CC BY
105
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Нарушения гемостаза у новорожденных, которым требуется проведение раннего хирургического вмешательства: актуальные вопросы и нерешенные проблемы
Н.Я. Морозова, М.А. Виноградова, В.В. Зубков, А.А. Буров, Ю.Л. Подуровская, Д.Н. Дегтярев
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Рассмотрены особенности параметров гемостаза детей, оперированных в неонатальном периоде. Освещены отдельные вопросы геморрагических расстройств у новорожденных. Определены факторы риска развития тромботических осложнений у новорожденных. Описан тромбоз венозного синуса как проблема неонатального периода. Рассмотрены вопросы эпидемиологии, диагностики, профилактики и лечения тромботических осложнений у новорожденных, требующих проведения раннего хирургического вмешательства.
Ключевые слова:
гемостаз, новорожденные, раннее хирургическое вмешательство, тромбофилия, геморрагические расстройства, тромбоз, катетер-ассоциированный тромбоз
Hemostatic disorders in newborns, requiring early surgery: current issues and unresolved problems
N.Ya. Morozova, M.A. Vinogradova,
V.V. Zubkov, A.A. Burov,
Yu.L. Podurovskaya, D.N. Degtyarev
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow
The peculiarities of the hemostasis parameters children operated in the neonatal period. When covering specific issues of hemorrhagic disorders in newborns. Identify risk factors for thrombotic complications in newborns. Described thrombosis of venous sinus as a problem of the neonatal period. The problems of the epidemiology, diagnosis, prevention and treatment of thrombotic complications in newborns, requiring early surgical intervention.
Keywords:
hemostasis, newborns, early surgical intervention, thrombophilia, hemorrhagic disorders, thrombosis, catheter-associated thrombosis
Критические состояния у новорожденных всегда сопровождаются изменениями динамического равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами. Взаимодействие компонентов гемостаза организовано серией механизмов прямой и обратной связи, которые обеспечивают несвертываемость крови и циркуляцию ее в сосудах в течение всей жизни человека. Сохранение общей активности системы гемостаза в физиологических пределах можно определить как поддержание гемостатического баланса. При смещении гемостатического баланса за рамки физиологических норм возникают условия для развития кровотечений или тромбозов [1-3]. Установлено, что в раннем неонатальном периоде склонность к тромбозам и развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) выражена сильнее, чем к геморрагиям, а частота обнаружения тромбозов на секции у новорожденных, умерших в первые часы и дни жизни, большая, чем в любой другой период жизни человека [4-7]. Критические состояния у новорожденных, находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии, часто ассоциируются с развитием кровоизлияний и тромботических осложнений, которые являются причиной летального исхода и развития потенциально инва-лидизирующих состояний в последующем [4, 5, 8].
Таким образом, необходимо выделить основные проблемы в вопросах нарушения гемостаза, решение которых поможет предупредить развитие жизнеугрожающих состояний у новорожденных.
В практической работе неонатологов возникают определенные трудности при оценке физиологически изменяющихся показателей гемостаза новорожденных, однако гораздо сложнее правильно определить тактику ведения новорожденного в периоперационном периоде. Для этого необходимо учитывать особенности гемостаза у детей после хирургического вмешательства. Ограниченное число исследований посвящено изучению параметров гемостаза у детей, оперированных в неонатальном периоде в связи с пороками развития (без инфекционных осложнений). В одном из таких исследований [6] приводятся данные о высоком уровне VIII фактора, тромбоцитопении потребления, дефицита фи-бронектина, антитромбина III и повышенном содержании продуктов деградации фибрина у новорожденных в послеоперационном периоде. У 66% новорожденных, подвергнутых оперативному вмешательству, отмечены геморрагические расстройства. Активированное частичное тромбопла-стиновое время (АЧТВ) было удлинено в 5 раз по сравнению с контролем, а протромбиновое время - в 2 раза. Отличительным признаком гемостаза в данной группе стала значительно повышенная агрегационная активность тромбоцитов, особенно выраженная на высоте гипокоагуляции, что позволило расценить гиперкоагуляцию как механизм адаптации в системе гемостаза. Особенностью течения послеоперационного ДВС было практическое отсутствие фазы гиперкоагуляции.
