CC BY
196
ПЕРИОПЕРАЦИОННАЯ ИНТЕНСИВНАЯ ТЕРАПИЯ
В ПЕДИАТРИИ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 615.273.55-053.2:617-089.163/.168
Карахалис Н.Б.1, Ефимочкин Г.А.1, Шадрин А.К.1, Синьков С.В.2
АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У ДЕТЕЙ
1ГБУЗ «НИИ-ККБ № 1 им. проф. С.В. Очаповского» Минздрава РФ, 350085, Краснодар; 2ГБОУ ВПО «Кубанский Государственный медицинский университет» Минздрава РФ,
350063, Краснодар
Современные реконструктивные вмешательства, выполняемые при врождённых пороках сердца в младенческом возрасте, как, например, многоэтапные реконструкции при синдроме гипоплазии левого сердца, сопряжены с применением антикоагулянтов и антиагрегантов, что предполагает использование системного подхода в выборе препарата и режима антикоагулянтной терапии. Доказательная поддержка как в вопросах выбора стратегии антитромботической, антиагрегантной терапии, так и в отношении длительности её проведения у пациентов этой возрастной группы довольно слаба. В большинстве опубликованных сообщений не удалось описать терапевтические режимы дозирования, длительность применения антитромботической терапии и документировать достигаемую в результате антикоагулянтную активность.
Цель - провести анализ данных зарубежной литературы и своих собственных подходов в отношении возможности профилактики и лечения тромбозов в группе пациентов, подвергаемых кардиохирургическим и рентген-эндоваскулярным вмешательствам.
Ключевые слова: антитромботическая терапия; тромболизис у детей; нефракционированный гепарин; низкомолекулярный гепарин; антагонисты витамина К; антитромбоцитарные средства.
Для цитирования: Карахалис Н.Б., Ефимочкин Г.А., Шадрин А.К., Синьков С.В. Антитромботическая терапия у детей. Анестезиология и реаниматология. 2018; 63(1): 46-55. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2018-63-1-46-55
Для корреспонденции: Карахалис Николай Борисович, канд. мед. наук, ассистент кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППК Кубанского государственного медицинского университета; зав. отд. реанимации и анестезиологии № 9 ГБУЗ «НИИ-ККБ № 1 им. проф. С.В. Очаповского». E-mail: karakhalis@mail.ru
Karakhalis N.B.1, Efimochkin G.A.1, Shadrin A.K.1, Sinkov S.V.2 ANTITHROMBOTIC THERAPY IN CHILDREN
1 S.V Ochapovsky Research Institute -Regional Clinical Hospital No.1 under the Ministry
of Health of the Russian Federation, 350085, Krasnodar, Russian Federation; 2Kuban State Medical University under the Ministry of Health of the Russian Federation, 350063, Krasnodar, Russian Federation The modern reconstructive interventions in congenital heart defects carried out in the babyhood, as for instance multi-level reconstructions in the hypoplastic left heart syndrome, are associated with administration of anticoagulants and antiaggregants supposing a systemic approach in anticoagulant and antiaggregant strategy. Evidence-based support in problems of selection of both the anticoagulant and antiaggregant strategy and its duration in this patient population is quite poor. Most published studies failed to describe the posology and the duration of the antithrombotic therapy, as well as to document the resulting anticoagulant activity.
The purpose of this article was to analyze international literature data and own approaches concerning the treatment and prevention of thrombosis in patients undergoing cardiovascular interventions and interventional radiology.
Keywords: antithrombotic therapy; thrombolysis in children; unfractionated heparin; low-molecular-weight heparin; vitamin К antagonists; antiplatelet drugs.
For citation: Karakhalis N.B., Efimochkin G.A., Shadrin A.K., Sinkov S.V. Antithrombotic Therapy in Children. Anesteziologiya I Reanimatologiya (Russian Journal of Anaesthesiology and Reanimatology). 2018; 63(1): 46-55. (in Russian). DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0201-7563-2018-63-1-46-55
For correspondence: Nikolay B. Karkhalis, PhD, assistant of the Subepartment of Anesthesiology, Intensive Care and Transfusiology of the Department of Advanced Training and Occupational Retraining at the Kuban State Medical University; Head of Intensive Care Unit No. 9 of S.V. Ochapovsky Research Institute -Regional Clinical Hospital No.1. E-mail: karakhalis@mail.ru.
Information about authors:
Sinkov S.V., http://orcid.org/ 0000-0003-4483-4077
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Received 02.07.17
Accepted 03.11.17
46
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2018; 63(1)
Введение
Всеобъемлющее использование инвазивного мониторинга в терапии критических состояний, а также революционное развитие эндоваскулярных технологий, ставших неотъемлемой частью современной детской и неонатальной сердечно-сосудистой хирургии, несомненно, повышают риск развития тромбозов [1-3]. Реконструктивные вмешательства, выполняемые при врождённых пороках сердца в младенческом возрасте, как, например, многоэтапные реконструкции при синдроме гипоплазии левого сердца, предполагают использование антикоагулянтов и анти-агрегантов, что сопряжено с применением системного подхода в выборе препарата и режима антикоагулянтной терапии [4].
Распространённость неонатальных тромбозов варьирует от 2,4 до 6,8 на 1000 поступлений в отделение неонатальной интенсивной терапии [5]. Другими авторами сообщается о 5,1 случае тромбозов на 100 тыс. живорождённых [6-9]. Тромбоэмболиче-ские события у пациентов детского и неонатального возраста характеризуются небольшой распространённостью, но при этом значительной смертностью [10-12].
Необходимо признать, что использование антикоагулянтной и антитромботической терапии у пациентов детского и неона-тального возраста зачастую осуществляется off-label, при этом режимы дозирования препаратов заимствованы из взрослых рекомендаций. Существуют данные о том, что такая экстраполяция во многих случаях может быть неадекватной [13-16].
Особенности системы коагуляции у пациентов детского и неонатального возраста
Системе гемостаза у детей до года свойственна функциональная незрелость [17] и, среди прочих особенностей, характеризуется физиологическими возраст-специфическими различиями в протеинах, которые обеспечивают значительные вариации восприимчивости к гепарину [18]. Сниженная активность антитромбина - достаточно распространённое явление у новорождённых и младенцев по сравнению с взрослой популяцией, и нормальная степень активности достигается лишь к 6-месячному возрасту [17]. Для новорождённых характерен низкий уровень витамина К, что может объяснять удлинённое активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Рядом авторов показано, что концентрации факторов II, VII, IX, и X у новорождённых младенцев составляют от половины до одной трети от взрослых норм, невзирая на проводимую профилактику недостатка витамина К при рождении [18, 19].
Система гемостаза проходит через динамическое развитие в течение младенчества и детства. Такие изменения в плазматических, клеточных и сосудистых компонентах гемостаза чрезвычайно важны как в диагностике, так и в лечении и профилактике нарушений системы гемостаза критических пациентов неона-тального возраста.
Прокоагулянты, особенно витамин К-зависимые факторы (II, VII, IX и X), а также компоненты контактной системы (XI, XII, прекалликреин и высокого молекулярного веса каниноген) проявляют значительно сниженную активность в плазме у новорождённых по сравнению с детьми и взрослыми (30% против 80 и 120%, соответственно), а также отмечается усиленный клиренс факторов и нарушенные тромбоцитарные функции [18]. Взрослая норма концентрации указанных факторов достигается к 6-месячному возрасту. Однако витамин К-зависимые ингибиторы коагуляции, также сниженные во младенчестве, компенсируют сниженный свертывающий потенциал неонатальной плазмы. Известно, что концентрация тромбина у новорождённых снижена до 30% и даже еще ниже у недоношенных по сравнению с активностью взрослой плазмы [20].
Неонатальные тромбоциты являются гипореактивными, особенно в первые дни жизни, однако повышенная активность фактора Виллебранда, наблюдаемая у новорождённых, приводит к нормализации тромбоцитарной функции [21].
Активность фибринолитической системы у новорождённых снижена по сравнению со взрослыми и детьми из-за сниженной активности плазминогена и повышенной концентрации ингибитора активатора плазминогена. Последнее объясняет высокую частоту тромбоэмболических событий, связанных с внутрисосу-дистыми устройствами у новорождённых. Установленным является тот факт, что новорождённые в большей степени склонны к внутрисосудистому диссеминированному свёртыванию [22].
Таблица 1
Коагуляционный профиль недоношенных новорождённых
Показатель День 1 -й День 5 -й День 30-й
ПВ, с 13 (10,6 - 16,2) 12,5 (10 - 15,3) 11,8 (10 - 13,6)
АЧТВ, с 53,6 (27 - 79) 50,5 (27 - 74) 44,7 (27 - 62)
Фибриноген, г/л 2,43 (1,5 - 3,7) 2,8 (1,6 - 4,2) 2,54 (1,5 - 4,14)
Безусловно, в оценке клинического или лабораторного статуса пациентов неонатального или младенческого возраста необходимо опираться на возраст-специфические нормативы, что может послужить обоснованием к проводимым мероприятиям как терапевтической, так и профилактической направленности [18, 23-25].
Особенности коагуляции новорождённых детей во многом определяются гестационным возрастом, являясь при этом динамичной и сбалансированной системой. Необходимо заметить, что коагуляционный профиль недоношенных и рождённых в срок новорождённых значительно отличается [22, 26, 27]. В табл. 1 приведены некоторые параметры коагуляционного профиля недоношенных новорождённых детей и их референсные значения.
Важно учитывать, что в течение первого месяца жизни частота тромботических осложнений в 40 раз выше, чем в другие периоды детства, особенно среди критических пациентов с наличием катетеров в центральных венах. Катетеризация, несомненно, является важным фактором риска как в отношении артериального, так и венозного тромбоза. Примерно 90% тромбоэмболических событий связаны с катетерами [1]. Катетер может вызывать механическое повреждение сосудистой стенки, замедление кровотока или полное его прекращение [28]. Другими предрасполагающими факторами являются перинатальная асфиксия, недоношенность, сахарный диабет матери, а также наследственные протромботические нарушения [19].
Компоненты системы гемостаза начинают синтезироваться в течение 10-й недели гестации. У новорождённых уровни витамин К-зависимых факторов (II, VII, IX, X), а также контактные факторы (XII, XI, прекаликреин, высокомолекулярный кинино-ген) редуцированы в различной степени. Уровень фибриногена и активность V, VIII и XIII факторов сходны с таковыми во взрослой популяции; фактор Виллебранда почти в два раза выше, чем у взрослых, что носит компенсаторный характер. Большинство факторов достигает 80%-го значения взрослых норм к 6-месячному возрасту [19].
