CC BY
106
ВЫВОДЫ
1. Длительное ИК, пережатие аорты и большой объем пе-риоперационной кровопотери у кардиохирургических больных определяют риск развития СПОН в раннем послеоперационном периоде, но не влияют на его исход. На фоне развития СПОН средний балл по шкале MODS в группе умерших был значительно выше, чем у выживших пациентов. При одинаковой частоте дыхательной недостаточности в группе больных с летальным исходом наблюдалась более выраженная степень поражения ЦНС и тенденция к большей частоте сердечно-сосудистой и печеночной недостаточности.
2. Шкала нарушений почечной функции RIFLE и определения u-NGAL у кардиохирургических больных с СПОН необходимо использовать в комплексной оценке тяжести острого почечного повреждения и показаний к заместительной почечной терапии.
3. Нарушения почечной функции при СПОН у кардиохирур-гических больных являются признаком неблагоприятного прогноза. У выживших пациентов частота повреждения по шкале RIFLE составляет 27%, риска - 61%, а у 12% функция почек нормальна. У пациентов, умерших на фоне СПОН и имевших стадию недостаточности, средние значения u-NGAL были в 19 раз выше, чем в стадии повреждения, а летальность составила соответственно 100 и 36%.
REFERENCES. * Л И Т Е РАТУ РА
1. Babaev M.A., Eremenko A.A., Dzemeshkevich S.L., Minbolatova N.M. The multiple organ failure syndrome after cardiac surgery with artificial blood circulation. Khirurgiya. 2013; 2: 119-23. (in Russian)
2. Eremenko A.A. Syndrome of multiple organ failure. In: Guide to anaesthe-siain cardiosurgical. [Rukovodstvo po kardioanesteziologii] / Pod red. A.A. Bunyatyana, N.A. Trekovoy. Moscow: MIA; 2005: 648-51. (in Russian)
3. Eremenko A.A., Babaev M.A., Vinnitskiy L.I., Bunyatyan K.A. Causes of Multiple Organ Dysfunction During Cardiosurgical Operations under Extracorporeal Circulation. Obshchaya reanimatologiya. 2010; 6 (3): 76-81. (in Russian)
4. Eremenko A.A., Minbolatova N.M., Kaabak M.M., Babenko N.N. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (u-NGAL) in the assessment of renal function in patients after kidney allotransplantation. Anestezi-ologiya i reanimatologiya. 2014; 5 (59): 10-5. (in Russian)
5. Khoroshilov S.E., Nikulin A.V. Efferent treatment for critical Conditions. Obshchaya reanimatologiya. 2012; 4 (8): 30-41. (in Russian)
6. Plyushch M.G., Yarustovskiy M.B., Abramyan E.I., Podshchekoldina O.O. Neutrophil gelatinase - associated lipocalin - a biomarker for the diagnosis of acute kidney injury in patients undergoing open heart surgery and vessels. Byulleten'NTsSSKh im. A.N. Bakuleva RAMN "Ser-dechno-sosudistye zabolevaniya". 2012: 53-9.
7. Astiz M.E. Pathophysiology and classification of shock states. In: Vincent J.-L., Abraham E., More F.A., Kochanek P.M., Fink M.P. Textbook of Critical Care. 2011; Pt 4: Cardiovascular: 680-1.
8. Chertow G.M., Soroko S.H., Paganini E.P., Cho K.C., Himmelfarb J., Iki-zler T.A., Mehta R.L. Mortality after acute renal failure: models for prognostic stratification and risk adjustment. Kidney Int. 2006; 70: 1120-6.
9. Douma C.E., Redekop W.K., van der Meulen J.H., van Olden R.W., Haeck J., Struijk D.G., Krediet R.T. Predicting mortality in intensive care patients with acute renal failure treated with dialysis. J. Am. Soc. Nephrol. 1997; 8: 111-7.
10. Haase-Fielitz A., Haase M., Bellomo R.: Instability of urinary NGAL during long-term storage. Am. J. Kidney Dis. 2009; 53: 564-5.
11. Hoste E.A., Clermont G., Kersten A., Venkataraman R., Angus D.C., De Bacquer D. et al. RIFLE criteria for acute kidney injury are associated with hospital mortality in critically ill patients: a cohort analysis. Crit. Care. 2006; 10 (3): 73.
12. Joannidis M., Metnitz B., Bauer P., Schusterschitz N., Moreno R., Druml W., Metnitz P.G. Acute kidney injury in critically ill patients classified by AKIN versus RIFLE using the SAPS 3 database. Intensive Care Med. 2009; 35: 1692-702.
13. Karkouti K., Wijeysundera D.N. et al. Acute kidney injury after cardiac surgery: focus on modifiable risk factors. Circulation. 2009; 119 (4): 495-502.
14. Maccariello E., Soares M., Valente C., Nogueira L., Valenca R.V., Machado J.E., Rocha E. RIFLE classification in patients with acute kidney injury in need of renal replacement therapy. Intensive Care Med. 2007; 33: 597-605.
15. Mehta R.L., Pascual M.T., Soroko S., Savage B.R., Himmelfarb J., Iki-zler T.A. et al. Spectrum of acute renal failure in the intensive care unit: the PICARD experience. Kidney Int. 2004; 66 (4): 1613-21.
