CC BY
13
Раздел 6. Наследственные заболевания и врожденные пороки развития
Кроме того мутации и вариации числа копий (СКЫУ) MECP2 вносят значительный вклад в этиологию нарушений интеллекта и нейроповеденческий фенотип. Для определения вклада вариаций числа копий гена MECP2 в этиологию нарушений интеллекта, врожденных пороков развития, эпилепсии и аутизма, мы проанализировали при помощи молекулярного кариотипирования и оригинальной биоинформати-ческой технологии 513 детей, имеющих нарушения интеллекта, врожденные пороки развития, эпилепсию и/или аутизм. Дупликации были обнаружены у 4 мальчиков (0,8%) и соответствовали предыдущим описаниям синдрома дупликации Xq28 (MECP2). Делеции были обнаружены у 12 девочек (2,3%) и соответствовали классической и атипичной формам синдрома Ретта. Интересно, что частота обнаружения вариаций числа копий MECP2, аналогична той, которая была получена ранее в различных клинических когортах. В заключение, вариации числа копий MECP2 (включая как дупликации, так и делеции) затрагивают 3,1% детей с нарушениями интеллекта, врожденными пороками развития в российской когорте. Это говорит о том, что С№У гена MECP2 является лидирующей генетической причиной среди нейроповеденческих фенотипов, ассоциированных с СКЫУ одного гена. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-15-00411).
РОЛЬ ПРЕНАТАЛЬНОГО СКРИНИНГА В СНИЖЕНИИ ЧАСТОТЫ РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ХРОМОСОМНЫМИ СИНДРОМАМИ
Голихина Т.А,Матулевич С.А., Дащян Г.А., Лаврова Л.В., Катран Л.Л., Омельченко О.Н., Бобаед И.Я., Павленко Н.Е. ГБУЗ «НИИ-Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского», Кубанская межрегиональная медико-генетическая консультация, г. Краснодар
С января 2012 года в Краснодарском крае проводится комбинированный скрининг беременных 1-го триместра (в дальнейшем скрининг) для выявления нарушений развития ребенка. Представляло интерес оценить влияние скрининга на выявляемость хромосомных синдромов (ХС) (синдромы Дауна, Эдвардса и Патау) у плодов. Для сравнения, из компьютерной программы «Регистрация врожденных пороков развития», разработанной в КММГК, взята информация о выявленных случаях ХС у детей и плодов в течение 4-х лет до введения скрининга (2008—2011 гг) и 4-х лет проведения скрининга (2012—2015 гг.).
За 4 года до внедрения скрининга в крае родилось 255 203 ребенка. В КММГК зарегистрировано 345 случаев синдрома Дауна (СД), 51 случай синдрома Эдвадса (СЭ) и 18 — синдрома Патау (СП). Выявлено и прервано антенатально: СД 89 (25,8%), СЭ 38
(74,5%), СП 12 (66,7%). Частота ХС среди живых новорожденных: СД 1:997, СЭ 1:19631, СП 1:42534.
За 4 года проведения скрининга в крае родилось 289 173 ребенка. В КММГК зарегистрировано 470 случаев СД, 96 случаев СЭ и 49 — СП. Выявлено и прервано антенатально: СД 237 (50,4%), СЭ 79 (82,3%), СП 43 (87,8%). Частота ХС среди живых новорожденных: СД 1:1241, СЭ 1:17010, СП 1:48196.
Количество ХС, выявленных пренатально, увеличилось в 2,6 раза: до внедрения скрининга за 4 года выявлено 139 ХС, за аналогичный период проведения скрининга — 359, при том, что количество родившихся детей увеличилось на 13,3%. Значительно сместились сроки выявления ХС: до внедрения скрининга до 20 недель беременности диагностировано 37,4% трисомий (СД 31,5%, СЭ 50%, СП 41,7%), после 20 недель — 62,6% (СД 68,5%, СЭ 50%, СП 58,3%); за время проведения скрининга до 20 недель беременности диагностировано 80,5% трисомий (СД 80,5%, СЭ 81%, СП 79,1%), после 20 недель -19,5% (СД 19,5%, СЭ 19%, СП 20,9%).
Увеличилось количество прерванных беременностей с ХС до 58,4% (359 из 615) в период проведения скрининга, по сравнению с 33,6% (139 из 414) в предыдущий период.
Проведенный анализ позволяет говорить о высокой эффективности комбинированного скрининга 1-го триместра для выявления хромосомных аномалий у плода.
СЛУЧАЙ ПРЕДПОЛАГАЕМОЙ ДЕЛЕЦИИ ДЛИННОГО ПЛЕЧА ХРОМОСОМЫ 2 В СОЧЕТАНИИ С «НИЗКОПРОЦЕНТНОЙ» АНЕУПЛОИДИЕЙ ПО ХРОМОСОМЕ Y У МАЛЬЧИКА С ЗАДЕРЖКОЙ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ: ВОЗМОЖНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕ-НЕТИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ
Демидова И.А.1-2-3, Ворсанова С.Г.1-2-3, Юров И.Ю.12 4, Гордеева М.Л.1, Колотий А.Д.1-2, Яблонская М.И.1, Юров Ю.Б.1-2-3
'Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
2ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
При классическом цитогенетическом обследовании мальчика в возрасте 15-ти лет обнаружена деле-ция субтеломерного участка длинного плеча хромосомы 2 с возможными точками разрыва в участке 2q37.3
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGIII PEDIATRII, 4, 2016
ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
и «низкопроцентной» анеуплоидией по хромосоме Y. Кариотип ребенка: 45,X,?del(2)(q37.3->qter),9qh+[2]/ 46,XY,?del(2)(q37.3->qter),9qh+[18].
