CC BY
24
https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-1-61-69 | (cc)
I СЛУЧАЙ ИНТРАОПЕРАЦИОННОГО ВЫЯВЛЕНИЯ ДЕФИЦИТА ПРОТЕИНА С У БОЛЬНОГО, ОПЕРИРОВАННОГО ПО ПОВОДУ ЦИАНОТИЧЕСКОГО ПОРОКА СЕРДЦА
Гончаров А. А.*, Рыбка М. М., Хинчагов Д. Я., Рогальская Е. А.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 121552, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Введение. Дефицит протеина С является редким заболеванием. Однако у недоношенных детей с цианотическими пороками сердца данная патология может встречаться часто.
Цель — представить клиническое наблюдение интраоперационного выявления дефицита протеина С у новорожденного больного, оперированного по поводу цианотического порока сердца.
Основные сведения. Описано клиническое наблюдение интраоперационного рецидивирующего тромбоза системно-легочных шунтов у новорожденного больного с цианотическим пороком сердца. Новорожденные и недоношенные дети с цианотическими пороками сердца являются категорией высокого риска развития интраоперационных тромбозов из-за дефицита естественных антикоагулянтов, который может возникнуть как вследствие генетически обусловленного дефицита протеина С, так и вследствие недоношенности ребенка, незрелости печени, снижения ее синтетической функции, сердечной недостаточности и гипоксемии. Необходим дополнительный предоперационный скрининг на наличие дефицита естественных антикоагулянтов у данной группы больных, а в стационарах, в которых им выполняют операции, должна быть возможность проведения заместительной терапии концентратом протеина С.
Ключевые слова: дефицит протеина С, естественные антикоагулянты, врожденные цианотические пороки сердца Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Гончаров А.А., Рыбка М.М., Хинчагов Д.Я., Рогальская Е.А. Случай интраоперационного выявления дефицита протеина С у больного, оперированного по поводу цианотического порока сердца. Гематология и трансфузиология. 2020; 65(1): 61-69. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2020-65-1-61-69
Background. Protein C deficiency is a rare condition. However, this pathology occurs more frequently in premature babies with cyanotic heart disease.
Aim. To present a clinical case of an intraoperative detection of protein C deficiency in a patient operated for cyanotic heart disease.
General findings. A clinical case of an intraoperative recurrent thrombosis of systemic-to-pulmonary shunts in a newborn patient with cyanotic heart disease is described. Newborn and premature babies with cyanotic heart defects belong to a high risk group of developing intraoperative thrombosis due to a deficiency of natural anticoagulants, which can occur as a result of genetically conditioned protein C deficiency, prematurity, immaturity of the liver or its reduced synthetic function, heart failure and hypoxemia. Additional pre-operative screening is required for detecting a deficiency of natural anticoagulants in this group of patients. The hospitals that perform such surgery should be equipped with protein C concentrates.
Keywords: protein C deficiency, natural anticoagulants, congenital cyanotic heart defects Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.
For citation: Goncharov А.A., Rybka M.M., Khinchagov D.Ya., Rogalskaya E.A. A clinical case of protein C deficiency revealed in a patient during surgery for cyanotic heart defect. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2020; 65(1): 61-69 (in Russian). https://doi. org/10.35754/0234-5730-2020-65-1-61 -69
I A CLINICAL CASE OF PROTEIN C DEFICIENCY REVEALED
IN A PATIENT DURING SURGERY FOR CYANOTIC HEART DEFECT
Goncharov А. A.*, Rybka M. M., Khinchagov D. Ya., Rogalskaya E. A.
A.N. Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery, 121552, Moscow, Russian Federation
^m ABSTRACT
Введение
Система гемостаза представляет собой комплекс факторов и механизмов, обеспечивающих оптимальное состояние агрегатного состояния форменных элементов крови. Она включает: свертывающую систему, обеспечивающую коагуляцию белков крови и тром-бообразование; противосвертывающую систему, обусловливающую торможение или блокаду коагуляции белков плазмы и процесс тромбообразования; фибри-нолитическую систему, реализующую процессы лизиса фибрина [1].
Противосвертывающая система состоит из первичных и вторичных антикоагулянтов. Первичные антикоагулянты (антитромбин III, гепарин, протеин С,
протеин 8, антитромбопластины, липидный ингибитор) всегда присутствуют в циркулирующей крови. Вторичные антикоагулянты (антитромбин I, продукты деградации фибрина) образуются в результате про-теолитического расщепления факторов свертывания, в процессе образования и растворения фибринового сгустка [2].
В первые 5—7 дней жизни у здоровых доношенных детей наблюдается уменьшение в плазме крови концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания и развитие физиологической гипокоагуляции, что сопряжено с транзиторным дефицитом естественных физиологических антикоагулянтов и основных
компонентов фибринолиза. Такое соотношение свидетельствует о сбалансированности между отдельными звеньями системы гемостаза, хотя и на более низком функциональном уровне, чем у взрослых. В дальнейшем концентрация факторов свертывания и естественных антикоагулянтов начинает постепенно нарастать. Протромбиновый тест, зависящий от активности факторов свертывания Х, V, VII и II, нормализуется к 14-му дню жизни. К этому же сроку восстанавливается фи-бринолитическая активность крови [3].
В период новорожденности, когда снижена продукция плазминогена, жидкое состояние крови поддерживается с помощью полиморфноядерных лейкоцитов, то есть альтернативным механизмом фибринолиза [4].