16. Oppert M., Engel C., Brunkhorst F.M., Bogatsch H., Reinhart K., Frei U. et al. Acute renal failure in patients with severe sepsis and septic shock - a significant independent risk factor for mortality: results from the German Prevalence Study. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23: 904-9.
17. Okusa M.D., Chertow G.M., Poryilla D. A basic science view of acute kidney injury biomarker. Nefrol. Dial. Transplant. 2014; 29: 1301-11.
18. Palevsky P.M., Zhang J.H., O'Connor T.Z., Chertow G.M., Crowley S.T., Choudhury D. et al. Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 7-20.
19. Rosner M.H., Okusa M.D.: Acute kidney injury associated with cardiac surgery. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 1 (1): 19-32.
20. Ricci Z., Villa G., Ronco C. Management of AKI: the role of biomark-ers. In the book Vincent J.L. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine. 2015; 367-73.
21. Sharshar T., Gray F., Porn F. et al. Multifocal necrotizing leukoenceph-alopathy in septic shock. Crit. Care Med. 2002; 30: 2371-5.
22. Silvester W., Bellomo R., Cole L. Epidemiology, management, and outcome of severe acute renal failure of critical illness in Australia. Crit. CareMed. 2001; 29: 1910-5.
23. Uchino S., Kellum J.A., Bellomo R., Doig G.S., Morimatsu H., Morg-era S. et al. Acute renal failure in critically ill patients: a multinational,
multicenter study. J.A.M.A. 2005; 294: 813-8.
* * *
*1. Бабаев М.А., Еременко А.А., Дземешкеевич С.Л., Минболатова Н.М. Синдром полиорганной недостаточности у больных после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. Хирургия. 2013; 2: 119-23.
*2. Еременко А.А. Синдром полиорганной недостаточности. В кн.: Руководство по кардиоанестезиологии / Под ред. А.А. Бунятяна, Н.А. Трековой. М.: МИА; 2005: 648-51.
*3. Еременко А.А., Бабаев М.А., Винницкий Л.И., Бунятян К.А. Причины возникновения СПОН при кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения. Общая реаниматология. 2010; 6 (3): 76-82.
*4. Еременко А.А., Минболатова Н.М., Каабак М.М., Бабенко Н.Н. Нейтрофильно-желатиназа-ассоциированный липокалин (u-NGAL) в оценке почечной функции у больных после аллотрансплантации почки. Анестезиология и реаниматология. 2014; 5: 10-5.
*5. Хорошилов С.Е., Никулин А.В. Эфферентное лечение критических состояний. Общая реаниматология. 2012; 8 (4): 30-41.
*6. Плющ М.Г., Ярустовский М.Б., Абрамян Е.И., Подщеколдина О.О. Нейтрофильный желатиназа-ассоциированный липокалин -биомаркер для диагностики острого повреждения почек у пациентов после открытых операций на сердце и сосудах. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». 2012; 53-9.
Received. Поступила 25.05.15
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
УДК 615.273.5.03:616.12-007.2-053.31-089
Рыбка М.М., Самсонова Н.Н., Климович Л.Г., Рогальская Е.А., Хинчагов Д.Я., Татарян Ф.Э.
КОРРЕКЦИЯ ГЕМОСТАЗА ПРЕПАРАТАМИ КРОВИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ СЕРДЦА У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
ФГБНУНаучный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева, 121552, Рублевское
шоссе,135, Москва, Россия
В работе рассматриваются безопасность и эффективность использования в неонатальной и детской кардиохирургии отечественного кровоостанавливающего средства -рекомбинантного активированного фактора VII- коагила VII и концентрата протромбинового комплекса - протромплекса-600 (Baxter, Австрия). В исследование вошли 56 детей в возрасте от 7 дней до 5,5 года, оперированных в условиях искусственного кровообращения по поводу врожденных пороков сердца. Клинические и лабораторные данные свидетельствуют, что коагил VII и протромплекс-600 эффективны
для остановки кровотечения. Препараты не оказывали негативного влияния на гемодинамику. Аллергических реакций, тромбозов, связанных с введением препаратов в периоперационном периоде, не выявлено.
Ключевые слова: кровотечение; рекомбинантный активированный фактор VII; концентраты протромбинового комплекса; кардиохирургия; искусственное кровообращение; врожденные пороки сердца. Для цитирования: Анестезиология и реаниматология. 2015; 60 (5): 42-46.
CORRECTION OF HEMOSTASIS WITH BLOOD PRODUCTS IN THE SURGICAL TREATMENT OF CONGENITAL
HEART DISEASE IN INFANTS AND YOUNG CHILDREN
Rybka M.M., Samsonova N.N., Klimovich L.G., Rogalskaya E.A., Khichagov D.Ya, Tataryan F.E.
Bakoulev Research Center for Cardiovascular Surgery, 121552, Moscow, Russian Federation The article deals with the safety and efficiency of recombinant activatedfactor VII (Coagil VII, Russia) and prothrombin complex concentrate (protromplex-600, Baxter, Austria) in the neonatal and pediatric cardiac surgery. The study included 56 children aged from 7 days to 5.5 years underwent surgery with cardiopulmonary bypass for congenital heart defects repair. Clinical and laboratory evidences suggest that Coagil VII and protromplex-600 effective for bleeding stop. The drugs have no negative impact on hemodynamics. We did not identify allergic reactions and thrombosis associated with the introduction of drugs in the perioperative period.