В табл. 2 приведены значения факторов свёртывания и время достижения нормальных (взрослых) значений.
Референсные значения факторов свёртывания и компоненты системы фибринолиза у здоровых доношенных новорождённых приведены в табл. 3 и 4 соответственно.
Использование антитромботических средств у пациентов детского и неонатального возраста
Использование антитромботических средств у педиатрических пациентов во многом отличается от такового во взрослой популяции. Прежде всего, различия связаны с эпидемиологическими особенностями [5], клиническим ответом на используемые препараты, их распределением, связыванием, клиренсом антитромботических средств и рядом других фармакокинетиче-ских характеристик [29]. Помимо этого нужно учитывать высокую распространённость сопутствующих наследственных про-тромботических нарушений, а также потребность в проведении общей анестезии/седации при выполнении различных диагностических исследований, а также ограниченность сосудистого доступа для обеспечения адекватной доставки ряда антитром-ботических средств и для мониторинга их эффективности [19]. Безусловно, такие лекарственные средства, как антагонисты витамина К и низкомолекулярные гепарины, не имеют соответствующих детских форм. И, пожалуй, один из самых важных аспектов, - это обязательный продуктивный контакт с родителями как залог успешности проводимого лечения или профилактики.
Перед началом любой антитромботической терапии следует провести базовое исследование коагуляции, включающее протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тром-
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2018; 63(1)
47
Таблица 2
Нормальные значения факторов свёртывания, физиологических антикоагулянтов и компонентов системы фибринолиза у здоровых новорождённых и срок достижения нормальных значений [19]
Новорождённые Время
Показатель доношенные недоношенные достижения нормальных значений
Факторы свёртывания:
Фибриноген 2,83 2,43 С рождения
II 0,48 0,45 2-12 мес.
V 0,72 0,88 С рождения
VII 0,66 0,67 2-12 мес.
VIII 1,00 1,11 С рождения
IX 0,53 0,35 3-9 мес.
X 0,40 0,41 2-12 мес.
XI 0,38 0,30 1-2 мес.
XII 0,53 0,38 9-14 дней
XIII 0,79 0,70 4 - 5 дней
Прекалликреин 0,37 0,33 Более 6 мес.
ВМК 0,54 0,49 2-3 мес.
Ф-р Виллебранда 1,53 1,36 5-6 мес.
Физиологические
антикоагулянты:
Антитромбин 0,63 0,38 3 мес.
Альфа 2 макроглобулин 1,39 1,1 Взрослые
Протеин С 0,35 0,28 2-9 мес.
Протеин S 0,36 0,26 3 мес.
Компоненты системы фибринолиза:
Плазминоген 1,95 1,70 6-12 мес.
Альфа-2-Антиплазмин 0,85 0,78 3-4 дня
ИАП 6,40 5,40 3-4 дня
АТП 9,60 8,48 3-4 дня
Примечание. ВМК - высокомолекулярный кининоген; ИАП - ингибитор активатора плазминогена; АТП (1РА) - активатор тканевого плазминогена.
Таблица 3
Референсные значения коагуляционных тестов для здоровых доношенных младенцев [20]
Показатель Новорождённый, день от роду Взрослый
1-й 5-й 30-й 90-й 180-й
ПВ, с 13,0 ± 1,43 12,4 ± 1,46 11,8 ± 1,25 11,9 ± 1,15 12,3 ± 0,79 12,4 ± 0,78
АЧТВ, с 42,9 ± 5,80 42,6 ± 8,62 40,4 ± 7,42 37,1 ± 6,52 35,5 ± 3,71 33,5 ± 3,44
Фг, г/л 2,83 ± 0,58 3,12 ± 0,75 2,7 ± 0,54 2,43 ± 0,68 2,51 ± 0,68 2,78 ± 0,61
II, Ед/мл 0,48 ± 0,11 0,63 ± 0,15 0,68 ± 0,17 0,75 ± 0,15 0,88 ± 0,14 1,08 ± 0,19
V, Ед/мл 0,72 ± 0,18 0,95 ± 0,25 0,98 ± 0,18 0,90 ± 0,21 0,91 ± 0,18 1,06 ± 0,22
VII, Ед/мл 0,66 ± 0,19 0,89 ± 0,27 0,90 ± 0,24 0,91 ± 0,26 0,87 ± 0,20 1,05 ± 0,19
VIII, Ед/мл 1,0 ± 0,39 0,88 ± 0,33 0,91 ± 0,33 0,79 ± 0,23 0,73 ± 0,18 0,99 ± 0,25
IX, Ед/мл 0,53 ± 0,19 0,53 ± 0,19 0,51 ± 0,15 0,67 ± 0,23 0,86 ± 0,25 1,09 ± 0,27
X, Ед/мл 0,4 ± 0,14 0,49 ± 0,15 0,59 ± 0,14 0,71 ± 0,18 0,78 ± 0,20 1,06 ± 0,23
XII, Ед/мл 0,53 ± 0,20 0,47 ± 0,18 0,49 ± 0,16 0,67 ± 0,21 0,77 ± 0,19 1,08 ± 0,28
бопластиновое время (АЧТВ), уровень фибриногена, маркеры активации свёртывания такие как D-димеры или продукты деградации фибриногена (ПДФ). С практической точки зрения и из соображений безопасности, следует поддерживать уровень фибриногена выше 1 г/л, тромбоцитов - выше 50 000/мкл и ПТВ - не более 3 с выше верхней границы нормы [23-25].
Нефракционированный гепарин у новорожденных и детей
Нефракционированный гепарин (НФГ) является для детей высокоэффективным препаратом. Короткий период полувыведения, составляющий у новорождённых 25 мин, делает его использование достаточно безопасным и наиболее популярным видом антикоагулянтной терапии [8, 30]. На сегодняшний день появились первые публикации исследований, в которых авторы пытаются установить терапевтические пределы для НФГ у новорождённых и детей [8]. В отличие от взрослых для мониторинга НФГ у детей рекомендовано определение активности анти-Ха фактора, поскольку установлено, что АЧТВ может быть недостаточным для оценки гепаринотерапии у детей [2, 14, 18]. Установлено, что исходный уровень АЧТВ несколько удлинён у новорожденных и младенцев вследствие низкого уровня контактных факторов [18]. Кроме того, гепарин не приводит к последующему линейному удлинению АЧТВ у таких пациентов. Необходимо принимать во внимание тот факт, что волчаночный антикоагулянт, который также пролонгирует АЧТВ и нарушает соотношение его значения с концентрацией гепарина, присутствует у 2% детей в здоровой популяции, у 25% детей с тромбозами [19] и более чем у двух третей детей с острой ветрянкой и лёгочной эмболией [9]. Целевые значения анти-Ха активности составляют 0,3 - 0,7 ед/мл, для достижения которых в силу как физиологически низких уровней антитромбина, так и быстрой элиминации НФГ у доношенных младенцев с венозными тромбозами (в особенности рождённых матерями с сахарным диабетом) требуется до 50 ед/кг/ч гепарина и более [2, 14, 18].
Активность антитромбина, необходимая для реализации антикоагулянтных свойств гепарина, снижена у здоровых доношенных новорождённых, значительно снижена у недоношенных детей, часто понижена у младенцев с массивными тромбами, не-фротическим синдромом, секреторной диареей или химиотерапией L-аспарагиназой.
Исследованием Andrew M. и соавт., использовавшим вес-ассоциированные номограммы, установлены исходные дозы НФГ для достижения целевых значений АЧТВ [31]. Дозы 75-100 ед/кг позволяли достичь терапевтических целевых значений АЧТВ у 90% детей. Для поддерживающего режима дозирования предполагается введение в среднем 28 ед/кг/ч у пациентов до 2 месяцев, а у пациентов старше 1 года - 20 ед/кг/ч. В большинстве случаев стартовая поддерживающая терапия начинается с 10 ед/кг/ч, хотя эффективность такого подхода требует подкрепления соответствующей доказательной базой. Как стартовая, так и поддерживающая терапия должны быть строго индивидуализированы, особенно в случае применения ее у недоношенных новорождённых. К сожалению, оценка гепа-ринотерапии более специфическая, нежели чем определение АЧТВ, все ещё недоступна для большинства педиатрических реанимационных отделений. АЧТВ-мониторинг может быть использован для контроля гепари-нотерапии при отсутствии тестов на анти-Ха активность, целевое значение которого должно быть в 2-3 раза выше нормы [2]. Сведения об используемых дозах приведены в табл. 5.
Есть немногочисленные исследования, посвящённые анализу побочных эффектов НФГ, ведущим из которых является кровотечение [2, 9]. Оно наблюдается у 1 из 65 (1,5%, 95% CI, 0,0% - 8,3%) детей, которым проводилась терапия НФГ при тромбозе глубоких вен/лёгочной эмболии. Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев значимых или фатальных кровотечений, связанных с ис-
48
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2018; 63(1)
пользованием гепарина, основной причиной была передозировка, особенно у новорождённых [2, 8, 12]. При необходимости действие НФГ может быть нейтрализовано протамином, дозировки которого приведены в табл. 6.
Как и у взрослых пациентов, гепа-рин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) является существенной проблемой. Частота встречаемости ГИТ среди детей, получавших гепарин в условиях отделения интенсивной терапии, варьирует по разным данным от 1,5 до 2,3% [32, 33]. С целью терапии ГИТ прежде всего необходимо остановить инфузию НФГ, короткий период полувыведения которого позволяет добиться реверсии его действия достаточно быстро. При необходимости проводится заместительная терапия. Терапия альтернативными антикоагулянтами (аргатробан, лепирудин и др.) экстраполирована из рекомендаций для взрослых [34]. Клинических исследований об эффективности негепариновых антикоагулянтов у педиатрических пациентов с ГИТ в доступной литературе нет.
