ремиссию инвазивно-го микоза легких. Однако, учитывая низкий уровень СБ4+ (0,113-109/л), сниженную продукцию ТОТ-а (200 пг/мл) и высокий риск рецидива микотической инфекции, продолжили применение позаконазола 800 мг в сутки для профилактики рецидива.
Повторное обследование провели в январе 2015 г. Продолжалась ремиссия лимфомы Ходжкина. Клинических признаков рецидива инвазивного микоза не было. По данным КТ органов грудной клетки - без очаговых и инфильтративных изменений. При микроскопии и посеве БАЛ микромицеты не обнаружили, результаты теста на галактоманнан - отрицательные. Общая продолжительность лечения позаконазолом к тому времени составила 13 месяцев, побочных эффектов не было. Учитывая отсутствие клинических, лабораторных (серологических, микологических) и КТ-признаков инфекции, а также тенденцию к повышению уровня СБ4+ (0,343х109/л) и ТОТ-а (274 пг/мл), антифунгальную профилактику отменили. Ремиссия инвазивного микоза сохраняется на момент написания статьи (ноябрь 2015 г.).
Результаты иммунологического обследования.
Динамику иммунологических показателей удалось проследить с момента клинической ремиссии инва-зивного микоза. Результаты представлены в таблице.
Таблица 1.
Динамика иммунологических показателей
Этапы обследования
I II III
Показатели 14.10.14 г. (ремиссия инвазивного микоза) 22.01.15 г. (окончание II профилактики) 26.02.15 г. норма
Лейкоциты, 109/л 3,6 2,4 5,1 4-9
Лимфоциты, 109/л 0,54 1,01 1,89 1,27-3,26
Нейтрофилы,109/л 2,27 1,22 2,75 1,68-5,0
Т-лимфоциты (CD3+ CD19-), % 56,0 54,0 65,0 60-80
Т-лимфоциты (CD3+ Сй19-),109/л 0,302 0,544 1,227 0,900-2,100
Т-хелперы (CD3+CD4+), % 21,0 32,0 31,0 35-50
Т-хелперы (CD3+CD4+),109/i 0,113 0,323 0,585 0,580-1,300
Т - цитотоксические (CD3+CD8+), % 19,0 21,0 34,0 19-35
Т - цитотоксические (CD3+CD8+), 109/л 0,103 0,212 0,642 0,3700,1000
B-лимфоциты (CD3-CD19+), % 20,0 28,0 14,0 6-18
B-лимфоциты (CD3-CD19+),109/! 0,108 0,282 0,264 0,110-0,400
NK-клетки (CD3-CD56+), % 14,0 11,0 15,0 8-17
NK-клетки (CD3-CD56+),109/! 0,076 0,111 0,283 0,120-0,370
ИРИ CD4+/CD8+ 1,1 1,5 0,9 1,5 - 2,6
НСТ- спонтанный, % 41 14 14 11-18
НСТ- активированный, % 87 34 48 40-60
КК, % 15 11 21 25-45
IqA, г/л 1,15 1,47 0,73 0,7-4,0
IqM, г/л 0,97 2,20 1,29 0,4-2,6
IqG, г/л 8,29 9,30 5,65 7,0-15,0
TNF-a, пг/мл 200 274 405 200-500
IFN-y, пг/мл 277 238 354 500-2000
Наличие множественных рецидивов основного заболевания требовало активного лечения. На фоне проводимой цитостатической терапии лимфомы Ходжкина закономерным является снижение уровня лимфоцитов, что мы и наблюдали у пациента. Как видно из таблицы, к моменту установления ремиссии инва-зивного микоза у пациента сохранялись признаки иммунодефицита, обусловленного как лимфопролифера-тивным заболеванием, так и проводимым лечением. Выявили снижение абсолютного количества лимфоцитов (0,302-107л) за счет Т-хелперов CD4+(0,113-109M), цитотоксических Т-лимфоцитов CD8+(0,103-109M) и естественных киллеров CD56+ (0,076-109/л). Показатели гуморального иммунного ответа и количественное содержание нейтрофилов не отличались от контрольных значений. Однако отмечали угнетение резерва ми-кробоцидной активности нейтрофилов по результатам НСТ-теста и оценки киллерной активности нейтрофи-лов. Вероятно, это связано со снижением способности клеток крови к продукции TNF-a (200 пг/мл) и IFN-y (277 пг/мл). Ранее нами было установлено, что прогностически значимыми маркерами благоприятного исхода инвазивного аспергиллеза у реципиентов алло-ТГСК являются абсолютное количество Т-хелперов CD4+>0,170-109M и способность клеток крови к продукции TNF-a > 204 пг/мл [5]. Следовательно, учитывая высокий риск развития рецидива инвазивного микоза при данных значениях иммунологических показателей, была продолжена вторичная антифунгальная профилактика до восстановления количества CD4+ лимфоцитов и способности клеток крови к продукции TNF -a.