Key words: bleeding, recombinant activated factor VII, prothrombin complex concentrates, cardiac surgery, cardiopulmonary
bypass, congenital heart disease. Citation: Anesteziologiya i reanimatologiya. 2015; 60 (5): 42-46. (in Russ.)
Кровотечения в кардиохирургии остаются достаточно частым и серьезным осложнением, нередко приводящим к развитию полиорганной недостаточности (ПОН) и увеличению летальности. Дооперационный прием антикоагулянтов, гепа-ринизация, активация фибринолиза, разрушение тромбоцитов во время искусственного кровообращения (ИК), большая протяженность швов на магистральных сосудах и камерах сердца -вот наиболее частые причины развития кровотечений в кардиохирургии. При хирургической коррекции врожденных пороков сердца (ВПС) у новорожденных и детей раннего возраста (1-3 года), массой тела зачастую не превышающей 15 кг, существуют еще несколько факторов, усугубляющих опасность кровопотери.
Одним из таких факторов является гемодилюция, связанная с ИК. В связи с малым объемом циркулирующей крови (ОЦК) у детей первичное заполнение экстракорпорального контура («прайма») сопоставимо с ОЦК ребенка или даже часто превышает его. Несмотря на преимущественное использование свежезамороженной плазмы (СЗП) и донорских эритроцитов, в объеме первичного заполнения аппарата ИК имеется дефицит факторов свертывания. Незрелость системы гемостаза у новорожденного и сопутствующий ей дефицит факторов свертывания нередко приводят к повышенной кровоточивости, что подтверждается уменьшением частоты послеоперационных кровотечений по достижению ребенком старшего возраста [1-3]. Наши обследования детей с ВПС цианотического типа [4], подтверждаемые данными литературы [5], обнаружили дефицит факторов протромбинового комплекса, антитромбина III, протеинов C и S, выраженное нарушение реологии крови, что приводит к дисбалансу в системе гемостаза и увеличению риска как геморрагических, так и тром-ботических осложнений в послеоперационном периоде.
Предрасполагают к возникновению геморрагических осложнений и критические пороки сердца периода новорожден-ности, требующие неотложного хирургического вмешательства в условиях гипотермии и остановки кровообращения. Технические особенности в большинстве случаев не позволяют хирургу выполнить дополнительный хирургический гемостаз после завершения основного этапа операции, например, при коррекции транспозиции магистральных артерий или при синдроме гипоплазии левого сердца (операция Норвуда) и др.
В последние годы увеличилась популяция детей, которым в возрасте от 1 года до 5 лет выполняются повторные вмешательства на "открытом" сердце. Масса тела таких детей не превышает 10-15 кг и для них остается актуальной дилюция факторов свертывания во время ИК, а риск кровотечения возрастает в связи с огромной раневой поверхностью, формирующейся в результате повторного хирургического доступа к сердцу и магистральным сосудам.
Следует отметить, что у новорожденного имеются ограничения возможности традиционной терапии кровотечений трансИнформация для контакта: Рыбка Михаил Михайлович Correspondence to:
Rybka Mikhail; e-mail: rybkamikh@mail.ru
фузиями СЗП и криопреципитата в связи с жесткой рестрикцией переливаемого объема жидкостей у детей, перенесших операцию на сердце. Незрелость механизма Франка-Старлинга сильно увеличивает риск развития/усугубления сердечной недостаточности в ответ на трансфузию.
Таким образом, послеоперационная коррекция системы гемостаза является серьезной проблемой в кардиохирургии новорожденных и детей раннего возраста, одним из решений которой может быть применение концентрированных или рекомбинант-ных факторов свертывания крови. Преимуществами их применения по сравнению с СЗП являются дозозависимый эффект, малый объем вводимой жидкости, большая концентрация факторов/фактора свертывания, быстрое приготовление растворов для инфузии, возможность хранения при комнатной температуре, введение без предварительного размораживания и определения группы крови, отсутствие посттрансфузионных осложнений (посттрансфузионное острое повреждение легких и др.). В условиях продолжающегося кровотечения у маленького ребенка оказывается важным, что время до реализации гемостатическо-го эффекта при введении препаратов для коррекции гемостаза значительно меньше, чем при применении СЗП [6].
В настоящее время доступными для применения препаратами крови являются рекомбинантный активированный 7-й фактор свертывания (^УПа), или коагил-УП-эптаког-альфа [7], который является аналогом препарата Ново-Сэвен [8], и концентраты протромбинового комплекса (КПК), в частности протром-плекс-600, в состав которого входят не только факторы протром-бинового комплекса, но также антикоагулянты - антитромбин, гепарин, протеин С [9].
До недавнего времени показания к применению ^УПа ограничивались терапией больных гемофилией или ингибиторной формой дефицита фактора VIII и IX. В последнее 10-летие отмечается стремительный рост применения ^УПа в акушерской практике, кардиохирургии, травматологии, нейрохирургии и других областях медицины [10-12]. В США объем потребления ^УПа возрос в 140 раз с 2000 по 2008 гг. [13]. Фармакодинами-ческий эффект препарата коагил УН заключается в усилении образования фактора Ха и каскада ферментативных реакций, приводящих к образованию тромбина и фибрина [14]. Несмотря на некоторую настороженность по поводу возможных тромботических осложнений [10], большинство исследователей отмечают достаточную безопасность и эффективность применения ^УПа [15].