Установлено, что у новорожденных, приложенных к груди в первые два часа после рождения, концентрация в крови витамин К-зависимых прокоагулянтов в среднем на 25 % больше, чем у детей, получивших грудное молоко через 8—10 часов после рождения [5]. В таблице 1 приведены данные о динамике активности протеина С в зависимости от возраста.
В 1976 г. J. Stenflo из бычьей плазмы выделил протеин С [7]. Однако его функция в физиологии регуляции гемостаза была определена J. H. Griffin и соавт. в 1982 г. [8]. Протеин С находится в плазме в качестве предшественника сериновой протеазы в концентрации 3—5 мг/л. Период его полураспада в циркулирующей крови короткий и составляет около 8 часов [9]. Активность протеина С у новорожденных гораздо ниже, чем у взрослых. Средняя плазменная активность протеина С и протеина S у здоровых доношенных детей составляет 35 %. Плазменная активность протеина С у недоношенных детей более низкая, чем у доношенных. Она увеличиваются после рождения и достигает нижней границы референтных значений для взрослых (~50 МЕ/дл) в течение от 6 месяцев до 1 года [4].
Протеин С синтезируется в печени при помощи витамина К и циркулирует в кровотоке в неактивной форме. Активация происходит при участии небольшого количества тромбина [6]. Значительное ускорение этой реакции происходит при воздействии тромбо-модулина — поверхностного белка эндотелиальных клеток, связывающегося с тромбином. В присутствии своего кофактора, протеина S, активированный протеин C на фосфолипидной поверхности расщепляет, а затем и инактивирует факторы Va и VIIIa. Этот механизм эффективно предупреждает дальнейшее образование тромбина и трансформирует его в активатор антикоагулянтного механизма. Оба естественных антикоагулянта (протеин С и протеин S) являются важными модуляторами активации свертывания крови. Поэтому у больных, имеющих врожденный их дефицит, имеется склонность к тяжелым тромботическим нарушениям [6, 9].
Второй важной функцией протеина C является подавление продукции эндотелиальными клетками ин-
Таблица 1. Изменение активности протеина С в зависимости от возраста [6]
Table 1. Changes in the plasma activity of protein C depending on age [6]
Возраст Активность протеина С(%)
Age Activity of protein С (%)
До 5-го дня жизни 17-53
Before 5th day of life
5-30 дней 20-64
5-30 days
1 -3 месяца 21-65
1-3 months
3-6 месяцев 28-80
3-6 months
6-12 месяцев 37-81
6-12 months
1 -6 лет 40-92
1-6 years
6-10 лет 45-93
6-10 years
10-16 лет 55-111
10-16 years
>16 лет 70-140
>16 years
Таблица 2. Классификация степени тяжести дефицита протеина
С [12]
Table 2. Classification of the severity of protein C deficiency [12]
Плазменная а» Plasma p тивность протеина С rotein C activity Выраженность дефицита
МЕ/дл IU/dL % протеина С Severity of PC deficiency
65-135 МЕ/дл 65-135IU/dL 64-135 Норма Healthy adult
>20 МЕ/дл >20 IU/dL >20 Умеренный Mild
20-1 МЕ/дл 20-1IU/dL 1-20 Средней тяжести Moderately severe
<1 МЕ/дл <1 МЕ IU/dL < 1 Тяжелый Severe
гибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) по механизму обратной отрицательной связи, что выводит из-под контроля тканевой активатор плазминогена (ТАП). Следствием этого является косвенная стимуляция системы фибринолиза и усиление антикоагу-лянтной активности активированного протеина С [10].
Протеин С можно определять различными методами: хромогенными, клоттинговыми и иммунохимиче-скими. Оптимальные для клинической интерпретации результаты получаются при использовании хромоген-ного метода [6, 11].
Уменьшение синтеза протеина С и протеина й у недоношенных детей может быть следствием заболевания печени или ее «незрелости». Выделяют два основных состояния, влияющих на активность протеина С в плазме: дефицит витамина К и инфекция. Оба этих состояния нередко встречаются в раннем
младенчестве. Аутоиммунные синдромы могут также ассоциироваться с приобретенным дефицитом протеина С и протеина S вследствие наличия аутоантител [3].
P. Tientadakul и соавт. [12] предложили классификацию дефицита протеина С в зависимости от уровня активности (табл. 2).
Хотя частота тяжелых генетически обусловленных гомозиготных форм дефицита протеина С низкая и составляет примерно 1: 4 000 000 населения [13], распространенность других форм выше и составляет 1 на 20 000 [9]. Ген дефицита протеина С передается по наследству представителям обоего пола (до 0,5 % случаев). Определяется два типа носительства мутированного гена: гомозиготное носительство — диагностируется у новорожденных и сопровождается синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания, неонатальной пурпурой и т. д.; и гетерозиготное носительство — проявляется после полового созревания [14].
Различают два типа дефицитных состояний протеина С: тип I — количественный дефицит, при котором снижен синтез протеина С, и тип II, при котором нарушена структура протеина С [9]. В соответствии с этим при диагностике патологии, обусловленной дефицитом или структурными изменениями протеина С, определяют два показателя: количество и активность протеина С в плазме крови. У новорожденных с тяжелым дефицитом протеина С прогноз неблагоприятный. Осложнения от частых трансфузий плазмы способствуют высокому уровню детской смертности [15]. Имеются ограниченные данные об отдаленных результатах лечения больных с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С [16].