Таблица 4
Референсные значения подавления коагуляции у здоровых доношенных младенцев [20]
Показатель Новорождённый, день от роду
1-й 5-й 30-й 90-й 180-й взрослый
AT 0,63 ± 0,12 0,67 ± 0,13 0,78 ± 0,15 0,97 ± 0,12 1,04 ± 0,10 1,05 ± 1,13
Протеин C 0,35 ± 0,09 0,42 ± 0,11 0,43 ± 0,11 0,54 ± 0,13 0,59 ± 0,11 0,96 ± 0,16
Протеин S 0,356 ± 0,12 0,50 ± 0,14 0,63 ± 0,15 0,86 ± 0,16 0,87 ± 0,16 0,92 ± 0,16
Таблица 5
Дозирование нефракционированного гепарина у детей
Срок гестации новорождённых, нед Нефракционированный гепарин, постоянная инфузия4, 24:
Доза Мониторинг anti-Xa активности, Ед/мл
нагрузочная, Ед/кг начальная поддерживающая, Ед/кг/ч может потребовать, Ед/кг/ч
< 28 25 15 > 20 0,3-0,7
28-37 50 15 > 25 0,3-0,7
37 100 28 > 50 0,3-0,7
Новорождённые и 75 20 > 30 0,3-0,7
дети старше 1 мес
Низкомолекулярные гепарины у новорождённых и детей
Несмотря на недоказанную эффективность, низкомолекулярные гепарины (НМГ) стали препаратом выбора у многих педиатрических пациентов как для первичной, так и для вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений [8, 35]. НМГ все чаще используются с целью стартовой терапии острых тромбозов, особенно вне отделений интенсивной терапии. Потенциальными преимуществами использования НМГ являются сниженная потребность в мониторинге, отсутствие взаимодействия с другими препаратами или диетами, меньшая частота развития ГИТ и, вероятно, меньший риск развития остеопороза. Однако предсказуемость антикоагулянтного эффекта снижена в сравнении с взрослыми пациентами, по-видимому из-за нарушенного связывания [29].
Терапевтические пределы для НМГ экстраполированы из рекомендаций для взрослых и основываются на степени анти-Ха активности, целевые значения которой у взрослых следует поддерживать в пределах 0,5 - 1,0 ед/мл. Рекомендовано определение анти-Ха активности через 2 - 6 ч после первой и второй доз НМГ [35]. В исследовании PROphylaxis of ThromboEmbolism in Kids Trial (PROTEKT) использовались целевые значения анти-Ха 0,1 - 0,3 ед./мл [36]. В табл. 7 указаны дозы НМГ, используемые у детей [37].
Эноксапарин в отличие от других НМГ может назначаться внутривенно, при этом скорость элиминации равна таковой при подкожном введении. В редких случаях, когда подкожное введение противопоказано у крайне недоношенных новорождённых с явлениями предсердного тромбоза, внутривенный путь введения может успешно быть использован [13, 37]. Необходимо учитывать, что следует воздержаться от инъекции НМГ за 24 ч перед инвазивными процедурами, особенно перед люмбальны-ми пункциями [38].
Антагонисты витамина К у новорождённых и детей
Использование антагонистов витамина К (АВК) у новорождённых весьма проблематично по ряду причин. Во-первых, уровень К-зависимых факторов свёртывания у новорождённых физиологически низок [18]. Во-вторых, нужно учитывать, что грудное молоко характеризуется низкой концентрацией витамина К, что делает новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, чрезвычайно чувствительными к АВК. В-третьих, в большинстве стран препараты этой группы доступны лишь в таблетированной форме. В-четвёртых, приём АВК требует частого мониторинга у новорождённых в связи с быстроменяющейся концентрацией К-зависимых протеинов и состава диеты.
Таблица 6
Нейтрализация гепарина
Время после последней инъекции НГ, мин
Доза протамина*
< 30 30 - 60 60 - 120 > 120
1,0 мг/100 ед. гепарина 0,5 - 0,75 мг/100 ед. гепарина 0,375 - 0,5 мг/100 ед. гепарина 0,25 - 0,375 мг/100 ед. гепарина
Примечание. *- Раствор 10 мг/мл должен вводиться медленно, 5 мг/мин.
И, наконец, несмотря на то что препараты АВК используются с первой недели жизни, доказательная база эффективности и безопасности проводимой терапии в этой возрастной группе достаточно слаба.
Наиболее распространённым препаратом АВК у детей является варфарин [39]. Стартовая терапия варфарина начинается с нагрузочной дозы 0,2 мг/кг. Поддерживающие дозы назначаются до получения целевого уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2-3. Примерная схема назначения варфарина у пациентов детского возраста приведена в табл. 8 [39].
Нами антикоагуляция варфарином начинается рутинно с поддерживающей дозы 0,1 мг/кг. При этом первое исследование МНО выполняется спустя 3 - 5 дней терапии. Введение
Таблица 7
Дозы низкомолекулярных препаратов, используемых у детей [37]
Препарат Масса тела, кг Возраст Стартовая доза
лечебная профилактическая
Ревипарин < 5 - 150 ед/кг/12 ч 50 ед/кг/12 ч
> 5 100 ед/кг/12 ч 30 ед/кг/12 ч
Эноксапарин - < 2 мес. + 1,5 мг/кг/12 ч 0,75 мг/кг/12 ч
> 2 мес. + 1,0 мг/кг/12 ч 0,5 мг/кг/12 ч
Дальтепарин - все 129+/-43 ед/кг/24 ч 92+/-52 ед/кг/24 ч
Нинзапарин - 0-2 мес. + 275 ед/кг Нет
2-12 мес. + 250 ед/кг Нет
1-5 лет 240 ед/кг Нет
5-10 лет 200 ед/кг Нет
10-16 лет 175 ед/кг Нет
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2018; 63(1)
49
Таблица 8
Протокол назначения варфарина для достижения уровня МНО 2-3 у детей
Таблица 9 Дозы активатора тканевого плазминогена, используемые у детей
МНО
День 1. Если МНО 1,0-1,3, то доза 0,2 мг/кг
Дни 2-4. Нагрузочные дозы при МНО:
1,1 - 1,3 Повторить стартовую нагрузочную дозу
1,4 - 1,9 50% стартовой нагрузочной дозы
2.0 - 3,0 50% стартовой нагрузочной дозы
3.1 - 3,5 25% стартовой нагрузочной дозы
> 3,5 Воздержаться от приема пока МНО < 3,5 и назначить
50% дозу
Поддерживающий режим дозирования: 1,1 - 1,4 Повысить на 20% дозы 1,15 - 1,9 Повысить на 10% дозы
2.0 - 3,0 Не изменять
3.1 - 3,5 Снизить на 10% дозы
> 3,5 Не назначать, пока МНО не будет < 3,5,
затем продолжить со сниженной на 20% дозы
НФГ/НМГ не прекращается, пока МНО не будет выше целевого в двух последовательных результатах. Доза повышается небольшими порциями, обычно 0,5 мг/доза. Частота анализа МНО зависит от стабильности эффекта варфарина у каждого конкретного ребенка. Однако в среднем МНО определяется дважды в неделю, пока не достигается целевое значение МНО, затем в течение двух недель - еженедельно, а потом ежемесячно.
Основным осложнением терапии АВК является кровотечение. Риск значимых кровотечений по данным Monagle P. et al. составляет 3,2% на пациента-год [39]. Эффективность и безопасность терапии АВК во многом зависит от тщательного контроля со стороны родителей при назначении его в новорождённости и более частого мониторинга.
Антитромбоцитарные препараты у новорождённых и детей
В отличие от взрослых тромбоцитам у детей свойственна гипореактивность к тромбину, аденозиндифосфату, эпинефрину, тромбоксану А2 [21]. При этом время кровотечения у новорождённых короче в силу большего размера эритроцитов, высокого гематокрита и повышенного уровня фактора Виллебранда [21].
Аспирин является наиболее широко распространённым антитромбоцитарным препаратом, назначаемым детям. Дозы оптимального подавления агрегации тромбоцитов не установлены и потому используются эмпирические от 1 до 5 мг/кг. В ряде случаев отмечается непереносимость аспирина либо резистентность к нему [40], что требует детального анализа ко-агуляционного профиля и подбора терапии. Новорождённые могут быть в зоне риска в силу приёма аспирина их матерями (при лечении преэклампсии), клиренс которого заметно ниже, что повышает вероятность кровотечения [40]. Доза аспирина должна пересматриваться при конкурентном использовании индометацина.
Дипиридамол - антитромбоцитарный препарат второй линии, используемый самостоятельно или в сочетании с аспирином. Наиболее распространёнными дозами являются 2-5 мг/кг
[41].
Также клопидогрель всё чаще используется в деткой популяции. Эффективной и безопасной дозой считается 0,2 мг/кг в день. При терапии клопидогрелем рекомендован мониторинг печёночной и почечной функции [42]. Неблагоприятные и побочные эффекты при использовании клопидогреля не часты и связаны с его передозировкой или совместным использованием с аспирином и варфарином и проявлялись значимым кровотечением [42]. Терапия кровотечения при передозировке антитром-боцитарных средств предполагает использование тромбокон-центрата и препаратов, повышающих агрегационную функцию тромбоцитов (десмопрессин).
Активатор тканевого плазминогена инфузионно или болюсно:
Возраст Нагрузочная доза, ед/кг Начальная поддерживающая доза, мг/кг/ч Мониторинг
Младенцы Нет 0,06 Лизис сгустка или
< 3 мес. + снижение его плотности; повышение уровня D-димера или ПДФ
От 3 мес. Нет 0,03; То же
до 21 года максимально 2 мг/ч
Тромболизис у детей
В отличие от взрослых, у детей уровень плазминогена вдвое ниже и составляет 21мг/100мл [19, 43], что приводит к замедлению формирования плазмина и, как следствие, к сниженному тромболитическому эффекту стрептокиназы, урокиназы и активатора тканевого плазминогена (АТП). Вопрос о проведении системной тромболитической терапии у детей высокого риска, тромбоз у которых сохраняется в пределах двух недель с момента манифестации заболевания, должен быть строго обоснован [6, 7].
Препаратами выбора для детей являются АТП, при этом нет принятых рекомендаций в отношении показаний к тромболизи-су, используемой дозы, пути введения и продолжительности терапии [44]. И АТП, и урокиназа успешно используются у детей [45, 46]. Тромболитические препараты могут использоваться как при системном, так и при локальном тромболизисе. Системный тромболизис избегают при планируемой интервенции, анестезии. Высокие дозы АТП (0,1-0,5 мг/кг/ч) коротким курсом от 6 до 48 ч в основном используются при лечении артериального тромбоза и могут быть применены также при венозном тромбозе. Низкие дозы (0,03-0,06 мг/кг/ч) с продолжительностью системной инфузии 12-96 ч демонстрирует эффективный лизис венозных тромбов [44]. Примерные режимы дозирования и мониторинга при использовании тромболизиса с АТП приведены в табл. 9.