Таблица 1
Параметры свертывающей системы крови в «прайме» аппарата ИК
Показатель
Значение
АЧТВ, с МНО
Фибриноген, г/л Антитромбин III, %
Не свернулось 3,43 0,4 26,3
ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ
43 |
Таблица 2
Лабораторные показатели пациентов до и после введения гУПа фактора крови (коагила VII)
Конец ИК 1-й час 1-е сутки
Показатель до введения после введения после введения p м/гр
препарата препарата препарата
Гемоглобин, г/л 100(80;115) 113 (88; 128) 118 (93; 129) 0,11
Гематокрит, % 30 (24; 36) 34 (26; 39) 36 (29; 41) 0,25
Тромбоциты, • 109/л 123 (75; 153) 110 (69; 130) 105 (68; 147) 0,13
АЧТВ, с 45,0 (35,6; 62,6) 48,1 (31,2; 67,0) 34,5 (30,2; 48,1) 0,46
МНО 1,4* (1,0; 1,9) 0,8* (0,7; 1,0) 1,1 (0,8; 1,3) 0,01*
Примечание. * МНО - Международное нормализованное отношение.
Препараты КПК получают из СЗП путем осаждения факторов свертывания на ионообменных смолах. Считается, что такая технология надежно защищает препарат от попадания вирусов ВИЧ и гепатитов В и С [16]. Потенциальную тром-богенность препаратов КПК нивелируют практически полной очисткой от прокоагулянтных фосфолипидов, удалением активированных факторов свертывания, введением в состав КПК антикоагулянтов (антитромбина, гепарина и протеина С), что делает современные препараты КПК достаточно безопасными в клинической практике [16]. Значимой остается проблема неравномерного выведения различных компонентов препарата. Период полужизни для фактора II составляет 60 ч, для Х - 30 ч, IX - 20 ч, а для VII - 6 ч, т. е. при повторных введениях препарата возможна кумуляция медленно элиминируемых факторов и повышение тромбогенности. Основным показанием к применению КПК в настоящее время является экстренная коррекция дефицита витамин К-зависимых факторов свертывания крови при геморрагическом синдроме. Имеются многочисленные данные об эффективности применения КПК при массивной кровопотере [17, 18], в том числе при кардиохирургических операциях [19-21], и дилюционных коагулопатиях в эксперименте и клинике [22].
Цель исследования - оценить эффективность и безопасность коррекции гемостаза препаратами крови у новорожденных и детей раннего возраста при хирургическом лечении врожденных пороков сердца.
Материал и методы. Обследовано 56 детей в возрасте от 7 дней до 5,5 года массой тела 8,5 (4,5; 14,1) кг, которым выполнялась хирургическая коррекция ВПС. Выполнены операции артериального переключения при транспозиции магистральных сосудов, операция Норвуда-Сано, операции радикальной коррекции тетрады Фалло, радикальной коррекции двойного отхождения сосудов от правого желудочка, операция Фонтена, Растелли, реконструкции путей оттока из правого желудочка. Время ИК составило 178 (152; 314) мин, пережатия аорты - 84 (64; 96) мин. Всем пациентам применялась стандартная, принятая в НЦССХ, методика анестезиологического обеспечения. Для индукции и поддержания анестезии использовали фентанил, мидазолам, рокуроний в расчетных возрастных дозах.
Критерием включения пациентов в исследование явилась сложность оперативного вмешательства в условиях длительного ИК с возможным развитием повышенной кровоточивости, лабораторные признаки повышенного риска кровотечения (удлинение АЧТВ, количество тромбоцитов < 150 • 109/л, увеличение показателя МНО), наличие клинических признаков кровотечения. Препараты для коррекции гемостаза вводили через 30 мин после инактивации гепарина протамина сульфатом. Состояние системы гемостаза исследовали через 5 мин после введения протамина, через 60 мин после препаратов коррекции и через сутки.
Таблица 3
Показатели ТЭГ до и после введения rVIIa фактора крови (коагила VII)
Коагил VII (rFVIIa) в дозе 100 мкг/кг вводили 34 пациентам в возрасте от 7 дней до 5,5 года. КПК про-тромплекс-600 в дозе 42±9 МЕ/кг вводили 22 пациентам в возрасте от 9 мес до 3 лет, из которых 14 детей перенесли хирургические вмешательства повторно.
Для оценки объема кровопотери у пациентов массой тела менее 10 кг учитывали темп кровопотери и показатели системы гемостаза.
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью прикладного пакета SPSS for Windows Version 19.0 (IBM Corp). Проверка нормальности проводилась критерием Колмогорова-Смирнова (р = 0,027). Итоговая информация о распределении данных представлена в виде «ящичковых» диаграмм Тьюки либо в числовом эквиваленте: медианой и ин-терквартильной широтой - Me (P25; P75). Для сравнения результатов исследования использован критерий знаков Уилкоксона. Критический уровень значимости установлен в 0,05 [23].
Результаты исследования и их обсуждение. Оценка клинической эффективности препарата rFVIIa позволила заключить, что кровотечение удалось остановить у 94% детей. Достаточной для остановки кровотечения была доза 100 мкг на 1 кг массы пациента. Диффузное кровотечение, развившееся у одного пациента, не поддавалось коррекции препаратом и потребовало рестернотомии. В другом случае потребовалось дополнительное введение еще одной дозы препарата (100 мкг/кг).