Общенациональное исследование в Японии включило 301 случай детских тромбозов у больных с 2006 по 2010 гг. У 48 (15 %%) больных была диагностирована врожденная тромбофилия. Среди них дефицит протеина С был выявлен у 22 (46 %%) больных, протеина S — у 7 (15 %%), антитромбина III — у 5 (10 %%), другие причины — у 14 (29 %%) больных. Отмечено, что 25 % больных с врожденным дефицитом протеина С родились у здоровых родителей, у которых была нормальная активность протеина С. Низкая активность протеина С у этих детей постепенно увеличивалась и достигала с возрастом нормальных значений. У таких больных может быть диагностирован неонатальный ненаследственный дефицит протеина С [17].
Анализ на протеин С также проводят для определения прогноза при септических состояниях. Если плазменная активность протеина С у больных сепсисом снижается менее 40 % и в динамике уменьшается на 10 % в сутки, то прогноз неблагоприятный [9].
В 1993 г. была обнаружена устойчивость к активированному протеину С, что чаще всего являлось причиной в мутации фактора V Лейдена [18]. Фактор V
становится не чувствительным к ингибирующему воздействию протеина С, что и определяет склонность к тромбозам.
Устойчивость к активированному протеину С выявляется и у детей с низким насыщением артериальной крови кислородом [19].
8. ОЬ£а и О. Кап£ [20] при метаанализе исследований, в которые были включены дети с артериальным ишемическим инсультом, установили, что для детей с дефицитом протеина С отношение рисков составляет 8,46. Эти данные свидетельствуют о важности скрининга наследственной тромбофилии, в первую очередь дефицита протеина С, у молодых больных с артериальными тромботическими осложнениями. Уменьшение плазменной активности протеина С в послеоперационном периоде является одним из факторов риска развития тромботических осложнений.
Ж. Ь. Жо81ег [21] показал, что больные с дефицитом протеина С, перенесшие инфаркт миокарда и ишеми-ческий инсульт, были на 10 лет моложе по сравнению с больными, не имевшими дефицит протеина С.
Описан случай артериального тромбоза брюшной аорты с переходом на подвздошные артерии у девятидневного ребенка, при обследовании у него был выявлен дефицит протеина С [22].
V Matsunaga и соавт. [23] описали случай острого почечного повреждения у новорожденного, ассоциированного с изолированным ненаследственным дефицитом протеина С. Активность протеина С у этого младенца составила 6 %, активность протеина 8 — 61 %, при этом не было выявлено генетически обусловленных мутаций в гене, кодирующем протеин С. Гиперкоагуляция и различие в величине активностей протеина С и протеина 8 были необъяснимы. Это состояние сопровождалось также высокой концентрацией О-димера. Авторы расценили это состояние как неонатальный ненаследственный дефицит протеина С, проявляющийся тромбофилией и имитирующий наследственный дефицит протеина С [23].
Установлено, что дети с врожденными пороками сердца, в отличие от здоровых, чаще подвержены риску тромбообразования в результате снижения активности протеина С (71,1 ± 29,8 против 117,8 ± 24,8 %, р = 0,02) [11]. У подростков с цианотическими пороками сердца (средний возраст 15 лет) активность протеина С была ниже, чем у подростков с врожденными пороками сердца, не сопровождающимися цианозом (88,8 против 106 %, р < 0,01) [24].
Взаимосвязь между случаями тромбоза системно-легочных анастомозов/шунтов и тромбофилиями до конца не изучена. Тромбоз анастомоза/шунта может возникнуть вследствие механических и гемодинами-ческих причин, но их причиной может быть и тромбо-филия. С 2010 по 2012 гг. было проведено исследование, включавшее 77 детей, которым была проведена
операция наложения системно-легочных анастомозов. При тромбозе анастомоза выполнялось исследование на наличие тромбофилии. Тромбоз возник у 8 (10 %) из 77 детей. Тромбофилия была выявлена у 3 из этих 8 детей: у одного ребенка с антифосфолипидным синдромом, у одного с мутацией V фактора и у одного с дефицитом протеина С [25]. Дефицит протеина С также может явиться причиной тромбоза ветвей аорты у новорожденных детей [26].
Средством для лечения дефицита протеина С являются свежезамороженная плазма и концентрат протеина С [15]. Описано применение прямого ингибитора Х фактора эндоксабана для лечения врожденного дефицита протеина С [27].
Эффективность внутривенного введения концентрата протеина С для предотвращения дальнейших тром-ботических эпизодов у лиц, страдающих тяжелым дефицитом протеина С, была впервые описана M. Dreyfus и соавт. [28] в 1991 г. В 2002 г. B. Moritz и соавт. [29] описали еще один случай успешного введения внутривенного введения концентрата протеина С, приведя режим проведения поддерживающей терапии с помощью внутривенного введения концентрата протеина С по 30—50 МЕ/кг каждые 1—3 дня [9]. Введение концентрата протеина С подкожно было впервые описано А. Minford и соавт. в 1996 г. [30]. Позднее последовали и другие сообщения о подкожном введении протеина С [31—33]. Единого подхода к использованию этой формы препарата до сих пор нет [6].
Существует несколько вариантов поддерживающей терапии при тяжелом дефиците протеина С. Это может быть комбинация пероральных антикоагулянтов с препаратами протеина С или монотерапия перораль-ными антикоагулянтами.