Основой мониторинга тромболитической терапии является лизис сгустка, определяемый при объективной ультразвуковой визуализации. Если полное лизирование сгустка установлено доплеровским сканированием, нет необходимости в биохимических маркерах тромболизиса. Используя режим инфузии низких доз АТП, визуализация повторяется через 24 ч, при необходимости увеличивая скорость введения АТП до 0,06 мг/кг/ч (0,12 мг/кг/ч для новорождённых) при отсутствии доказательства улучшения кровотока. Скрининг коагуляцион-ных тестов, включающий ПТВ, АЧТВ, уровень фибриногена, концентрацию плазминогена, уровни D-димера или ПДФ, проводится исходно и каждые 24 ч, существенное возрастание уровня D-димера или ПДФ и/или снижение уровня фибриногена и плазминогена предполагает системный фибрино-литический эффект, и в таких случаях в повышении дозы АТП нет надобности. Если же маркеры не указывают на системный тромболизис, то доза может быть увеличена. Свежезамороженная плазма в дозе 10 мл/кг может вводиться ежедневно для пополнения плазминогена до уровня не менее 50%. Ин-фузию тромболитических агентов следует прекратить, как только будет достигнут лизис сгустка либо при отсутствии клинического улучшения и осложнений в виде кровотечения при повышении дозы и продолжительности тромболитиче-ской терапии. Так, по данным обзора литературы, проведённого Bacciedoni V. et al., доля небольших кровотечений при использовании АТП составила 26%, а значимых - 17% [19]. Терапия значимых кровотечений при использовании АТП предусматривает инфузию криопреципитата 1 доза/5кг или 5-10мл/кг и фибринолитических средств, заместительные переливания компонентов крови.
50
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2018; 63(1)
Таблица 10 Противопоказания к проведению специфической антитромботической терапии у новорождённых и детей
Препарат
Противопоказания
Нефракционированный гепарин
Низкомолекулярный гепарин
Системный Тканевой
активатор
плазминогена
Тромболизис в интервенционной радиологии
Установленная аллергия; Анамнез гепарин-индуцированной тромбоцитопении
Установленная аллергия; Анамнез гепарин-индуцированной тромбоцитопении; Инвазивные вмешательства в предшествующие 24 ч
Установленная аллергия; Продолжающееся кровотечение; Ишемия/кровоизлияние/хирургия ЦНС в пределах 10 суток (включая асфиксию в родах);
Хирургия в предшествующие 7 суток;
Инвазивные вмешательства
в предшествующие 3 суток;
Эпиприпадок в предшествующие 48 ч;
Системная септицемия
Установленная аллергия;
Случаи, когда необходима установка cava
фильтра;
Размер сосудов, которые могут быть использованы для сосудистого доступа
Антитромботическая терапия/профилактика в отдельных клинических случаях
Прежде всего необходимо учесть, что реализация любой стратегии антитромботической и антикоагулянтной терапии предполагает строгое следование показаниям и противопоказаниям (табл. 10).
Тромбоз почечных вен у новорождённых
Тромбоз почечных вен у новорождённых является наиболее частой формой спонтанного венозного тромбоза [47] и ассоциируется со значимой заболеваемостью [48]. По данным обзора Moudgil А., почти 80% случаев почечного тромбоза происходят в первый месяц после рождения. Согласно Немецкому Регистру, частота тромбоза почечных вен новорождённых составляет 2,2 на 100 тыс. живорождённых [49].
Наиболее распространёнными факторами риска являются:
- со стороны плода: катетеризация, врождённые пороки сердца, респираторный дистресс, асфиксия в родах, врождённые тромбофилии;
- со стороны матери: гестационный сахарный диабет, нарушения коагуляционного профиля, аутоиммунные заболевания (антифосфолипидный синдром) [50].
Реализуемые терапевтические стратегии, помимо поддерживающей, заместительной терапии предполагают использование как НГ, так и НМГ [14, 47, 48]. НФГ наиболее широко применяется в терапии неонатальных тромбозов. Относительно низкая частота гепарин-индуцированной тромбоцитопении, возможность быстрой нейтрализации протамином, а также низкая стоимость делают его наиболее оптимальным препаратом в лечении как доношенных, так и недоношенных новорождённых. Эффективность и безопасность НФГ подтверждается мониторингом АЧТВ и анти-Ха активности (см. табл. 5).
НМГ все чаще используются в терапии и профилактике неонатальных почечных тромбозов в силу большей биодоступности и длительности антикоагуляционного эффекта и относительно меньшей потребности в мониторинге; хотя ежедневное определение анти-Ха активности необходимо до достижения целевых значений [50]. Рекомендуемые дозы НМГ приведены в табл. 7.
В случае двустороннего тромбоза почечных вен с нарушениями почечной функции может быть использован тромболизис [50].
Продолжительность терапии НФГ/НМГ или НМГ составляет от 6 недель до 3 мес. [50].
Управление сосудистым доступом
Всеобъемлющее использование инвазивного мониторинга в терапии критических состояний, проведение тотального парентерального питания, пролонгированное использование антимикробной терапии, химиотерапии, проведение забора анализов крови в значительной степени оправдывают клиническое применение центрального венозного доступа и вместе с тем повышают риск тромбозов среди педиатрических пациентов, частота которых по разным источникам варьирует от 1,7 до 81% [51 - 55].
Среди механизмов формирования катетер-ассоциированного тромбоза наиболее важным является механическое повреждение эндотелия, а также сама инородная поверхность катетера, способствующие активации каскада коагуляции [55].
Наличие внутрисосудистого тромба влечёт за собой череду осложнений, включающих помимо нарушенной функциональности катетера, риск инфекционных осложнений, развитие хи-лоторакса, тромбоэмболических событий в малом круге кровообращения, а при наличии право-левого сброса, - и в большом круге (ишемический инсульт).
Использование системной антикоагуляции является наиболее оптимальным способом профилактики тромбообразования, связанного с использованием центральных венозных катетеров и катетеров, установленных в пупочной вене. Согласно обзору Shah P.S. et al. [51], постоянная инфузия 0,5 ед/кг/ч гепарина заметно снижала риск тромбообразования и тромбоэмболических событий у новорождённых.
По мнению ряда авторов, профилактическое использование гепарина при проведении длительного парентерального питания в значительной степени снижает риск тромбоэмболических осложнений и дисфункции катетера [56, 57].
Среди мер по управлению сосудистым доступом, оптимизирующих непосредственные и отдалённые результаты, прежде всего необходимо указать на соответствие размера устанавливаемого катетера диаметру сосуда, что является главным условием предупреждения катетер-ассоциированных осложнений [55]. У пациентов неонатального и раннего детского возраста, планируемых к кардиохирургической коррекции, отдаётся предпочтение бедренным сосудам при соответствующем соблюдении требований размерности имплантируемых катетеров. Безусловно, использование ультразвуковой визуализации повышает эффективность катетеризации, снижает вероятность осложнений пункции магистральных сосудов, будучи применяемой как в подготовительном режиме, так и в режиме реального времени [58 - 60].
Оправданным считается профилактическое использование НФГ в составе промывочных растворов линий мониторинга в дозе 3 ед/мл [51]. По мнению Park C.K. et al., подобный подход повышает длительность использования катетера, препятствуя его окклюзии (р < 0,005) [61]. И, пожалуй, главный залог успеха -своевременное удаление невостребованного сосудистого катетера как вероятного триггера тромбообразования [1, 28].
Тромбопрофилактика при Блелок - Тауссинг и модифицированном Блелок - Тауссинг шунтах
Блелок - Тауссинг (БТ) шунт (между подключичной и лёгочной артерией) является формой паллиативной хирургической помощи, используемой для усиления лёгочного кровотока. Модифицированный Блелок - Тауссинг шунт (МБТ) предполагает создание анастомоза между подключичной и лёгочной артериями с помощью синтетического протеза (Gortex; W.L. Core&Associetes, Inc). Несмотря на такие очевидные недостатки, как необходимость повторных вмешательств, деформация лёгочной артерии, сниженное диастолическое давление, объёмная нагрузка желудочков, использование системно-лёгочного анастомоза является современным стандартом паллиативной стратегии [62]. Первичный МБТ может быть показан при физиологической лёгочной гипертензии у новорождённых, которая делает функционально невозможным наложение двунаправленного анастомоза Глена; первичная коррекция в неонатальном возрасте тетрады Фалло, а также при крайних формах, сопровождающихся одышечно-цианотическими приступами [63].
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2018; 63(1)
51
Частота тромботической окклюзии МБТ варьирует от 1 до 17%. Среди факторов риска окклюзии МБТ в ближайшие 24 ч наиболее частыми являются: малый размер шунта, низкий вес новорождённого, повышенный уровень гемоглобина в периопе-рационном периоде [64, 65].
Для пациентов с МБТ рекомендовано интраоперационное введение НФГ в поддерживающей дозе 7-10 ед/кг/ч [63].
В послеоперационном периоде предполагается использование аспирина или длительное использование НМГ [14, 66]. Нами реализуется протокол управления сосудистым доступом, связанный с введением гепарина вместе с промывочным раствором линий мониторинга, что обеспечивает целевую антикоагуляцию (см. раздел управление сосудистым доступом); аспирин назначается с началом энтерального кормления.
Тромбопрофилактика при хирургическом лечении синдрома гипоплазии левого сердца
Синдром гипоплазии левого сердца (СГЛС) является наиболее распространённой формой аномалии единственного желудочка сердца. Синдром может быть определён как комбинированный порок, при котором на фоне нормальной структурной анатомии левые отделы сердца недостаточно развиты, чтобы обеспечивать системный кровоток; при этом правые отделы развиты нормально. Хирургический принцип коррекции заключается в 3-стадийном лечении, при котором системный и лёгочный круги кровообращения разобщаются с целью восстановления гемодинамической стабильности. Первая стадия паллиативной стратегии (операция Норвуда) подразумевает отведение потока крови от гипоплазированных отделов сердца, создание фенестрации на уровне предсердий, позволяя более мощному желудочку выполнять основную насосную функцию [67, 68]. Лёгочный кровоток осуществляется посредством одного из трёх возможных вариантов: классический Блелок - Тауссинг шунт, модифицированный Блелок - Тауссинг шунт или шунт Сано.