Для лабораторной оценки «прайма» выполнено исследование уровня показателей свертывающей системы крови.Обнару-жено низкое содержание фибриногена, ATIII, удлинение МНО, АЧТВ (табл. 1).
Во всех случаях применения rFVIIa (коагил-VII) отмечалось снижение темпа кровотечения вплоть до достижения "сухой хирургической раны".
Тромбозов и аллергических реакций, связанных с применением препарата в периоперационном периоде, не отмечалось, что согласуется с данными других авторов [7].
По данным коагулограммы (табл. 2), наиболее информативным в оценке гемостатического действия применяемого препарата был показатель протромбинового времени - международное нормализованное отношение (МНО), которое статистически значимо уменьшалось (р = 0,01) после введения rFVIIa. Показатели АЧТВ и фибриногена не изменялись (р > 0,05). Уровень гемоглобина и гематокрита в конце ИК составил 100 г/л и 30%, через час после введения препарата гемоглобин увеличился до 113 г/л, гематокрит - до 34%. К 1-м суткам после введения препарата уровень гемоглобина составил 118 г/л, гематокрита - 36%. Количество тромбоцитов в конце ИК составляло 123 • 109/л и через час после введения препарата 110 • 109/л, через сутки - 105 • 109/л.
По данным тромбоэластограммы (ТЭГ) (табл. 3), после введения активированного VII фактора достоверно сокращался показатель сгущения крови (СТ), изменение которого обусловлено уровнем факторов свертывания крови. Время формирования сгустка (CFT) оставалось удлиненным, отмечалась лишь тенденция к его укорочению после введения препарата. Плотность сгустка (MCF) была в пределах референсных значений.
Результаты исследования коагулянтного звена гемостаза до и после введения КПК протромплекс-600 представлены в табл. 4. Приведенные данные свидетельствуют о статистически значимом сокращении протромбинового времени свертывания, что в единицах МНО составило 1,5 (1,4; 1,6) и 1,1 (1,0; 1,3) соответственно. До введения препарата АЧТВ составляло 33,5 (31,3; 53,9) с, после введения АЧТВ равнялось 35,3 (32,4; 52,3) с.
На рисунке представлены результаты определения факторов свертывания крови на этапах исследования. Как свидетельствуют полученные нами данные, введение протромплекса-600 сопровождалось достоверным повышением фактора II с 64,0 (59,0; 66,1) до 99,5 (98,0; 138,6)%, фактора VII с 51,0 (43,8; 57,2) до
Таблица 4
Показатель Конец ИК до введения препарата 1-й час после введения препарата Р Лабораторные показатели до и после введения КИК протромплекс-600
CT, с 100 (59; 137) 60 (37; 89) 0,01 Показатель До введения препарата После введения препарата Р
CFT, с 263 (194; 407) 248 (183; 307) 0,03 АЧТВ, с 33,5 (31,3; 53,9) 35,3 (32,4; 52,3) 0,64
MCF, мм 42 (34; 50) 45 (41; 54) 0,01 МНО 1,5 (1,4; 1,6) 1,1 (1,0; 1,3) 0,05
Таблица 5
Уровень естественных антикоагулянтов (в %) при лечении пациентов КПК протромплекс-600
Показатель До введения препарата После введения препарата Р 200-
Протеин С 63 (41; 69) 103 (98; 118) 0,02 150 - „9
Протеин S 57 (49; 74) 97 (85; 120) 0,02
Антитромбин III 78 (75; 80) 84 (76; 94) 0,21 100 - °8
102,3 (92,1; 119,6)%, и фактора Х с 71,0 (61,0; 85,0) до 117,7 (105,0; 170,5)%.
Отмечено также, что после введения препарата протром-плекс-600 фактор IX увеличивался на 8,5% (с 80,5 (78,0; 83,0) до 89,0 (85,0; 95,0)%. Фактор V был низким до введения 43,0 (29,0; 74,0)% и после введения протромплекса-600 оставался на том же уровне 39,0 (28,0; 80,0)%.
Во время операции выявлено снижение активности естественных антикоагулянтов (табл. 5). После гемостатической терапии КПК протромплекс-600 активность протеина С увеличивалась с 63,0 (41,0; 69,0) до 103,0 (98,0; 118,0)%, значительно возрастала активность протеина S с 57,0 (49,0; 74,0) до 97,0 (85,0; 120,0)%. Активность антитромбина увеличивалась с 78,0 (75,0; 80,0) до 84 (76; 94)%.
У детей в обеих группах показатели гемодинамики на момент введения препарата соответствовали возрастной норме и характеру произведенного оперативного вмешательства: АД 55 (42; 65), ЧСС 123 (105; 150), ЦВД 7 (4; 12). Ритм был синусовым либо навязывался кардистимулятором. Ни коагил, ни КПК не оказывали значимого влияния на показатели гемодинамики и ритм сердца.