При использовании одного только варфарина иногда возникали трудности с подбором дозы при лечении маленьких детей с дефицитом протеина С [34]. Такой вариант лечения приемлем у детей старшего возраста и оказался экономически выгодным. Для проведения длительной заместительной терапии внутривенной формой протеина С у детей раннего возраста обычно требуется центральный венозный доступ. Эти больные имеют склонность к гиперкоагуляции, поэтому при наличии центрального венозного катетера риск тромбоза и инфекции у них очень высок. Отсутствие осложнений, ассоциированных с центральным венозным катетером, является главным преимуществом подкожного пути введения протеина С. Если у больных отсутствует необходимость в центральном венозном доступе по причинам, не связанными с терапией внутривенной формой препарата протеина С, то применение подкожной формы протеина С в такой группе больных является оправданным [9].
Эффективность скрининга больных группы риска изучается, и для обоснования эффективности тако-
го скрининга требуются дополнительные исследования [35].
Цель работы — представить клиническое наблюдение интраоперационного выявления дефицита протеина С у больного, оперированного по поводу цианоти-ческого порока сердца.
Клиническое наблюдение
Больной Б., возраст — 6 дней, масса тела — 2,7 кг. Диагноз: «Атрезия легочной артерии I тип, двойное отхождение сосудов от правого желудочка, дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток, межпредсердное сообщение, недостаточность кровообращения 2 Б степени, церебральная ишемия I степени, синдром церебральной депрессии, внутрижелудочковое кровоизлияние I степени, синдром гипотонии. Недоношенность, родился на 36-й неделе беременности».
Больному была запланирована плановая операция: реконструкции путей оттока из правого желудочка. Состояние ребенка было крайне тяжелым, тяжесть обусловлена врожденным пороком сердца. Гемодинамика стабильная: артериальное давление (АД) 68/40 мм рт. ст., ритм сердца синусовый с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 130 уд/мин. Насыщение гемоглобина крови кислородом, по данным пульсоксиметрии (8рО2), составляло 82 %. Индукция в анестезию прошла без особенностей. В ходе оперативного вмешательства план операции был изменен в связи с анатомическими особенностями больного: коронарная артерия пересекала выводной отдел правого желудочка. Было принято решение о наложении подключич-но-легочного анастомоза справа для увеличения кровотока по малому кругу кровообращения. Был введен гепарин в дозе 100 ед/кг, начат основной этап операции, который проходил без особенностей. С помощью синтетического протеза Ооге^ех № 3,5 создан подклю-чично-легочный анастомоз справа (рис. 1).
Отпущен анастомоз, отмечен прирост насыщения крови кислородом. Пальпаторно ощущалась пульсация работающего анастомоза. Через 5 минут после отпускания анастомоза стала прогрессировать артериальная гипотония до 50/33 мм рт. ст., уменьшился показатель 8рО2 до 40 %, наросла брадикардия до 90 уд/мин. Была налажена инсуффляция оксида азота, инфузия вазапростана со скоростью 0,01 мкг/кг/мин, повторно введен гепарин в дозе 100 ед/кг, увеличена доза кардио-тонических препаратов: адреналин 0,1 мкг/кг/мин, но-радреналин 0,1 мкг/кг/мин. В результате была достигнута стабилизация гемодинамики: АД 72/44 мм рт. ст., 8рО 56 %. Ситуация расценена как тромбоз анастомоза. Оперирующий хирург отметил, что пальпаторно перестал ощущать пульсацию работающего анастомоза. Было принято решение о наложении центрального аортолегочного анастомоза с правой легочной артерией
1 — aopTa/aorta; 2 — ствол легочной артерии/truncus of pulmonary artery; 3 — открытый артериальный проток/persistent arterial duct; 4 — правая легочная артерия/right pulmonary artery; 5 — левая легочная артерия/left pulmonary artery; 6 — правая подключичная артерия/right subclavian artery; 7 — подключично-легочный анастомоз справа из синтетического протеза/systemic-to-pulmonary shunt (right subclavian artery to right pulmonary artery) Gore-tex; 8 — центральный анастомоз между аортой и правой легочной артерией из синтетического протеза/central-to-pulmonary shunt (aorta to right pulmonary artery) Gore-tex; 9 — центральный анастомоз между аортой и стволом легочной артерии/central shunt (aorta to truncus of pulmonary artery); 10 — левое предсердие/left atrium; 11 — левый желудочек/left ventricle; 12 — правое предсердие/right atrium; 13 — правый желудочек/right ventricle; 14 — дефект межпредсердной перегородки/atrial septal defect; 15 — дефект межжелудочковой перегородки/ventricular septal defect
Рисунок 1. Схема операции (Хинчагов Д.Я., Гончаров А.А.) Figure 1. Plan of operation (Khinchagov D.Ya, Goncharov A.A.J
синтетическим протезом Gore-tex (рис. 1). После наложения и запуска анастомоза отмечено увеличение показателя SpO и стабилизация гемодинамики. Однако через 3 мин после наложения анастомоза вновь резко снизился показатель SpO2, наросли брадикардия и гипотония. Диагностирован тромбоз центрального анастомоза. Выполнены прямой массаж сердца, увеличены дозы кардиотонических препаратов (адреналин 0,15 мкг/кг/мин, норадреналин 0,3 мкг/кг/мин), болюс-но введены мезатон, гидрокарбонат натрия, атропин, дексаметазон в возрастных дозах, повторно введен гепарина в дозе 100 ед/кг. Проведенные мероприятия вновь привели к стабилизации гемодинамики и окси-
Таблица 3. Результаты клоттинговых тестов Table 3. Clotting test results
Показатель Parameter Результаты Results Референсные значения Reference range
Протромбиновое время, с Prothrombin time, s 21 10-15
МНО INR 1,99 0,8-1,1
Концентрация фибриногена, г/л Fibrinogen concentration, g/l 2,17 г/л 1,6-4,2
АЧТВ, сек APTT, s Не свернулось No clotting 27-74
Примечание. МРО — международное нормализованное соотношение, APTT — активированное частичное время тромбопластина.