Пациенты с врождёнными пороками сердца, особенно с хронической гипоксемией, физиологией единого желудочка находятся в зоне повышенного риска тромботических осложнений [69]. Частота тромбозов, по данным литературы, варьирует от 0 до 40%, при этом общая летальность при различных вариантах лёгочного кровотока находится в пределах 4,5-31,3% [70 - 72].
Принятой единой стратегии тромбопрофилактики в послеоперационном периоде у этой категории больных не существует. Так, среди доступных публикаций, два исследования сообщают об использовании аспирина в дозах 1-5мг/кг [66, 73]. Ряд других авторов отдаёт предпочтение инфузии гепарина с последующим длительным приёмом аспирина [74-76]. Использование кло-пидогреля для пациентов высокого риска упоминается в единственной публикации Bove Т. и соавт. (2015) [77].
Двунаправленный кавапульмональный анастомоз (операция Глена) достаточно часто используется как промежуточный этап у пациентов с единым желудочком (вторая стадия паллиативной стратегии). Тромботические осложнения после операции Глена достаточно редки, при этом являются основной причиной заболеваемости и летальности [78, 79]. Операция Глена предполагает анастомоз между верхней полой веной и правой веткой лёгочной артерии. Наиболее неблагоприятным тромбоэмболическим осложнением является тромбоэмболия в бассейне леёгочной артерии, приводящим к повышению лёгочно-сосудистого сопротивления, делая невозможным выполнение последующих паллиативных операций [80]. Так, по данным МапШю1 С. и соавт. (2012, 2016), частота тромбоэмболических событий, связанных с анастомозами системы верхней полой вены и лёгочной артерии, составляла 12% [69, 81].
Среди опубликованных работ нет информации о рутинной тромбопрофилактике, но вместе с тем высказываются соображения о целесообразности таковой с целью снижения риска тромбоза малого круга кровообращения. Реализуются различные подходы в виде гепаринотерапии НФГ, с последующим назначением аспирина либо варфарина. [66, 82, 83]. В условиях нашей практики мы ограничиваемся назначением аспирина 5 мг/кг/сут. при безусловной реализации управления сосудистым доступом, упомянутом выше.
Операция Фонтена - окончательный этап хирургического лечения большинства унивентрикулярных пороков. При этом необходимо заметить, что тромбоэмболизм является основной
52
причиной ранней и поздней летальности, составляя от 3 до 19% по данным ретроспективных работ, проводящих комплексную оценку результатов хирургического лечения при унивентрику-лярных пороках [84]. Однако антитромботическая терапия показана, но на сегодняшний день нет общего мнения о предпочтении какой-либо антикоагулянтной терапии и её продолжительности [82, 83, 85]. Мы отдаём предпочтение аспирину в дозе 5 мг/кг/сут с реализацией протокола управления сосудистым доступом.
Профилактика при сердечной катетеризации
Наиболее популярный сосудистый доступ при эндоваскуляр-ных вмешательствах, выполняемых как с диагностическими, так и с лечебными целями - это бедренные сосуды. С целью профилактики тромботических осложнений при эндоваскулярных вмешательствах рекомендовано введение болюса НФГ сразу после пункции бедренной артерии [2]. Доза вводимого НФГ может варьировать в зависимости от возраста пациента (см. табл. 5). Частота тромбоза бедренной артерии в отсутствие какой-либо профилактики достигает от 0,8 до 40% [86, 87]. Распространённость венозных тромбозов, по данным ряда авторов, составляет от 0 до 27%, тогда как окклюзия бедренной артерии происходит в 0,6-9,6% случаев [87-89].
Размеры пациента, его гемодинамический статус, техника оператора, значительный размер катетера и общее время вмешательства, необходимость повторных операций - все эти факторы влияют на риск артериального тромбоза [86].
К ближайшим, краткосрочным неблагоприятным исходам тромбоза бедренной артерии относятся критическая ишемия конечности, а также осложнения, связанные с проводимой ан-титромботической и антикоагулянтной терапией. Отдалённые исходы включают появление различия в длине конечности, мышечную слабость, хромоту, потерю артериального доступа [90, 91]. В случае интенсивного роста ребёнка, особенно в первый год жизни и в подростковом возрасте, может появляться симптоматическая ишемия конечности [86].
Терапия острой ишемии конечности начинается с внутривенного введения НГ. Нагрузочные и поддерживающие дозы гепаринотерапии указаны в табл. 5. При неэффективности и отсутствии противопоказаний рекомендовано проведение тромбо-лизиса (1С) (табл. 8) [14, 19]. При наличии противопоказаний к проведению системного тромболизиса при критической ишемии конечностей показано хирургическое вмешательство (1С) [14, 19]. В случае периферических артериальных тромбозах, возникающих, как правило, в результате пункции или при постановке постоянного катетера, показано незамедлительное удаление катетера и проведение антикоагуляционной терапии НФГ с или без тромболизиса; в отдельных случаях могут быть предприняты микрохирургические вмешательства с последующей гепари-нотерапией [91].
Тромбопрофилактика при дилятационной кардиомиопатии
Нарушенная миокардиальная контрактильность при диля-тационной кардиомиопатии способствует развитию систолической дисфункции и может приводить к застойной сердечной недостаточности.
Лечение пациентов детского возраста с дилятационной кардиомиопатией сопровождается высоким риском тромбоэм-болических осложнений. Частота внутрисердечных тромбозов варьирует от 6 до 53%, при этом распространённость эмболических событий находится в пределах 1-16% [92].
Среди факторов риска, способствующих эмболическим осложнениям, ведущее значение имеет размер предсердий [93].
Тромбоз и тромбоэмболические события среди пациентов детского возраста с дилятационной кардиомиопатией поствирусной природы или идиопатической остаются актуальной причиной заболеваемости и летальности [94].
Тромбопрофилактика заимствована из рекомендаций, предназначенных для взрослых пациентов, и предполагает использование гепарина, аспирина, а также варфарина с целевым значением МНО 2,0-3,0 [38, 95]. На сегодняшний день нет исследований, сравнивающих эффективность терапевтических стратегий с использованием различных антикоагулянтов у пациентов с дилятационной кардиомиопатией. По мнению ряда авторов, в клинической практике достаточно трудно поддерживать целе-
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2018; 63(1)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0201-7563-2018-63-1-46-55 Оригинальная статья
вые значения МНО в режиме свободном от осложнений анти-коагулянтной терапии [92, 95].
Первичная лёгочная гипертензия
Первичная/идиопатическая лёгочная гипертензия у детей занимает ведущее место среди причин этого заболевания в сравнении со взрослой популяцией [96, 97].
Истинная заболеваемость и распространённость первичной лёгочной гипертензии в педиатрической популяции остаётся неустановленной. Согласно данным Rubin L.J., распространённость первичной лёгочной гипертензии составляет 1-2 случая на 1 млн/год [98]. Согласно данным регистров Голландии, Франции, Великобритании и США, ежегодная заболеваемость идиопатической лёгочной гипертензией составляет 0,48-0,7 на 1 млн, что существенно ниже по сравнению со взрослой популяцией [99, 100].
Реализуемые терапевтические стратегии, спектр фармакологических агентов заимствован из рекомендаций для взрослых пациентов [38] и направлен на снижение лёгочно-сосудистого сопротивления, контроль пролиферативных процессов, лежащих в основе прогрессирования заболевания. Базовой антико-агулянтной стратегией считается использование антагонистов витамина К; целевое значение МНО при этом составляет 1,7-2,5 [38]. Потенциальные преимущества долгосрочной антикоагу-лянтной терапии среди педиатрической популяции не изучены и являются предметом продолжающейся дискуссии [101].
Многими центрами рекомендуется назначение АВК детям высокого риска (с идиопатической лёгочной артериальной ги-пертензией), педиатрическим пациентам с лёгочной гипертензи-ей на фоне низкого сердечного выброса, гиперкоагуляционных состояний, необходимости длительного использования имплантируемых устройств [102].
Биологические и механические искусственные клапаны сердца
Пациенты с механическими клапанами сердца являются угрожаемыми по риску тромбоэмболических осложнений и потому требуют длительного приёма антикоагулянтов [103]. Частота тромбоэмболических осложнений варьирует от 0,1 до 8,0% в год [104, 105].
Наиболее распространёнными препаратами, назначаемыми пациентам с имплантированными искусственными клапанами сердца, являются антагонисты витамина К (АВК) [106, 107]. Преимуществами АВК (варфарин) являются: таблетированная форма назначения; дозирование, основанное на международном нормализованном отношении (МНО). К основным недостаткам такой терапии относят: отсроченное время наступления антикоагуляционного эффекта, а также необходимость частого мониторинга МНО [103]. Нарушение режима приёма оральных антикоагулянтов существенно повышает риск тромбоза протеза, а также риск кровотечения [108, 109]. По мнению Siegal D., et al., на этапе насыщения АВК чрезвычайно важно строгое соблюдение баланса антикоагулянтной терапии, что предполагает использовать НФГ/НМГ как «мост» в терапии [108, 109].
На сегодняшний день нет исследований, сравнивающих результаты различных стратегий антикоагулянтной терапии у детей. Согласно последним рекомендациям 2012 г. [14], а также рекомендациям по периоперационному ведению пациентов с длительной антикоагулянтной терапией, при высоком риске тромбоэмболических осложнений отдаётся предпочтение применению АВК с целевыми значениями МНО 2,0-3,0 [38]; на этапе насыщения оправдано использование НФГ, а также анти-агрегантов [110, 111].
Антикоагулянтная стратегия пациентов неонатального возраста при экстракорпоральной мембранной оксигенации
ЭКМО стало неотъемлемой частью многих программ оказания помощи пациентам неонатального возраста и младенцам при дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Эта жизнеспасающая методика сопровождается значительным количеством осложнений. Так, согласно информации ELSO, соотношение кровотечений и тромбозов возросло с 1,2 в 1990 (1731/1434) до 2,2 в 2012 (2576/1186), и доля летальных исходов
от кровотечений и тромбоза возросла с 48 до 71% в группе не-онатальных пациентов. Подобная тенденция наблюдалась и среди педиатрических пациентов.