Согласно полученным данным, коагил-VII в дозе 100 мкг на 1 кг массы тела пациента является эффективным гемостатиче-ским препаратом у новорожденных и детей, оперированных по поводу ВПС. Введение препарата не вызывало изменений гемодинамики, повышения температуры, не отмечено аллергических реакций. Коагил-VII не изменял в значительной степени лабораторных показателей, за исключением времени свертывания в ко-агулограмме и ТЭГ Тромбозов, связанных с введением препарата в периоперационном периоде, не выявлено. Представленные в настоящем исследовании данные согласуются с результатами ранее проведенных многочисленных исследований эффективности и безопасности препарата Ново-Сэвен [8, 10-12] и указывают на то, что отечественный коагил-УП-эптаког-альфа не уступает ему по скорости достижения гемостатического эффекта и отсутствию побочных явлений.
Исследование эффективности использования в детской кардиохирургии КПК протромплекс-600 проведено нами у 22 пациентов с ВПС, из которых 14 подвергались повторной хирургической коррекции порока сердца. В связи со сложностью произведенной операции и исходной тяжестью состояния пациентов выявить взаимосвязь применения КПК протромплекс-600 со сроками ИВЛ и временем пребывания в ОРИТ нам не представилось возможным. Однако в литературе имеются указания о сокращении реанимационного койко-дня и ИВЛ у кардиохирур-гических пациентов, получавших в качестве гемостатиков КПК, по сравнению с пациентами, которым применялась традиционная терапия [24]. При обсуждении эффективности применения препарата важным моментом является значительное снижение темпа кровопотери или остановка кровотечения, зафиксированная в 20 (91%) случаях.
Клинический эффект препарата протромплекс-600 был недостаточным в двух случаях в связи с неполной хирургической остановкой кровотечения, но дополнительная ревизия операционной раны способствовала остановке кровотечения. В двух случаях в ОРИТ повторно введено 20 ЕД/кг протромплекса-600 по причине возобновления кровотечения. Одному из этих пациентов выполнена рестернотомия и найден хирургический источник кровотечения.
По данным лабораторных исследований, у больных с повышенной кровоточивостью отмечалось увеличение показателей МНО, значительное снижение активности V, VII факторов, свидетельствующих о нарушениях в образовании протромбиназы. Выявленное снижение активности естественных антикоагулянтов протеина С, S, антитромбина III, а также активности фак-
50-
0-
JL
О 9 р=0,02
р=0,05
р=0,02
~4N ^ <*
~г
s
S
sT ¡9
Значения уровня активности (по оси ординат) факторов свертывания крови до и после введения КПК протромплекс-600.
торов свертывания II, V, VII, IX и X подтверждают результаты ранее выполненных нами исследований [25] и демонстрируют возможность тромбогеморрагических осложнений у детей с ВПС первых лет жизни. После коррекции кровотечений с помощью препарата КПК протромплекс-600 отмечается достоверное снижение уровня МНО, возрастание активности II, VII, X факторов свертывания крови, увеличение активности IX фактора и естественных антикоагулянтов, что способствует сбалансированности показателей гемостаза. Таким образом, КПК протром-плекс-600 является эффективным гемостатическим препаратом у детей раннего возраста при сложных и повторных кардиохирургических вмешательствах. Достаточной для остановки кровотечения и безопасной является доза 42 ЕД/кг. При тяжелых кровотечениях безопасно введение до 50 ЕД/кг. Тромбозов, связанных с введением препарата в периоперационном периоде, не выявлялось даже при повторном введении. Аллергических реакций не встречалось. Повторное введение следует проводить с осторожностью (под контролем показателей коагулограммы), учитывая возможную кумуляцию, связанную с различными полупериодами жизни компонентов препарата.
В заключение следует отметить, что препараты для коррекции системы гемостаза - rVIIa фактор свертывания крови (коа-гил-эптаког-альфа) и КПК протромплекс-600 могут быть включены в протокол/стандарт анестезиологического обеспечения операций на сердце у новорожденных и детей раннего возраста.
rVIIa фактор свертывания является мощным активатором гемостаза у всех категорий пациентов и особенно актуален у новорожденных с их дефицитом факторов свертывания и наибольшей гемодилюцией. С осторожностью эти препараты следует применять при наложении межсистемных анастомозов, в силу малого диаметра и низкой скорости кровотока в них. Учитывая имеющийся дисбаланс системы гемостаза и скомпрометированность противосвертывающего звена у повторно оперируемых детей с цианотическими пороками, они могут быть целевой группой для применения препаратов КПК, содержащих проти-восвертывающие компоненты.
ЛИТЕРАТУРА
1. Чупрова А.В. Система неонатального гемостаза в норме и при патологии (научный обзор). Бюллетень СО РАМН. 2005; 4: 13-9.
2. Шабалов Н.П., Иванов Д.О., Шабалова Н.Н. Гемостаз в динамике первой недели жизни как отражение механизмов адаптации к внеутробной жизни новорожденного. Педиатрия. 2000; 3: 84-91.
3. Котова А.Н., Туманян М.Р., Самсонова Н.Н. Система гемостаза - определение, динамика возрастных изменений и особенности у младенцев с цианотическими врожденными пороками сердца. Детские болезни сердца и сосудов. 2010; 3: 17-9.
4. Самсонова Н.Н., Козар Е.Ф., Плющ М.Г., Климович Л.Г., Самуилова Д.Ш. Характеристика системы гемостаза у кардиохирургических пациентов первого года жизни с врожденными пороками сердца. Детские болезни сердца и сосудов. 2005; 4: 54-8.
5. Баркаган Л.З. Нарушение гемостаза у детей. М.; 1993.