Note. INR — International Normalized Ratio, APTT — Activated Partial Thromboplastin Time.
Таблица 4. Активности естественных антикоагулянтов Table 4. Activity of natural anticoagulants
Показатель Parameter Результаты Results
Протеин, С % Protein, С % <10
Протеин S, % Protein S, % 46
Антитромбин III, % Antithrombin III, % 32
D — димеры мкг/л D — dimer mcg/l 1812
генации: АД 75/41 мм рт. ст., 8рО2 54 %. Было принято решение о наложении центрального аортолегочного анастомоза с подшиванием ствола легочной артерии к восходящей аорте без использования синтетического протеза Gore-tex. После окончания операции гемодинамика была компенсирована инфузией адреналина в дозе 0,15 мкг/кг/мин, норадреналина 0,3 мкг/кг/мин, АД 69/42 мм рт. ст., ритм сердца — синусовый с ЧСС 112 уд./мин, 8рО249 %. Для дальнейшего наблюдения и лечения больной был переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
При поступлении в ОРИТ состояние ребенка было крайне тяжелым: гемодинамика — нестабильная, АД 55/32 мм рт. ст. при постоянной инфузии адреналина 0,2 мкг/кг/мин, норадреналина 0,3 мкг/кг/мин. Ритм был синусовый, ЧСС 120 уд./мин, 8рО2 65 %, кожные покровы цианотичные. Результаты клоттин-говых тестов при поступлении в ОРИТ приведены в таблице 3.
Полученные данные можно было интерпретировать как гипокоагуляцию, обусловленную введением гепарина. Однако, учитывая клиническую картину, обследование было дополнено определением активности естественных антикоагулянтов (табл. 4).
Вероятнее всего, причиной рецидивирующих ин-траоперационных тромбозов явился дефицит протеина С. Можно предположить, что тромбообразование на синтетической поверхности протеза, не выстланной эндотелием, происходило в течение нескольких минут, даже в условиях системной гипокоагуляции, вызванной введением гепарина. Эндотелизированная поверхность центрального анастомоза оказалась более устойчивой к тромбообразованию. Однако в течение суток, несмотря на проводимую антикоагулянт-ную терапию, тромбоз произошел и там, что привело к смерти ребенка.
Обсуждение
В описанном клиническом наблюдении причиной тромбирования анастомозов послужил дефицит протеина С. Невозможно однозначно утверждать, был этот дефицит врожденным или приобретенным. Частота тя-
Литература
1. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Том 2. М.: ГЭОТАР-Мед, 2011. 64 с.
2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. 27 с.
3. Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор). Бюллетень СО РАМН. 2005; (4): 13-19.
4. Чупрова А.В. Состояния фибринолитической системы новорожденных. Педиатрия. 1987 (9): 13-16.
5. Чупрова А.В., Баркаган Л.З., Малаховский Ю.Е. Роль раннего кормления и введение викасола в становлении гемокоагуляции у новорожденных. Педиатрия. 1983; (10): 8-10.
6. Ohga S., Ishiguro A., Takahashi Y. et al. Protein C deficiency as the major cause of thrombophilias in childhood. Pediatr Int. 2013; 55(3): 267-71. DOI: 10.1111/ped.12102.
7 Stenflo J. A new vitamin K-dependent protein: purification from bovine plasma and preliminary characterization. J Biol Chem. 1976; 251: 355-63.
8. Griffin J.H., Evatt B., Zimmerman T.S. et al. C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest. 1981; 68: 1370-3. DOI: 10.1172/ jci110385.
9. Goldenberg N.A., Manco-Johnson M.J. Protein C deficiency. Haemophilia. 2008; 14(6): 1214-21. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x.
10. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2001. 36 с.
11. Kajimoto H., Nakazawa M., Murasaki K. et al. Increased thrombogenesity in patients with cyanotic congenital heart disease. Circ J. 2007; 71 (6): 948-53. DOI: 10.1253/circj.71.948.
12. Tientadakul P., Chinthammitr Y., Sanpakit K. et al. Inappropriate use of protein C, protein S, and antithrombin testing for hereditary thrombophilia screening: an experience from a large university hospital. Int J Lab Hematol. 2011; 33(6): 593-600. DOI: 10.1111/j.1751 -553X.2011.01332.x.
13. Dahlbäck B. The protein C anticoagulant system: inherited defects as basis for venous thrombosis. Thromb Res. 1995; 77(1): 1-43. DOI: 10.1016/0049-3848(94)00138-4.