Управление коагуляцией у новорождённых, подвергнутых ЭКМО, является сложной задачей и требует постоянного мониторинга про- и антитромботических факторов. С целью профилактики протромботических осложнений, связанных с использованием контура ЭКМО, проводится постоянная инфузия гепарина, заместительная терапия факторов свёртывания [112]. Несмотря на системную гепаринизацию пациентов, находящихся в условиях ЭКМО, образование тромбов в контуре и/или различных участках венозной и артериальных системах происходит до 40% у неонатальных пациентов [113].
Протокол ведения неонатальных пациентов, находящихся с ЭКМО-поддержкой, требует усовершенствования. Nquyen T. и соавт. указывают на отсутствие возраст-специфических рекомендаций при подключении экстракорпоральной поддержки, а также дальнейшего мониторинга [15]. Оптимальным методом мониторинга эффективности антикоагулянт-ной терапии является определение анти-Ха активности [15]. Определение активированного времени свертывания (АВС) является неспецифическим методом контроля эффективности НФГ у пациентов с экстракорпоральной поддержкой неона-тального и детского возраста и становится непопулярным во многих центрах [114, 115].
Наряду с тромбозами, кровотечения, будучи распространёнными осложнениями у неонатальных пациентов с ЭКМО, являются независимыми факторами риска летальности в этой популяции. Для успешной поддержки неонатальных пациентов с респираторным ЭКМО необходима внимательная оценка факторов коагуляции и их активности, количества тромбоцитов, D-димеров, продуктов деградации фибриногена, активности антитромбина III, что, безусловно, будет способствовать снижению частоты осложнений и неблагоприятных исходов, связанных с применением антикоагулянтов при реализации экстракорпоральной мембранной оксигенации [16, 116].
Заключение
Невзирая на очевидный прогресс в области антитромботи-ческой терапии у детей, когда реализуются самые смелые хирургические решения и терапевтические стратегии, приходится признать, что остаётся ещё много неразрешённых вопросов и пробелов в наших знаниях.
Безусловно, в оценке клинического или лабораторного статуса пациентов неонатального или младенческого возраста необходимо опираться на возраст-специфические нормативы, с учётом физиологии закладки и развития системы гемостаза. Проводимые меры как терапевтической, так и профилактической направленности должны учитывать возрастные дозировки про- и антикоагулянтов у младенцев и пациентов неонатального возраста.
Всеобъемлющее использование инвазивного мониторинга в терапии критических состояний, развитие интервенционных методик у пациентов, а также реконструктивные вмешательства на сердце и сосудах у пациентов младенческого и неонатально-го возраста, предполагает реализацию антикоагулянтной профилактики и терапевтических стратегий с учётом особенностей как физиологии гестационного возраста, так и патофизиологии и клинического статуса пациентов.
Реализуемая антитромботическая терапия у детей заимствована из рекомендаций для взрослых, хотя клинический опыт показывает, что далеко не все дети обладают схожим потенциалом к прогрессии и рецидивированию заболевания. Необходимы многоцентровые клинические исследования, посвящённые изучению длительности антитромботической антикоагулянтной терапии у детей.
Необходима разработка международных и российских рекомендаций по антитромботической терапии у пациентов неона-тального и детского возраста, основанных на многоцентровых рандомизированных проспективных исследованиях, что позволит унифицировать работу клиницистов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
53
RUSSIAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2018; 63(1)
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 1-22, 26-29, 31-37, 39-116 см. References)
23. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Лебединский К.М., Буланов А.Ю. Пе- 26. риоперационное ведение больных с нарушениями системы гемостаза. Вестник интенсивной терапии. 2015; (1): 65-77. 27.
24. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Лебединский К.М., Буланов А.Ю. Пе-риоперационное ведение больных с нарушениями системы гемостаза клинические рекомендации ФАР России. Вестник интенсивной тера- 28. пии. 2015; (2): 68-83.
25. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Шапошников С.А. Приобретенные коагулопатии: современные подходы к дифференциальной диагности- 29. ке и интенсивной терапии с позиций доказательной медицины. Общая реаниматология. 2007; (5-6): 192-8.
30. Синьков С.В., Заболотских И.Б. Дифференцированный подход к выбо- 30. ру гепарина для проведения тромбопрофилактики. Тромбоз, гемостаз и реология. 2015; (2): 31-6. 38. Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Божкова С.А., Буланов А.Ю., Воро- 31. бьева Н.А., Григорьев Е.В. и др. Периоперационное ведение больных, получающих длительную антитромботическую терапию. Анестезиология и реаниматология. 2014; 59(4): 4-14. 32.
REFERENCES 33.
1. Gonzalez-Hernandez J., Daoud Y., Styers J., Journeycake J.M., Chan-nabasappa N., Piper H.G. Central venous thrombosis in children with intes- 34. tinal failure on long-term parenteral nutrition. J. Pediatr. Surg. 2016; 5(15): 790-3.
2. Bhatt M.D., Paes B.A., Chan A.K. How to use unfractionated heparin to
treat neonatal thrombosis in clinical practice. Blood Coagul. Fibrinolysis. 35. 2016; 27(6): 605-14
3. Guzzetta N.A., Monitz H.G., Fernandez J.D. Fazlollah T.M., Knezevic A., Miller B.E. Correlation between activated clotting time values and heparin 36. concentration measurements in young infants undergoing cardiopulmonary bypass. Anesth. Analg. 2010; (11): 173-9.
4. Idorn L., Jensen A.S., Juul K., Reimers J.I., Johansson P.I., S0rensen K.E., et al. Tromboembolic complications in Fotan patients: population-based prevalence and exploration of the etiology. Pediatr. Cardiol. 2013; 34(2): 37. 262-72.
5. van Elteren H.A., Veldt H.S., Te Pas A.B., Roest A.A., Smiers F.J., Kol-
len W.J., et al. Management and outcome in 32 neonates with thrombotic 38. events. Int. J. Pediatr. 2011; 2011: 217564.
6. Rutherford M.A., Ramenghi L.A., Cowan F.M. Neonatal stroke. Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. 2012; 97(5): F377-84.
7. van der Aa N.E., Benders M.J., Groenendaal F., de Vries L.S. Neonatal 39. stroke: a review of the current evidence on epidemiology, pathogen-
esis, diagnostics and therapeutic options. Acta Paediatrica. 2014; 103(4): 40. 356-64.
8. Romantsik O., Bruschetti M., Zappettini S., Ramenghi L.A., Calevo M.G. Heparin for the treatment of thrombosis in neonates. Cochrane Database
Syst Rev. 2016; 11: CD012185. 41.
9. Kurnik K., Bidlingmaier C., Hutker S., Olivieri M. Haemostatic disorders in children. Hamostaseologie. 2016; 36(2): 109-25.
10. Vidal E., Sharathkumar A., Glover J., Faustino E.V.S. Central venous catheter-related thrombosis and thromboprophylaxis in children: a systematic 42. review and meta-analysis. J. Thromb. Haemost. 2014; 12(7): 1096-109.
11. Jaffray J., Dang K., Vasquez B. The incidence of deep vein thrombosis in children with peripherally inserted central venous catheters versus tunneled 43. centrally inserted catheters. J. Thromb. Haemost. 2015; 13: PO439.
12. Biss T.T. Venous thromboembolism in children: is it preventable? Semin. Thromb. Hemost. 2016; 42(6): 603-11.
13. Monagle P., Chalmers E., Chan A. Antithrombotic therapy in neonates and 44. children: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th ed.). Chest. 2008; 133(Suppl 6): 887S-968S. 45.
14. Monagle P., Chan A.K., Goldenberg N.A., Ichord R.N., Journeycake J.M., Nowak-Gottl U., et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American 46. College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl.): e737S-e801S.
15. Nguyen T., Musick M., Teruya J. Anticoagulation monitoring during extra- 47. corporeal membrane oxygenation: is anti-factor Xa assay (heparin level) a
better test? Ped. Crit. Care Med. 2014; 15: 178-9.
16. Stocker C.F., Horton S.B. Anticoagulation strategies and difficulties in neo- 48. natal and paediatric extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Perfusion. 2016; 31(2): 95-102. 49.
17. Chin V.M., Holland M.L., Parker M.M., O'Leary J.D. Antithrombin activity and heparin response in neonates and infants undergoing congenital cardiac surgery: a retrospective cohort study. Can. J. Anaesth. 2016; 63(1): 38-45. 50.
18. Attard C., van der Straaten T., Kardlaftis V., Monagle P., Ignjatovic V. Development hemostasis: age-specific differences in levels of hemostatic pro- 51. teins. J. Thromb. Haemost. 2013; 11: 1850-4.
19. Bacciedoni V., Attie M., Donato H. Thrombosis in newborn infants. Arch. Argent Pediatr. 2016; 114(2): 159-66. 52.
20. Toulon P. Developmental hemostasis: laboratory and clinical implications.
Int. J. Lab. Hematol. 2016; 38 (Suppl. 1): 66-77. 53.
21. Schmugge M., Rand M.L., Bang K.W., Mody M., Dunn M.S., Amankwah K.S., et al. The relationship of von Willebrand factor binding to activated platelets from healthy neonates and adults. Pedatr. Res. 2003; 54(4): 474-9.
22. Veldman A., Fischer D., Nold M.F., Wong F.Y. Disseminated intravascular 54. coagulation in term and preterm neonates. Semin. Thromb. Hemost. 2010; 36(4): 419-28.
23. Zabolotskikh I.B., Sin'kov S.V., Lebedinskiy K.M., Bulanov A.Yu. Perioperative management of patients with hemostasis system disorders. Vestnik 55. intensivnoy terapii. 2015; (1): 65-77. (in Russian)
24. Zabolotskikh I.B., Sin'kov S.V., Lebedinskiy K.M., Bulanov A.Yu. Perioperative management of patients with hemostasis disorders. Clinical recom- 56. mendations of the Russian FAR. Vestnik intensivnoy terapii. 2015; (2): 6883. (in Russian)
25. Zabolotskikh I.B., Sin'kov S.V., Shaposhnikov S.A. Acquired coagulopathies: modern approaches to differential diagnosis and intensive care from 57.
the perspective of evidence-based medicine. Obshchaya reanimatologiya. 2007; (5-6): 192-8. (in Russian)
Pal S., Curley A., Stanworth S.J. Interpretation of clotting tests in the neonates. Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. 2015; 100(3): F270-4. Neary E., McCallion N., Kevane B., Cotter M., Egan K., Regan I., et al. Coagulation indices in very preterm infants from cord blood and postnatal samples. J. Thromb. Haemost. 2015; 13(11): 2021-30. Smitherman A.B., Alexander T., Connely M., Snavely A.C., Weston B.W., Liles E.A., et al. The incidence of catheter-associated venous thrombosis in noncriticaly ill children. Hosp. Pediatr. 2015; 5(2): 59-66. Ignjatovic V., Straka E., Summerhayes R., Monagle P. Age-specific differences in binding of heparin to plasma proteins. J. Thromb. Haemost. 2010; 8(6): 1290-4.