6. Галстян Г.М. Нарушения гемостаза, обусловленные дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови - патогенез,
ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ
45 I
способы коррекции и рекомендации по лечению. Гематология и трансфузиология. 2012; 57 (2): 7-21.
7. Hacquard M., Durand M., Lecompte T., Boini S., Brianjon S., Carteaux J.P. Off-label use of recombinant activated factor VII in intractable haemorrhage after cardiovascular surgery: an observational study of practices in 23 French cardiac centres (2005-7). Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2011; 40 (6): 1320-7.
8. Chapman A.J., Blount A.L., Davis A.T., Hooker R.L. Recombinant factor VIIa (NovoSeven RT) use in high risk cardiac surgery. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2011; 40 (6): 1314-8.
9. S0rensen B., Spahn D.R., Innerhofer P., Spannagl M., Rossaint R. Clinical review: Prothrombin complex concentrates - evaluation of safety and thrombogenicity. Crit. Care. 2011; 15 (2): 409.
10. Levi M., Levy J.H., Andersen H.F., Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 1791-800.
11. Pychynska-Pokorska M., P^gowska-Klimek I., Krajewski W., Moll J.J. Use of recombinant activated factor VII for controlling refractory postoperative bleeding in children undergoingcardiac surgery with cardiopul-monary bypass. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2011; 25 (6): 987-94.
12. Самсонова Н.Н., Климович Л.Г., Диасамидзе К.Э., Купряшов А.А. Использование рекомбинантного активированного фактора VII в кардиохирургии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2011; 4 (48): 41-6.
13. Yank V., Tuohy C.V., Logan A.C., Bravata D.M., Staudenmayer K., Eisenhut R. et al. Comparative effectiveness of in-hospital use of recombinant factor VIIa for off-label indications vs. usual care. Comp. Effec. Rev. 2010; 21:
14. Коагил-VII. Инструкция по применению.
15. Самсонова Н.Н., Рыбка М.М., Лобачева Г.В., Климович Л.Г., Козар Е.Ф., Щеголькова Т.С., Рогальская Е.А. Исследование эффективности и безопасности применения препарата коагил-VII-эптаког альфа (активированный) при повышенной кровоточивости у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Тромбоз, гемостаз и реология. 2012; 3: 51-3.
16. Majeed A., Eelde A., Agren A., Schulman S., Holmstrom M. Thromboembolic safety and efficacy of prothrombin complex concentrates in the emergency reversal of warfarin coagulopathy. Thromb. Res. 2012; 129 (2): 146-51.
17. McSwain N., Barbeau J. Potential use of prothrombin complex concentrate in trauma resuscitation. J. Trauma. 2010; 70 (Suppl.): 53-6.
18. Grottke O., Rossaint R. Prothrombin complex concentrate (PCC) for the treatment of coagulopathy associated with massive bleeding. Wien. Klin. Wschr. 2010; 122 (Suppl. 5): 23-4.
19. Fraser T.A., Corke C.F., Mohajeri M., Stevenson L., Campbell P. J. A retrospective audit of the use of Prothrombinex-HT for refractory bleeding following adult cardiac surgery. Crit. Care Resusc. 2006; 8 (2): 141-5.
20. Ломиворотов В.В., Шмырев В.А., Дерягин М.Н., Ефремов C., Корнилов И., Чернявский А. Применение концентрата протромбинового комплекса при трансплантации сердца после имплантации системы механической поддержки левого желудочка. Общая реаниматология. 2012; 6 (8): 44-7.
21. Мамаева С.А., Пичугин В.В., Богуш А.В., Пичугина М.В., Волкова Н.А. Применение препарата Протромплекс 600 для лечения кровотечения во время и после реконструктивных операций на сердце и сосудах в условиях искусственного кровообращения. Тромбоз, гемостаз и реология. 2012; 1 (49): 1-7.
22. Fenger-Eriksen C., T0nnesen Е., Ingerslev J., S0rensen B. Mechanisms of hydroxyethyl starch-induced dilutional coagulopathy. J. Thromb. Haemost. 2009; 7: 1099-105.
23. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов: Пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. М.: Практическая медицина; 2011.
24. Григорьев Е.В., Плотников Г.П., Шукевич Д.Л., Груздева О.В., Пенская Т.Ю., Хаес Б.Л. Концентрат протромбинового комплекса при кардиохирургических операциях: анализ эффективности и безопасности. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2014; 11 (3): 1-7.
25. Козар Е.Ф., Плющ М.Г., Самсонова Н.Н., Климович Л.Г. Состояние гемостаза у больных врожденными пороками сердца до и после хирургической коррекции. Тромбоз, гемостаз и реология. 2001; 6: 27-30.