У мальчика наблюдались следующие клинические проявления: задержка интеллектуального развития, долихоцефалическая форма черепа, удлиненное лицо, широкая переносица, полные губы, утолщение кожи вокруг суставов пальцев кистей, снижение болевой чувствительности. Следует отметить, что такие клинические признаки не являются характерными как для субтеломерных делеций хромосомы 2 (2q37), так и для отсутствия хромосомы Y при мужском фенотипе. Для выяснения наличия субтеломерной микроделеции на хромосоме 2, а также для уточнения точек разрыва было рекомендовано проведение молекулярно-цитогенетического исследования с использованием молекулярно-цитогенетических технологий, а именно, серийной сравнительной геномной гибридизации (array CGH), так называемого молекулярного кариотипирования. Этот метод позволяет сканировать весь геном с разрешением от 3 000 000 до 50 000 и менее пар нуклеотидов, в зависимости от применяемых микрочипов. Кроме того, для уточнения доли аномального клона без хромосомы Y, ребенку было рекомендовано исследование с помощью FISH (флюоресцентной гибридизации in situ) с двумя хромосомоспецифичными ДНК зондами на хромосомы Х и Y при повторном культивировании лимфоцитов периферической крови. Следует отметить, что при «низкопроцентном» мозаицизме по анеуплоидии гоносом (10% клеток и менее) возникают особые сложности при культивировании, когда может наблюдаться селективный отбор клеток с хромосомными аномалиями или без них. Отсутствие аномального клона 45, Х при повторном исследовании с помощью FISH, не может служить основанием для полного исключения у мальчика анеуплои-дии по этому клону. Такое явление известно в науке под названием «исчезающий мозаицизм». Оно впервые было описано в 1967 году (La Marche et al., 1967), поэтому в будущем данному ребенку необходимо провести поиск «скрытого» хромосомного мозаициз-ма с помощью FISH на некультивированных клетках различных тканей, в которых процентное соотношение нормальных и аномальных клонов клеток может быть более корректным. Поиск микроаномалий хромосом и уточнение точек разрыва на них, а также выявление «низкопроцентного» мозаицизма позволяет проводить более корректную корреляцию генотип-фенотип, и тем самым способствует выделению новых хромосомных синдромов. Данный случай демонстрирует необходимость применения нескольких современных методов молекулярно-цитогенетиче-ской диагностики в практике клинической генетики, а именно FISH и array CGH. Исследование осуществлено при финансовой поддержке Российского научного фонда (грант № 14-15-00411).
ВАРИАЦИИ ЧИСЛА КОПИЙ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ДНК (CNV) В ГЕНАХ, ВОВЛЕЧЕННЫХ В ГЕНОМНУЮ СЕТЬ ЦИКЛА ДЕЛЕНИЯ КЛЕТКИ: ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ СОМАТИЧЕСКОГО МОЗАИЦИЗ-МА
Зеленова М.А.1-2-3, Юров И.ЮР-4, Ворсанова С.Г.1-2-3, Коростелев С.А.5, Юров Ю.Б.1,2,3 'ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
Обособленное структурное подразделение «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И. Пирогова Минздрава России, г. Москва
3ГБОУ ВПО «Московский государственный психолого-педагогический университет», г. Москва 4ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, г. Москва
5Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России г. Москва
Соматический мозаицизм (или соматические вариации генома) в течение уже продолжительного времени рассматривается как один из факторов разнообразия генома человека, так и в качестве геномной патологии. Несмотря на это, причины и следствия постзиготических вариаций генома остаются преимущественно неизвестными, следствием чего, вероятно, является отсутствие должного внимания к феномену мозаицизма. В настоящее время соматические вариации генома обнаруживаются практически во всех тканях у здоровых индивидуумов и чаще всего проявляются в виде анеуплоидии. Кроме того, было показано, что соматическая анеуплоидия, вероятно, является патогенетическим механизмом при различных заболеваниях у детей. Вероятно, что зиготические геномные вариации скорее всего предрасполагают к ненаследуемым генетическим изменениям (анеуплоидии), приобретенным в течение жизни посредством воздействия различных факторов на регуляцию клеточного цикла, поддержание стабильности генома и связанных с ними геномных сетей. В настоящей работе нами были исследованы CNV (вариации числа копий последовательности ДНК) в генах, вовлеченных в геномную сеть клеточного цикла (cell cycle pathway, согласно Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes/KEGG), в когорте из 225 пациентов с микроаномалиями/пороками развития, умственной отсталостью, аутизмом и/или эпилепсией. Фенотипические особенности пациентов не были ассоциированы с геномными перестройками, затрагивающими исследуемую геномную сеть, однако соответствовали обнаруженным при молекулярном кариотипировании геномным аномалиям. Возраст детей варьировал от одного месяца до 18 лет. Непатогенные вариации генома, за-
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ, 4, 2016 ROSSIYSKIY VESTNIK PERINATOLOGY IPEDIATRII, 4, 2016