14. Marlar R.A., Neumann A. Neonatal purpura fulminans due to homozygous protein C or protein S deficiencies Semin Thromb Hemost. 1990; 16(4): 299309. DOI: 10.1055/s-2007-1002683.
желого генетически обусловленного дефицита протеина С составляет 1:4 000 000 [8]. Вероятнее всего, в приведенном клиническом наблюдении физиологический дефицит был усугублен недоношенностью ребенка, «незрелостью» печени, снижением ее синтетической функции, сердечной недостаточности, гипоксемии. Дефицит естественных антикоагулянтов — это нередкое явление у новорожденных с пороками сердца. Новорожденные и недоношенные дети с цианотическими пороками сердца являются категорией высокого риска развития интраоперационных тромбозов по причине дефицита естественных антикоагулянтов. Поэтому необходим дополнительный скрининг наличия дефицита естественных антикоагулянтов у данной группы больных, а в стационарах, в которых осуществляется хирургическое лечение таких пациентов, должна быть возможность проведения заместительной или корригирующей терапии концентратом протеина С.
Reference
1. Litvitsky P.F. Pathophysiology Vol. 2. Moscow: GEOTAR Med, 2011. 64 p. (In Russian).
2. Barkagan Z.S. Hemorrhagic diseases and syndromes. Moscow: Medicine, 1988. 27 p. (In Russian).
3. Chuprova A.V. System of neonatal hemostasis in norm and pathology. Bulletin of SB RAMS. 2005; (4): 13-19. (In Russian).
4. Chuprova A.V. Conditions of the fibrinolytic system of newborns. Pediatrics. 1987; (9): 13-6. (In Russian).
5. Chuprova A.V., Barkagan L. Z., Malakhovsky Yu. E. The role early nutrition and the injection of vikasol in the formation of hemocoagulation in newborns. Pediatrics. 1983; (10): 8-10. (In Russian).
6. Ohga S., Ishiguro A., Takahashi Y. et al. Protein C deficiency as the major cause of thrombophilias in childhood. Pediatr Int. 2013; 55(3): 267-71. DOI: 10.1111/ped.12102.
7. Stenflo J. A new vitamin K-dependent protein: purification from bovine plasma and preliminary characterization. J Biol Chem. 1976; 251: 355-63.
8. Griffin J.H., Evatt B., Zimmerman T.S. et al. C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest. 1981; 68: 1370-3. DOI: 10.1172/ jci 110385.
9. Goldenberg N.A., Manco-Johnson M.J. Protein C deficiency. Haemophilia. 2008; 14(6): 1214-21. DOI: 10.1111/|.1365-2516.2008.01838.x.
10. Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnosis and controlled therapy of hemostatic disorders. Moscow: NewDiamed, 2001. 22, 36 p. (In Russian).
11. Kajimoto H., Nakazawa M., Murasaki K. et al. Increased thrombogenesity in patients with cyanotic congenital heart disease. Circ J. 2007; 71 (6): 948-53. DOI: 10.1253/circj.71.948.
12. Tientadakul P., Chinthammitr Y., Sanpakit K. et al. Inappropriate use of protein C, protein S, and antithrombin testing for hereditary thrombophilia screening: an experience from a large university hospital. Int J Lab Hematol. 2011; 33(6): 593-600. DOI: 10.1111/j .1751-553X.2011.01332.x.
13. Dahlbäck B. The protein C anticoagulant system: inherited defects as basis for venous thrombosis. Thromb Res. 1995; 77(1): 1-43. DOI: 10.1016/0049-3848(94)00138-4.
14. Marlar R.A., Neumann A. Neonatal purpura fulminans due to homozygous protein C or protein S deficiencies Semin Thromb Hemost. 1990; 16(4): 299309. DOI: 10.1055/s-2007-1002683.
15. Watanabe K., Kato M., Ishimru T., et al. Perioperative management of severe congenital protein C deficiency. Blood Coagul Fibrinolysis. 2017; 28(8): 646-9. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000654.
16. Alhenc-Gelas M., Gandrille S., Aubry M.L., et al. Thirty-three novel mutations in the protein C gene. French INSERM network on molecular abnormalities responsible for protein C and protein S. Thromb Haemost. 2000; 83(1): 86-92.
17. Ishiguro A., Taki M. The first national survey of thrombotic disorders in Japanese children (OS-3-116). Jan. J. Clin. Hematol. 2011; 52: 1139.
18. Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90(3): 1004-8. DOI: 10.1073/pnas.90.3.1004.
19. Sambasivan A., Tibble A., Donahue B.S. Low arterial saturation is associated with increased sensitivity to activated protein C in children with congenital heart disease. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2006; 20(1): 38-42. DOI: 10.1053/j. ¡vca.2005.03.025.
20. Ohga S., Kang D. Paediatric presentation and outcome of congenital protein C deficiency in Japan. Haemophilia. 2013; 19(3): 378-84. DOI: 10.1111/ hae.12097
21. Moster M.L. Coagulopathies and arterial stroke. J Neuroophthalmol. 2003; 23(1): 63-71. DOI: 10.1097/00041327-200303000-00012.
22. Chakravarty S., Acharyya S., Mahapatra M.K. Congenital protein C deficiency causing major arterial thrombosis in a neonate. BMJ Case Rep. 2019; 12(7): e230034. DOI: 10.1136/bcr-2019-230034.