REFERENCES
1. Chuprova A.V. Hemostasis in newborns in normal and pathological conditions (scientific review). Byulleten'SO RAMN. 2005; 4: 13-9. (in Russian)
2. Shabalov N.P., Ivanov D.O., Shabalova N.N. Hemostasis alteration during the first week of life as a reflection of the mechanisms of adaptation to extrauterine life of a newborn. Pediatriya. 2000; 3: 84-91. (in Russian)
3. Kotova A.N., Tumanyan M.R., Samsonova N.N. Hemostasis system -
definition, particular qualities and age-related changes in infants with cyanotic congenital heart disease. Detskie bolezni serdtsa i sosudov. 2010; 3: 17-9. (in Russian)
4. Samsonova N.N., Kozar E.F., Plyushch M.G., Klimovich L.G., Samuilova D.Sh. The haemostatic system in first year of life patients with congenital heart disease undergoing cardiac surgery. Detskie bolezni serdtsa i sosudov. 2005; 4: 54-8. (in Russian)
5. Barkagan L.Z. Haemostatic Disorders in Children. Moscow; 1993. (in Russian)
6. Galstyan G.M. Hemostasis disorders caused by deficiency of vitamin K-dependent coagulation factors: Pathogenesis, correction methods and recommendations for treatment. Gematologiya i transfuziologiya. 2012; 57 (2): 7-21. (in Russian)
7. Hacquard M., Durand M., Lecompte T., Boini S., Brianjon S., Carteaux J.P. Off-label use of recombinant activated factor VII in intractable haemorrhage after cardiovascular surgery: an observational study of practices in 23 French cardiac centres (2005-7). Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2011; 40 (6): 1320-7.
8. Chapman A.J., Blount A.L., Davis A.T., Hooker R.L. Recombinant factor Vila (NovoSeven RT) use in high risk cardiac surgery. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2011; 40 (6): 1314-8.
9. S0rensen B., Spahn D.R., Innerhofer P., Spannagl M., Rossaint R. Clinical review: Prothrombin complex concentrates - evaluation of safety and thrombogenicity. Crit. Care. 2011; 15 (2): 409.
10. Levi M., Levy J.H., Andersen H.F., Truloff D. Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 1791-800.
11. Pychynska-Pokorska M., P^gowska-Klimek I., Krajewski W., Moll J.J. Use of recombinant activated factor VII for controlling refractory postoperative bleeding in children undergoingcardiac surgery with cardiopul-monary bypass. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2011; 25 (6): 987-94.
12. Samsonova N.N., Klimovich L.G., Diasamidze K.E., Kupryashov A.A. The use of recombinant activated factor VII in cardiac surgery. Trom-boz, gemostaz i reologiya. 2011; 4 (48): 41-6. (in Russian)
13. Yank V., Tuohy C.V., Logan A.C., Bravata D.M., Staudenmayer K., Eisenhut R. et al. Comparative effectiveness of in-hospital use of recombinant factor VIIa for off-label indications vs. usual care. Comp. Effec. Rev. 2010; 21:
14. Koagil-VII. Drug administration instruction. (in Russian)
15. Samsonova N.N., Rybka M.M., Lobacheva G.V., Klimovich L.G., Kozar E.F., Shchegol'kova T.S., Rogalskaya E.A. Efficacy and safety Koagil-VII (eptacog alpha activated) administration after cardiac surgery in patients with high bleeding risk. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2012; 3: 51-3. (in Russian)
16. Majeed A., Eelde A., Agren A., Schulman S., Holmstrom M. Thromboembolic safety and efficacy of prothrombin complex concentrates in the emergency reversal of warfarin coagulopathy. Thromb. Res. 2012; 129 (2): 146-51.
17. McSwain N., Barbeau J. Potential use of prothrombin complex concentrate in trauma resuscitation. J. Trauma. 2010; 70 (Suppl.): 53-6.
18. Grottke O., Rossaint R. Prothrombin complex concentrate (PCC) for the treatment of coagulopathy associated with massive bleeding. Wien. Klin. Wschr. 2010; 122 (Suppl. 5): 23-4.
19. Fraser T.A., Corke C.F., Mohajeri M., Stevenson L., Campbell P.J. A retrospective audit of the use of Prothrombinex-HT for refractory bleeding following adult cardiac surgery. Crit. Care Resusc. 2006; 8 (2): 141-5.
20. Lomivorotov V.V., Shmyrev V.A., Deryagin M.N., Efremov S., Ko-rnilov I., Chernyavskiy A. Use of prothrombin complex concentrate in patients during heart transplantation after implantation of a left ventricular mechanical support system. Obschaya reanimatologiya. 2012; 6 (8): 44-7. (in Russian)
21. Mamaeva S.A., Pichugin V.V., Bogush A.V., Pichugina M.V., Volkova N.A. Application of Prothromplex 600 for treatment of bleedings during and after reconstructive operations on heart and vessels in condition of cardiopulmonary bypass. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2012; 1 (49): 1-7. (in Russian)
22. Fenger-Eriksen C., T0nnesen E., Ingerslev J., S0rensen B. Mechanisms of hydroxyethyl starch-induced dilutional coagulopathy. J. Thromb. Haemost. 2009; 7: 1099-105.
23. Lang T.A., Sesik M. How to Report Statistics in Medicin: Annotated Guidelines for Authors, Editors and Reviewers: Transl. from engl. ed. V.P. Leonov. Moscow: Practicheskaya meditsina; 2011. (in Russian)
24. Grigor'ev E.V., Plotnikov G.P., Shukevich D.L., Gruzdeva O.V., Penskaya T.Yu., Khaes B.L. Prothrombin complex concentrate during cardiac surgery: analysis of efficacy and safety. Vestnik anesteziologii i reanimatologii. 2014; 11 (3): 1-7. (in Russian)
25. Kozar E.F., Plyushch M.G., Samsonova N.N., Klimovich L.G. Hemostasis condition in patients with congenital heart disease before and after surgical correction. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2001; 6: 27-30. (in Russian)
Received. nocrynHHa 15.05.15