ОБСУЖДЕНИЕ
Сочетание инвазивного аспергиллеза и мукороза возникает, как правило, у онкогематологических больных. Несмотря на антимикотическую терапию, летальность при такой сочетанной грибковой инфекции остается высокой. В Санкт-Петербурге общая 12-не-дельная выживаемость у данной категории больных составила 14% [6].
По данным нашего регистра, пациенты с онкогема-тологическими заболеваниями составляют 88% больных инвазивным аспергиллезом в Санкт-Петербурге, а 8% больных страдают лимфомой Ходжкина [7]. В последние десятилетия отмечают рост заболеваемости лимфомой Ходжкина, частота возникновения в европейских странах достигает от 2,3 до 3,1 на 100000 мужчин и от 1,6 до 2,3 - на 100 000 женщин [8]. В 20-40% случаев лимфома Ходжкина резистентна к стандартной химиотерапии, что проявляется как отсутствием полных ремиссий, так и возникновением рецидивов заболевания. В связи с этим в настоящее время используют лучевую терапию в сочетании с химиоте-рапевтическими методами, терапию с применением моноклональных антител, а также все более широкое применение находит трансплантация аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток [9]. Иммуносупрессия развивается на фоне цитоста-тической химиотерапии и алло-ТГСК, повышая риск возникновения инвазивного микоза.
Мы установили, что основным фактором риска развития инвазивного аспергиллеза у данной категории пациентов является лимфоцитопения, а не ней-
тропения [10]. В представленном клиническом случае у больного также наблюдали лимфоцитопению 0,54-109/л при нормальных показателях нейтрофилов.
Важнейшее условие успешного лечения инвазив-ного микоза - ранняя диагностика, тем не менее, существуют определенные трудности ее проведения. Клинические и радиологические признаки грибковой инфекции неспецифичны, в связи с чем основные диагностические методы - это определение галактоман-нана в БАЛ и микологические исследования (микроскопия и посев) [11]. Доказано, что наибольшая диагностическая эффективность достигается при использовании всех вышеперечисленных методов [12]. В некоторых случаях необходимо повторное исследование биосубстратов для определения патогена, что является важным для выбора антимикотического препарата.
У нашего пациента использовали все методы исследования, получили серологическое подтверждение диагноза, при посеве БАЛ наблюдали рост A. fumiga-Ш$. В дальнейшем, несмотря на проводимую антими-котическую терапию, у больного возник сочетанный инвазивный микоз с поражением легких. В данном случае выделение культуры Я. $ЫопНег дало возможность своевременно скорректировать лечение. Ранее мы показали, что для стартовой терапии мукороза следует применять комбинацию липидного комплекса амфотерицина В с эхинокандином (анидулафун-гином, каспофунгином или микафунгином) [13]. Мы использовали липидный комплекс амфотерицина В и каспофунгин, а после стабилизации состояния пациента - монотерапию позаконазолом. Выбранная терапия помогла спасти пациента и продолжить лечение лимфомы Ходжкина. Отметим отсутствие побочных эффектов и лекарственных взаимодействий во время длительного применения позаконазола.
В последнее время большое внимание уделяют выявлению протективного иммунного фенотипа пациентов с инвазивными микозами и поиску биомаркеров для включения их в клинико-диагностические алгоритмы обследования [14]. В нашем предыдущем исследовании было установлено, что для эффективного лечения инвазивного аспергиллеза необходим не только контроль основного заболевания, но и восстановление иммунологических показателей. В частности, количе-
ство СБ4+ лимфоцитов в периферической крови более 0,170-109/л и способность клеток крови к продукции ТОТ-а > 204 пг/мл были прогностически благоприятными маркерами у реципиентов алло-ТГСК [5]. Мы выявили, что у пациента к моменту достижения ремиссии инвазивного микоза данные иммунологические показатели были ниже вышеприведенных значений, и продолжили профилактическое применение препарата с антимикотической активностью. Правильность выбранной стратегии лечения была подтверждена положительной динамикой абсолютного числа всех исследованных субпопуляций лимфоцитов, восстановлением способности клеток к продукции ТОТ-а и №N-7, повышением киллерной активности нейтрофилов. Это согласуется с данными других исследователей, которые показали, что Т-хелперы 1-го типа секретируют №N-7, который совместно с ТОТ-а, привлекает нейтрофилы к месту инфекции и способствует увеличению микробоцидной активности ней-трофилов/макрофагов и повышает цитотоксичность Т-лимфоцитов СБ8+ и естественных киллеров. Таким образом, совместное действие различных иммунных клеток и их медиаторов, направленное на уничтожение патогенов, предотвращает прогрессирование ин-вазивного микоза [15]. Следовательно, мониторинг количества СБ4+ лимфоцитов и уровня ТОТ-а можно использовать для определения тактики лечения больных с инвазивным микозом.