Sin'kov S.V., Zabolotskikh I.B. A differentiated approach to the selection of heparin for thromboprophylaxis. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2015; (2): 31-6. (in Russian)
Andrew M., Marzinotto V., Massicotte P., Blanchette V., Ginsberg J., BrillEdwards P., et al. Heparin therapy in pediatric patients: a prospective cohort study. Pediatr. Res. 1994; 35(1): 78-83.
Avila M.L., Shah V., Brandäo L.R. Systematic review on heparin-induced thrombocytopenia in children: a call to action. J. Thromb. Haemost. 2013; 11(4): 660-9.
Schmugge M., Huber A.R., Benn A., Benn A., Fischer J.E. Heparin-induced thrombocytopenia-associated thrombosis in pediatric intensive care patients. Pediatrics. 2002; 109(1): E10.
Warkentin T.E., Greinacher A., Koster A., Lincoff A.M. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008; 133(6 Suppl.):340S-80S.
Gonda D.D., Fridley J., Ryan S.L., Briceno V., Lam S.K., Luerssen T.G., et al. The safety and efficacy of use of low-molecular-weight heparin in pedi-atric neurosurgical patients. J. Neurosurg. Pediatr. 2015; 16(3): 329-34. Massicotte P., Julian J.A., Gent M., Shields K., Marzinotto V., Szechtman B., et al. An open-label randomized controlled trial of low molecular weight heparin for the prevention of central venous line-related thrombotic complications in children: the PROTEKT trial. Thromb Res. 2003; 109(2-3): 101-8.
Blatny J., Fiamoli V. Treatment of deep vein thrombosis with continuous intravenous infusion of LMWH in children - an alternative to subcutaneous application when needed. Vnitr. Lek. 2009; 55(3): 227-32. Zaoolotskikh I.B., Kirov M.Yu., Bozhkova S.A., Bulanov A.Yu., Vorob'eva N.A., Grigor'ev E.V., et al. Perioperative management of patients receiving prolonged antithrombotic therapy. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2014; 59(4): 4-14. (in Russian)
Monagle P., Michelson A.D., Bovill E., Andrew M. Antithrombotic therapy in children. Chest. 2001; 119(1 Suppl.): 344S-70S.
Mir A., Frank S., Journeycake J., Wolovitis J., Guleserian K., Heistein L., et al. Aspirin resistance in single-ventricle physiology: aspirin prophylaxis is not adequate to inhibit platelets in the immediate postoperative period. Ann. Thorac. Surg. 2015; 99(6): 2158-64.
Cobb M.I.H., Zomorodi A.R., Hauck E.F., Smith T.P., Fernando Gonzalez L. Optimal pediatric dosing of anti-platelet agents for stent embolization - a case report and review of the literature. Childs Nerv. Syst. 2017; 33(4): 68590.
Wessel D.L., Berger F., Li J.S., Dähnert I., Rakhit A., Fontecave S., et al. Clopidogrel in infants with systemic-to-pulmonary-artery shunts. N. Engl. J. Med. 2013; 368(25): 2377-84.
Ignjatovic V., Pelkmans L., Kelchtermans H., Al Dieri R., Hemker C., Kremers R., et al. Differences in the mechanism of blood clot formation and nanostructure in infants and children compared with adults. Thromb. Res. 2015; 136: 1303-9.
Crystal M.A. Thrombolytic use in children: breaking down barriers. J. Pedi-atr. 2016; 171: 12-3.
Ansah D.A., Patel K.N., Montegna L., Nicholson G.T., Ehrlich A.C., Petit C.J. Tissue plasminogen activator use in children: bleeding complications and thrombus resolution. J. Pediatr. 2016; 171: 67-72.e1-2. Messaoudi N., Vanlede K., Vervloessem D., Huyghe M., Leyman P. Throm-bolysis for Severe Intestinal Ischemia Due to Midgut Volvulus in a Neonate. Eur. J. Pediatr. Surg. Rep. 2015; 3(2): 74-7.
Bidadi B., Nageswara Rao A.A., Kaur D., Khan S.P., Rodriguez V. Neonatal renal vein thrombosis: role of anticoagulation - an institutional review. Pe-diatr. Hematol. Oncol. 2016; 33(1): 59-66.
Moudgil A. Renal venous thrombosis in neonates. Curr. Pediatr. Rev. 2014; 10(2): 101-6.
Bokenkamp A., von Kries R., Nowak-Göttl U., Gober U., Hoyer P.F. Neonatal renal venous thrombosis in Germany between 1992 and 1994: epidemiology, treatment and outcome. Eur. J. Pediatr. 2000; 159: 44-8. Resontoc L.P., Yap H.K. Renal vascular thrombosis in newborn. Pediatr. Nephrol. 2016; 31(6): 907-15.
Shah P.S., Shah V.S. Continuous heparin infusion to prevent thrombosis and catheter occlusion in neonates with peripherally placed percutaneous central venous catheters. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; (2): CD002772. Glaser D.W., Medeiros D., Rollings N., Buchanan G.R. Catheter-related thrombosis in children with cancer. J. Pediatr. 2001; 138(2): 255-9. Faustino E.V., Spinella P.C., Li S., Pinto M.G., Stoltz P., Tala J., et al. Incidence and acute complications of asymptomatic central venous catheter-related deep venous thrombosis in criticvally ill children. J. Pediatr. 2013; 162(2): 387-91.
Cotongni P., Pittiruti M., Barbero C., Monge T., Palmo A., Boggio Bertinet D. Catheter-related complications in cancer patients on home parenteral nutrition: a prospective study of over 51,000 catheter days. JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 2013; 37(3): 375-83.
Costello J.M., Clapper T.C., Wypij D. Minimizing complications associated with percutaneous central venous cathter placement in children: recent advances. Pediatr. Crit. Care Med. 2013; 14(3): 273-83. Birch P., Ogden S., Hewson M. A randomized controlled trial of heparin in total parenteral nutrition to prevent sepsis associated with neonatal long lines: The Heparin in Long Line Total Parenteral Nutrition (HILLTOP) trial. Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. Ed. 2010; 95(4): F252-7. Kamala F., Boo N.Y., Cheah F.C., Birinder K. Randomised controlled trial
5-4
АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ И РЕАНИМАТОЛОГИЯ. 2018; 63(1)
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
R
DO
of heparin for prevention of blockage of peripherally inserted catheters in neonates. Acta Peadiatr. 2002; 91: 1350-6.
Grebenik C.R., Boyce A., Sinclair M.E., Evans R.D., Mason D.G., Martin B. 89. NICE guidelines for central venous catheterization in children. Is the evidence base sufficient? Br. J.. Anaesth. 2004; 92(6): 827-30. 90. Arai T., Yamashita M. Audio-Doppler guidance using a small-caliber Doppler probe for internal jugular venous puncture for central venous catheter-ization in infants and children. Paediatr. Anaesth. 2004; 14: 744-7. 91. Sigaut S., Skhiri A., Stany I., Golmar J., Nivoche Y., Constant I., et al. Ultrasound guided internal jugular vein access in children and infant: a meta-analysis of published studies. Paediatr. Anaesth. 2009; 19(12): 1199-206. 92. Park C.K., Paes B.A., Nagel K., Chan A.K., Murthy P. Neonatal central venous catheter thrombosis: diagnosis, management, and outcome. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2014; 25(2): 97-106. 93. Sasikumar N., Hermuzi A., Fan C.S., Lee K.J., Chaturvedi R., Hickey E., et al. Outcomes of Blalock-Taussing shunts in current era: A single center 94. experience. Congenit. Heart Dis. 2017; 12(6): 808-14. Dirk V., Prêtre R., Knirsch W., Valsangiacomo Buechel E.R., Seifert B., Schweiger M., et al Modified Blalock Taussing shunt: a not-so-simple palliative 95. procedure. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2013;44(6): 1096-102. Petrucci O., O'Brien S.M., Jacobs M.L., Jacobs J.P., Manning P.B., Eghtesady P. Risk factors for mortality and morbidity after the neonatal 96. Blalock-Taussing shunt procedure. Ann. Thorac. Surg. 2011; 92(2): 642-51. Sahoo T.K., Chauhan S., Shu M., Bisoi A., Kiran U. Effects of hemodilu-tion on outcome after modified Blalock-Taussing shunt operation in children 97. with cyanotic congenital heart disease. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2007; 21(2): 179-83.
Li J.S., Yow E., Berezny K.Y., Rhodes J.F., Bokesch P.M., Charpie J.R., et al. Clinical outcomes of palliative surgery including a systemic-to-pul- 98. monary artery shunt in infants with cyanotic congenital heart disease: does aspirin make a difference? Circulation. 2007; 116(3): 293-7. 99.
Norwood W.I., Lang P., Castaneda A.R., Campbell D.N. Experience with operations for hypoplastic left heart syndrome. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1981; 82(4): 511-9.
Norwood W.I., Lang P., Hansen D.D. Physiologic repair of aortic atresia- 100. hypoplastic left heart syndrome. N. Engl. J. Med. 1983; 308(1): 23-6. Manlhiot C., Brandäo L.R., Kwok J., Kegel S., Menjak I.B., Carew C.L., et al. Thrombotic complications and thromboprophylaxis across all three 101. stages of single ventricle heart palliation. J. Pediatr. 2012; 161(3): 513-9. Chang Y.M., Huang S.C., Chen S.J., Chang C.I., Chen C.A., Wu E.T., et al. An unusual cause of chylothorax after Norwood stage one reconstruction. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009; 57(2): 120-2.
Duncan W.J., Campbell A.I., Human D.G. Left ventricular thrombosis following a Norwood procedure. Cardiol. Young. 2007; 17(2): 232. Sano S., Huang S.C., Kasahara S., Yoshizumi K., Kotani Y., Ishino K. Risk 102. factors for mortality after the Norwood procedure using right ventricle to pulmonary artery shunt. Ann. Thorac. Surg. 2009; 87(1): 178-86. Tam V.K., Murphy K., Parks W.J., Raviele A.A., Vincent R.N., Strieper M., et al. Saphenous vein homograft: a superior conduit for the systemic arterial shunt in the Norwood operation. Ann. Thorac. Surg. 2001; 71(5):1537-40. 103.