23. Matsunaga Y., Ohga S., Kinjo T. et al. Neonatal asphyxia and renal failure as the presentation of severe Protein C deficiency. J Perinatol. 2013; 33: 239-41. DOI: 10.1038/jp.2012.55.
24. Horigome H., Murakami T., Isobe T. et al. Soluble P-selectin and thrombo-modulin-protein C-Protein S pathway in cyanotic congenital heart disease with secondary erythrocytosis. Thromb Res. 2003; 112(4): 223-7 DOI: 10.1016/j. thromres.2003.12.011.
25. Ergul Y., Kiplapinar N., Tanidir I.C. et al. Role of thrombophilia factors in acute systemic-pulmonary shunt obstruction. Pediatr Int. 2015; 57(6): 1072-7 DOI: 10.1111/ ped.12727.
26. Wieland I., Jack T., Seidemann K. et al. Neonatal aortic arch thrombosis: analysis of thrombophilic risk factors and prognosis. Cardiol Young. 2014; 24(1): 33-9. DOI: 10.1017/S1047951112002077
27 Watanabe K., Arakawa Y., Yanagi M. et al. Management of severe congenital protein C deficiency with a direct oral anticoagulant, edoxaban. Pediatr Blood Cancer. 2019; 66(6): e27686 DOI: 10.1002/pbc.27686.
28. Dreyfus M., Magny J., Bridey F. et al. Treatment of homozygous protein C deficiency and neonatal purpura fulminans with a purified protein C concentrate. N Engl J Med. 1991; 325: 1565-8. DOI:10.1056/NEJM199111283252207.
29. Moritz B., Rogy S., Tonetta S. et al. Efficacy and Safety of a High Purity Protein C Concentrate in the Management of Patients with severe Congenital Protein C Deficiency. 31st Hemophilia Symposium Hamburg 2000: Epidemiology Inhibitors in Hemophilia Therapy and Monitoring of Bleeds in Acute and Intensive Care Medicine Pediatric Hemostaseology Case Reports (pp. 101-109). DOI: 10.1007/978-3-642-59383-3_12.
30. Minford A.M., Parapia L.A., Stainforth C. et al. Treatment of homozygous protein C deficiency with subcutaneous protein C concentrate. Br J Haematol. 1996; 93(1): 215-6. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1996.4691021 .x.
31. Hertfelder H.-J., Horneff S., Rey M. et al. Longterm treatment of a severely protein C deficient infant by protein C concentrate substitution. 53rd annual meeting of the Gesellschaft fuer Thrombose und Haemostasefosrschung (GTH) Vienna. 2009: A86, abstract PP6.5-2.
15. Watanabe K., Kato M., Ishimru T., et al. Perioperative management of severe congenital protein C deficiency. Blood Coagul Fibrinolysis. 2017; 28(8): 646-9. DOI: 10.1097/MBC.0000000000000654.
16. Alhenc-Gelas M., Gandrille S., Aubry M.L., et al. Thirty-three novel mutations in the protein C gene. French INSERM network on molecular abnormalities responsible for protein C and protein S. Thromb Haemost. 2000; 83(1): 86-92.
17. Ishiguro A., Taki M. The first national survey of thrombotic disorders in Japanese children (OS-3-116). Jan. J. Clin. Hematol. 2011; 52: 1139.
18. Dahlbäck B., Carlsson M., Svensson P.J. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90(3): 1004-8. DOI: 10.1073/pnas.90.3.1004.
19. Sambasivan A., Tibble A., Donahue B.S. Low arterial saturation is associated with increased sensitivity to activated protein C in children with congenital heart disease. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2006; 20(1): 38-42. DOI: 10.1053/j. jvca.2005.03.025.
20. Ohga S., Kang D. Paediatric presentation and outcome of congenital protein C deficiency in Japan. Haemophilia. 2013; 19(3): 378-84. DOI: 10.1111/ hae.12097
21. Moster M.L. Coagulopathies and arterial stroke. J Neuroophthalmol. 2003; 23(1): 63-71. DOI: 10.1097/00041327-200303000-00012.
22. Chakravarty S., Acharyya S., Mahapatra M.K. Congenital protein C deficiency causing major arterial thrombosis in a neonate. BMJ Case Rep. 2019; 12(7): e230034. DOI: 10.1136/bcr-2019-230034.
23. Matsunaga Y., Ohga S., Kinjo T. et al. Neonatal asphyxia and renal failure as the presentation of severe Protein C deficiency. J Perinatol. 2013; 33: 239-41. DOI: 10.1038/jp.2012.55.
24. Horigome H., Murakami T., Isobe T. et al. Soluble P-selectin and thrombo-modulin-protein C-Protein S pathway in cyanotic congenital heart disease with secondary erythrocytosis. Thromb Res. 2003; 112(4): 223-7 DOI: 10.1016/j. thromres.2003.12.011.
25. Ergul Y., Kiplapinar N., Tanidir I.C. et al. Role of thrombophilia factors in acute systemic-pulmonary shunt obstruction. Pediatr Int. 2015; 57(6): 1072-7. DOI: 10.1111/ped.12727
26. Wieland I., Jack T., Seidemann K. et al. Neonatal aortic arch thrombosis: analysis of thrombophilic risk factors and prognosis. Cardiol Young. 2014; 24(1): 33-9. DOI: 10.1017/S1047951112002077.
27. Watanabe K., Arakawa Y., Yanagi M. et al. Management of severe congenital protein C deficiency with a direct oral anticoagulant, edoxaban. Pediatr Blood Cancer. 2019; 66(6): e27686 DOI: 10.1002/pbc.27686.