При оценке состояния гемостаза у новорожденных, требующих проведения раннего хирургического вмешательства, необходимо учитывать влияние самого хирургического вмешательства на особенности основных факторов свертывания в определенный возрастной период.
В настоящее время очень хорошо изучены геморрагические расстройства у новорожденных [3-13]. Структура этих расстройств представлена геморрагической болезнью (27,7%), ДВС-синдромом (27,1%), тромбоцитопенией (9%), желудочно-кишечными кровотечениями (13,5%) [8]. Частота неонатального ДВС-синдрома за последние 10 лет не имеет тенденции к снижению (от 10 до 70%). ДВС-синдром, дефицит витамина K и уменьшенный синтез факторов свертывания на фоне морфофункциональной незрелости функции печени - наиболее часто встречающиеся приобретенные причины кровотечений у новорожденных, а также тромбоцитопении и нарушения плазменного гемостаза. Нарушения свертывания крови у новорожденных могут быть как первичными, так и вторичными, когда они являются промежуточным звеном патогенеза многих тяжелых заболеваний, существенно влияя на их течение и исходы и делая неэффективной основную патогенетическую терапию. Знание механизмов развития ДВС-синдрома вносит большой вклад в эффективность выхаживания детей, а ранняя диагностика этого состояния определяет тактику лечения. Своевременно и правильно начатая терапия позволяет купировать геморрагические проявления у новорожденных, однако большой интерес представляет вопрос, в какой момент необходимо прекратить гемостатическую терапию, чтобы не спровоцировать смещение гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции, предрасполагающей новорожденных в критических состояниях к развитию тромбоза.
Частота неонатального тромбоза составляет 0,7-5,1 на 100 тыс. рождений, а на каждые 10 тыс. поступлений в отделение интенсивной терапии новорожденных приходится 24 случая неонатального тромбоза. После достижения возраста 6 мес средняя частота встречаемости тромботических эпизодов у детей колеблется от 0,7 до 1,9 на 100 тыс. в год [3]. Приводятся данные о том, что смертность при развитии тромбозов в неонатальном периоде составляет 9-18%, не-онатальная смертность, ассоциированная с тромбозом почечной вены, составляет 12%, а для других венозных тромбоэмболических процессов - 4%. Неонатальные тромбозы значительно варьируют по тяжести клинических проявлений, от бессимптомного течения до летального исхода [4, 12, 14]. Соотношение симптоматических и бессимптомных форм тромбоза глубоких вен составляет примерно 1:10 [12]. Исследователи отмечают, что заболеваемость тромбозами увеличивается в течение последних десятилетий [15]. Raffini и соавт. [16] сообщают о росте годовой заболеваемости венозной тромбоэмболией на 70%. Этот факт подтверждают Boulet и соавт. [17]. Вероятно, такой рост вызван повышением осведомленности о болезни, прогрессом в области радиологической визуализации и повышением выживаемости детей при тяжелых заболеваниях благодаря появлению новых медицинских, в том числе хирургических, технологий.
Данные литературы не позволяют сделать однозначных выводов о соотношении артериальных и венозных тромбозов у детей, однако последние встречаются примерно в 2 раза чаще [3]. У детей, которые не имеют других форм патологии, за исключением патологии системы гемостаза, артериальный тромбоз развивается редко. Обычно их воз-
никновение связано с катетеризацией артериальных сосудов [12]. Артериальные тромбозы в основе патогенеза имеют нарушение целостности сосудистой стенки и активацию адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов. Венозные тромбозы в основном обусловлены снижением кровотока и нарушением коагуляционного и фибринолитического потенциала плазмы [33]. Чем более проксимальный характер имеет тромбоз глубоких вен, тем выше риск тромбоэмболии легочной артерии. Более половины всех случаев проксимального тромбоза глубоких вен сопровождаются тромбоэмболией легочной артерии с клинической симптоматикой или без нее. Частота развития тромбоэмболии легочной артерии у детей не установлена, однако, возможно, это связано с трудностями диагностики. Как правило, у детей с развившейся тромбоэмболией легочной артерии имеются многочисленные факторы риска тромбообразования [12].