Ahmad U., Fatimi S.H., Naqvi I., Atiq M., Moizuddin S.S., Sheikh K.B., et al. Modified Blalock-Taussing shunt: immediate and short-term follow-up results in neonates. Heart Lung. Circ. 2008; 17(1): 54-8. Januszewska K., Kozlik-Fildmann R., Dalla-Pozza R., Greil S., Abicht J., Netz H., et al. Right ventricle-to-pulmonary artery shunt related complica- 104. tions after Norwood procedure. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2011; 40(3): 58490.
Guzzetta N.A., Foster G.S., Mruthinti N., Kilgore P.D., Miller B.E., Kanter K.R. In-hospital shunt occlusion in infants undergoing a modified Blalock-Taussing shunt. Ann. Thorac. Surg. 2013; 96(1): 176-82. 105.
Bove T., Vandekerckhove K., Panzer J., De Groote K., De Wolf D., François K. Disease-specific outcome analysis of palliation with the modified 106. Blalock-Taussing shunt. World J. Pediatr. Congenit. Heart Surg. 2015; 6(1): 67-7. 107.
Sreeram N., Emmel M., Trieschmann U., Kruessell M., Brockmeier K., 108. Mime L.B., et al. Reopening acutely occluded cavopulmonary connections in infants and children. Interact. Cardiovasc. Thorac. Surg. 2010; 10(3): 383-8.
Silvey M., Brandäo L.R. Risk factors, prophylaxis, and treatment of venous 109. thromboembolism in congenital heart disease patients. Front. Pediatr. 2017; 5: 146 110.
Monagle P. Thrombosis in children with BT shunts, glens, and fotans. Prog. Pediatr. Cardiol. 2005; 21: 17-21.
Manlhiot C., Brandäo L.R., Schwartz S.M., Sivarajan V.B., Williams S., Collins T.H., et al. Management and outcomes of patients with occlusive 111. thrombosis after pediatric cardiac surgery. J. Pediatr. 2016; 169: 146-53. Monagle P., Cochrane A., Roberts R., Manlhiot C., Weintraub R., Szecht-man B., et al. A multicentre randomized trial comparing heparin/warfarin versus acetylsalicylic acid as primary thromboprophylaxis for two years after Fontan procedure in children. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 58(6): 645-51. 112. Giglia T.M., Massicotte MP., Tweddell J.S., Barst R.J., Bauman M, Er-ickson C.C., et al., Prevention and treatment of thrombosis in pediatric and congenital heart disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2013; 128(24): 2622-703. 113. Alsaied T., Bokma J.P., Engel M.E., Kuijpers J.M., Hanke S.P., Zuhlke L., et al. Factors associated with long-term mortality after Fontan procedures: a systematic review. Heart. 2017; 103(2): 104-10. 114. Firdouse M., Agarwal A., Chan A., Mondal T. Thrombosis and thrombo-embolic complications in Fontan patients: a literature review. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2014; 20(5): 484-92.
Kim J., Sun Z., Benrashid E., Southerland K.W., Lawson J.H., Fleming G.A., 115.
et al. The impact of femoral arterial thrombosis in pediatric cardiac cath-
eterisation: a national study. Cardiol. Young. 2017; 27(5): 912-7.
Hanslik A., Kitzmuller E., Thom K., Haumer M., Mlekusch W., Salzer
Muhar U., et al. Incidence of thrombotic and bleeding complication during 116.
cardiac catheterization in children: comparison of high-dose vs. low-dose
heparin protocols. J. Thromb. Haemost. 2011; 9: 2353-60.
Glatz A., Keashen R., Chang J., Balsama L.A., Dori Y., Gillespie M.J., et
al. Outcomes using a clinical practice pathway for the management of pulse
loss following pediatric cardiac catheterization. Catheter. Cardiovasc. In-terv. 2015; 85(1): 111-7.
Laurin S., Lundstorm N. Venous thrombosis after catheterization in infant. Acta Radiol. 1987; 28: 241-6.
Andraska E.A., Jackson T., Chen H., Gallagher K.A., Eliason J.L., Coleman D.M. Natural history of iatrogenic pediatric femoral artery injury. Ann. Vasc. Surg. 2017; 42: 205-13.
Rizzi M., Kroiss S., Kretschmar O., Forster I., Brotschi B., Albisetti M.
Long-term outcome of catheter-related arterial thrombosis in infants with
congenital heart disease. J. Pediatr. 2016; 170: 181-7.
McCrindle B.W., Karamlou T., Wong H., Gangam N., Trivedi K.R., Lee K.J.,
et al. Presentation, management and outcomes of thrombosis for children
with cardiomyopathy. Can. J. Cardiol. 2006; 22(8): 685-90.
Chen K., Williams S., Chan A.K. Mondal T.K. Thrombosis and embolism in
pediatric cardiomyopathy. Blood Coagul. Fibrinolysis. 2013; 24(3): 221-30.
Irdem A., Baspinar O., Kervancioglu M., Kihn£ M. Intracardiac thrombus
in children with dilated cardiomyopathy. Turk. Kardiol. Dern. Ars. 2014;
42(2): 161-7.
Yilmazer M.M., Guven B., Tavli V. An unusual form of intracardiac thrombosis and fibrinolytic process in a child with dilated cardiomyopathy. Acta Cardiol. 2010; 65(3): 341-3.
Haworth S.G., Hislop A.A. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children 2001-2006. Heart. 2009; 95: 312-7.
Barst R.J., McGoon M.D., Elliott C.G., Foreman A.J., Miller D.P., Ivy D.D.
Survival in childhood pulmonary arterial hypertension: insights from the
registry to evaluate early and long-term pulmonary arterial hypertension
disease management. Circulation. 2012; 125(1): 113-22.
Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 1997; 336:
111-7.
van Loon R.L., Roofthooft M.T., Hillege H.L., ten Harkel A.D., van Osch-Gevers M., Delhaas T., et al. Pediatric pulmonary hypertension in the Netherlands: epidemiology and characterization during the period 1991 to 2005. Circulation. 2011; 124(16): 1755-64.
Moledina S., Hilop A.A., Foster H., Schulze-Neick I., Haworth S.G. Childhood idiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort study. Heart. 2010; 96(17): 1401-6.
Galie N., Humbert M., Vachiery J.L., Gibbs S., Lang I., Torbicki A., et al. 2015; ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of European Society of Cardiology and the European Respiratory Society: endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology, International Society for Heart and Lung Transplantation. Eur. Heart J. 2015; 37(1): 67-119.
Hansmann G., Apitz C., Abdul-Khaliq H., Alastalo T.P., Beerbaum P., Bonnet D., et al. Executive Summary. Expert consensus statement on the diagnosis and treatment of paediatric pulmonary hypertension. European Paedi-atric Pulmonary Vascular Disease Network, endorsed by ISHLT and DGPK. Heart. 2016; 102 (Suppl. 2): ii86-100.
Whitlock R.P., Sun J.C., Fremes S.E., Rubens F.D., Teoh K.H., American College of Chest P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for valvular disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl.): e576S-600S. Dentali F., Pignatelli P., Malato A., Poli D., Di Minno M.N., Di Gennaro L., et al. Incidence of thromboembolic complications in patients with atrial fibrillation or mechanical heart valves with a subtherapeutic international normalized ratio: a prospective multicenter cohort study. Am. J. Hematol. 2012; 87(4): 384-7.
Kearon C., Hirsh J. Management of anticoagulation before and after elective surgery. N. Engl. J. Med. 1997; 336:1506-11.
Pibarot P., Dumesnil J.G. Prosthetic heart valves: selection of optimal prosthesis and long-term management. Circulation. 2009; 119: 1034-48. Hirsh J. Oral anticoagulant drugs. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1865-75. Siegal D., Yudin J., Kaatz S., Douketis J.D., Lim W., Spyropoulos A.C. Periprocedural heparin bridging in patients receiving vitamin K antagonists: systematic review and meta-analysis of bleeding and thromboembolic rates. Circulation. 2012; 126(13): 1630-9.
Ansell J.E. The perioperative management of warfarin therapy. Arch. Intern. Med. 2003; 163: 881-3.
Caldarone C.A., Raghuveer G., Hills C.B., Atkins D.L., Burns T.L., Behrendt D.M., et al. Long-term survival after mitral valve replacement in children aged, 5 years: a multi-institutional study. Circulation. 2001; 104(12 Suppl.1): I143-7.
Douketis J.D., Spyropoulos A.C., Spencer F.A., Mayr M., Jaffer A.K., Eck-man M.H., et al. Perioperative management of antithrombotic therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; 141(2 Suppl.): e326S-50S.
Stansfield B.K., Wise L., Ham P.B., Parman M., Jin C., Mathur S., et al. Outcomes following routine antithrombin III replacement during neonatal extracorporeal membrane oxygenation. J. Pediatr. Surg. 2017; 52(4): 60913.
Dalton H.J., Garcia-Filion P., Holubkov R., Moler F.W., Shanley T., Heidemann S, et al. Association of bleeding and thrombosis with outcome in ex-tracorporeal life support. Pediatr. Crit. Care Med. 2015; 6: 167-74. Bembea M.M., Annich G., Rycus P., Oldenburg G., Berkowitz I., Pronovost P. Variability in anticoagulation management of patients on extracorporeal membrane oxygenation: an international survey. Pediatr. Crit. Care Med. 2013; 14(2): e77-84.
Maul T.M., Wolff E.L., Kuch B.A., Rosendorff A., Morell V.O., Wearden P.D. Activated partial thromboplastin time is a better trending tool in pediatric extracorporeal membrane oxygenation. Ped. Crit. Care Med. 2012; 13(6): e363-71.
Hundalini S.G., Nguyen K.T., Soudar E, Kostousov V., Bomgaars L., Moise A., et al. Age-based difference in activation markers of coagulation and fibri-nolysis in extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr. Crit Care Med. 2014; 15: e198-205.
Поступила 02.07.2017 Принята к печати 03.11.2017
IAN JOURNAL of ANAESTHESIOLOGY and REANIMATOLOGY. 2018; 63(1)
55