ВЫВОДЫ
1. Сочетание аспергиллеза и мукороза - тяжелое осложнение у онкогематологических больных.
2. Для ранней диагностики сочетанного инвазив-ного микоза необходимо использовать комплекс методов: компьютерную томографию, фибробронхоскопию и исследование БАЛ (микроскопия, посев, а также тест на галактоманнан для аспергиллезной инфекции).
3. Для стартовой терапии мукороза следует использовать сочетание липидного комплекса амфотерицина В и эхинокандина, после стабилизации состояния пациента - применять позаконазол.
4. Для определения тактики антифунгальной терапии необходим мониторинг иммунологических показателей.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Drgona L., Khachatryan A., Stephens J. Clinical and economic burden of invasive fungal diseases in Europe: focus on preemptive and empirical treatment of Aspergillus and Candida species// Europ. J. of Clin. Microbiol. and Infect. Dis. - 2014. -Vol. 33, №1. - P. 7-21.
2. Lanternier F., Dannaoui E., Morizot G., et al. A global analysis of mucormycosis in France: The RetroZygo Study (2005-2007)// Clin. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 54, №1. - P. 35-43.
3. Skiada A., Lanternier F., Groll A.H., et al. Diagnosis and treatment ofmucormycosis in patients with hematological malignancies: guidelines from the 3rd European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 3)// Haematologica. - 2013. - Vol. 98, №4. -P.492-504. doi: 10.3324/haematol.2012.065110.
4. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer / Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group// Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46, №12. - P. 1813-21.
5. Фролова Е.В., Шадривова О.В., Учеваткина А.Е. и др. Прогностическое значение иммунологических показателей у реципиентов трансплантатов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток c инвазивным аспергиллезом// Проблемы медицинской микологии. - 2015. - Т. 17, №1. - С. 14-20.
6. Klimko N.N, Khostelidi S.N., Popova M.O., et al. Combination of invasive aspergillosis and mucormycosis in hematological patients in Saint-Petersburg, Russia// 53rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2013. -M1385. http://www.icaaconline.com/php/icaac2013abstracts/data/papers/2013/M/2013_M-1385.htm
7. Климко Н.Н., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследова-
ния// Онкогематология. - 2014. - №2. - С. 13-19.
8. Landgren O., Pfeiffer R.M., Kristinsson S.Y., Bjorkholm M. Survival patterns in patients with Hodgkin's Lymphoma with a preexisting hospital discharge diagnosis of autoimmune disease// J. of Clin. Oncology. - 2010. - Vol. 28, №34. - P. 5081-5087.
9. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева Е.Н. и др. Лимфомы. Научно-практическое издание. - 2010. - С. 62-67.
10. Фролова Е.В., Шадривова О.В., Филиппова Л.В. и др. Клинико-иммунологические особенности инвазивного аспергил-леза легких у пациентов с лимфомой Ходжкина// Проблемы медицинской микологии - 2013. - Т. 15, №2. - С.131-132.
11. Ruhnkel M., Bohme A., Buchheidt D. Diagnosis of invasive fungal infections in hematology and oncology - guidelines from the Infectious Diseases Working Party in Haematology and Oncology of the German Society for Haematology and Oncology (AGIHO)// Ann. of Oncology. - 2012. - Vol. 23, №4. - P.823-833.
12. Волкова А.Г., Попова М.О., Екушев К.А. и др. Роль бронхоскопии в диагностике инвазивного аспергиллеза легких у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток// Росс. журнал детской гематологии и онкологии. -2015. - Т. 2. - С. 72-76.
13. Klimko N., Khostelidi S., Volkova A., et al. Mucormycosis in haematological patients: case report and results of prospective study in Saint Petersburg, Russia// Mycoses. - 2014. - Vol. 57. - C. 91-96.
14. Snydman D.R., Camargo J.F. and Husain S. Immune correlates of protection in human invasive aspergillosis// Clin. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 15. - P. 569-577.
15. Thakur R., Anand R., Tiwari S., et al. Cytokines induce effector T-helper cells during invasive aspergillosis; what we have learned about T-helper cells? //Front Microbiol. - 2015. - Vol. 6. - P. 429.
Поступила в редакцию журнала 27.11.2015
Рецензент: Ю.Н. Виноградова