28. Dreyfus M., Magny J., Bridey F. et al. Treatment of homozygous protein C deficiency and neonatal purpura fulminans with a purified protein C concentrate. N Engl J Med. 1991; 325: 1565-8. DOI:10.1056/NEJM199111283252207
29. Moritz B., Rogy S., Tonetta S. et al. Efficacy and Safety of a High Purity Protein C Concentrate in the Management of Patients with severe Congenital Protein C Deficiency. 31st Hemophilia Symposium Hamburg 2000: Epidemiology Inhibitors in Hemophilia Therapy and Monitoring of Bleeds in Acute and Intensive Care Medicine Pediatric Hemostaseology Case Reports (pp. 101-109). DOI: 10.1007/978-3-642-59383-3_12.
30. Minford A.M., Parapia L.A., Stainforth C. et al. Treatment of homozygous protein C deficiency with subcutaneous protein C concentrate. Br J Haematol. 1996; 93(1): 215-6. DOI: 10.1046/j .1365-2141.1996.4691021 .x.
31. Hertfelder H.-J., Horneff S., Rey M. et al. Longterm treatment of a severely protein C deficient infant by protein C concentrate substitution. 53rd annual meeting of the Gesellschaft fuer Thrombose und Haemostasefosrschung (GTH) Vienna. 2009: A86, abstract PP6.5-2.
32. Olivieri, M., Bidlingmaier C., Behnisch W. et al. Management of subcutaneous protein C substitution in children with severe protein C deficiency. J Thromb Haemost. 2009; 7(Suppl. 2): abstractPP-WE-453. DOI: 10.1111/b¡h.12640.
33. De Kort E.H.M., Vrancken, S.L.A.G., van Heijst, A.F.J. et al. Longterm subcutaneous protein C replacement in neonatal severe protein C deficiency. Pediatrics. 2011; 127: e1338-42. DOI: 10.1542/peds 2009-2913.
34. Minford A., Behnisch W., Brons P. et al. Subcutaneous protein C concentrate in the management of severe protein C deficiency — experience from 12 centres. Br J Haematol. 2014; 164(3): 414-21. DOI: 10.1111/b¡h.12640.
35. Wu O., Robertson L., Twaddle S. et al. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Br J Haematol. 2005; 131(1): 80-90. DOI: 10.1111/¡.1365-2141,2005.05715.x.
Информация об авторах
Гончаров Андрей Андреевич*, врач — анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии-реанимации ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: goncharov141290@mail.ru; ORCID: orcid.org/0000-0003-2122-7813
Рыбка Михаил Михайлович, доктор медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии-реанимации ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: rybkamikh@mail.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-8206-8794
Хинчагов Джумбер Яковлевич, кандидат медицинских наук, врач — анестезиолог-реаниматолог отделения анестезиологии-реанимации ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: khinch@mail.ru;
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4161-7416
Рогальская Екатерина Анатольевна, кандидат медицинских наук, врач клинической лабораторной диагностики лаборатории гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр сердечнососудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: rogalskaya.ea@yandex.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3327-1723
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 13.07.19 Принята к печати: 25.12.2019
32. Olivieri, M., Bidlingmaier C., Behnisch W. et al. Management of subcutaneous protein C substitution in children with severe protein C deficiency. J Thromb Haemost. 2009; 7(Suppl. 2): abstractPP-WE-453. DOI: 10.1111/b¡h.12640.
33. De Kort E.H.M., Vrancken, S.L.A.G., van Heijst, A.F.J. et al. Longterm subcutaneous protein C replacement in neonatal severe protein C deficiency. Pediatrics. 2011; 127: e1338-42. DOI: 10.1542/peds 2009-2913.
34. Minford A., Behnisch W., Brons P. et al. Subcutaneous protein C concentrate in the management of severe protein C deficiency — experience from 12 centres. Br J Haematol. 2014; 164(3): 414-21. DOI: 10.1111/b¡h.12640.
35. Wu O., Robertson L., Twaddle S. et al. Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) Study. Screening for thrombophilia in high-risk situations: a meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Br J Haematol. 2005; 131(1): 80-90. DOI: 10.1111/¡.1365-2141.2005.05715.x.
Information about the authors
Andrey A. Goncharov*, Anesthesiologist-Reanimatologist, Anesthesiology and Intensive Care Department, A.N. Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery,
e-mail: goncharov141290@mail.ru;
ORCID: http: //orcid.org/0000-0003-2122-7813
Mikhail M. Rybka, Dr. Sci. (Med.), Head of the Anesthesiology and Intensive Care Department, A.N. Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery, e-mail: rybkamikh@mail.ru; ORCID: http: //orcid.org/0000-0001-8206-8794
Djumber Ya. Khinchagov, Cand. Sci. (Med.), Anesthesiologist-Reanimatologist, Anesthesiology and Intensive Care Department, A.N. Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery, e-mail: khinch@mail.ru;
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4161-7416
Ekaterina A. Rogalskaya, Cand. Sci. (Med.), Pathologist, Department of Hematology, A.N. Bakoulev Scientific Center for Cardiovascular Surgery, e-mail: rogalskaya.ea@yandex.ru; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3327-1723
* Corresponding author
Received 13 Jul 19 Accepted 25 Dec 2019