По результатам оценки данных литературы, можно выделить различные факторы риска, провоцирующие развитие тромботических осложнений. Активность разных компонентов системы гемостаза изменяется в широких пределах из-за генетических особенностей или экзогенных воздействий на организм. Как свидетельствует литературный источник [11], к патологическим состояниям, предраспо-лагающимк развитию тромбоза у новорожденных, относят артериальную гипотензию, повышенную вязкость крови, наследственный или приобретенный дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S и плазминогена, генетическую мутацию V фактора и протромбина, повышение гомоцистеи-на и липопротеина, механическую обструкцию катетера, сахарный диабет у матери.
Как отмечалось выше, случаи тромбоза у детей по сравнению с взрослыми встречаются редко, но их число существенно выше в неонатальном и пубертатном периоде. Наибольший риск возникновения тромбозов в неонатальном периоде можно объяснить повышенной необходимостью в постановке центрального венозного и артериального катетера при заболеваниях у новорожденных [18]. Также к факторам риска тромбоза глубоких вен можно отнести предшествующие хирургические вмешательства, травмы, иммобилизации, врожденные нарушения [12]. В других источниках [3, 4, 12, 19-22] подтверждается, что заболевание сепсисом и применение сосудистых катетеров имеют наибольшую корреляцию с частотой тромбозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Инфекция способствует активации свертывания, а сосудистый катетер создает очаг распространения тромба. Некоторые другие патологические факторы повышают протромботиче-скую тенденцию. Гипоксия и ацидоз, гемолитическая анемия, чаще всего возникающая вследствие несовместимости по антигенам Rh или АВО с кровью беременной, синдром повышенной вязкости и сахарный диабет у матери активируют свертывание. Идиопатический венозный тромбоз развивается менее чем у 5% детей, тогда как у взрослых пациентов его частота может составлять до 40% в структуре всех причин венозного тромбоза. У подавляющего большинства детей к развитию тромбоза приводит несколько факторов, наиболее важным из которых является длительное нахождение катетера в просвете кровеносного сосуда. Так, наличие
этого фактора отмечается у 90% детей с венозным тромбозом, развившимся в течение неонатального периода, и у 66% детей с венозным тромбозом, развившимся в более позднем детском возрасте. Этот факт отчасти объясняет большую распространенность тромбозов вен верхних конечностей и верхней половины туловища у детей (60%) по сравнению с таковой у взрослых (2%) [12].
Поскольку частота встречаемости катетер-ассоцииро-ванных тромбозов очень высока, углубленное изучение этого типа тромбозов представляет практический интерес.
Согласно данным литературы, частота и причины кате-тер-ассоциированных тромбозов значительно варьируют [4, 24, 25]. Однако большинство исследователей сходятся во мнении, что риск его развития возрастает при неправильном расположении катетера. Развитию катетер-ассоциирован-ного тромбоза способствуют также другие факторы, включая малый калибр сосуда, повреждение эндотелия, нарушенный ток крови, состав катетера, продолжительность катетеризации и состав инфузионного раствора. В этой связи интерес представляет опыт использования нового полиуретанового катетера, содержащего связанный с ним комплекс гепарин-антитромбин III. Обнаружено, что этот комплекс увеличивает продолжительность антитромботического эффекта и дает хороший результат [4, 23]. Другой новый подход состоит в инстилляции тромболитического агента (тканевого активатора плазминогена) в свободный просвет катетера для удаления слоя фибрина, образующегося на поверхности катетера, и фибриновых волокон, закрывающих отверстие катетера. В 2 исследованиях использовали реком-бинантный тканевой активатор плазминогена для очистки обтурированного центрального венозного катетера у детей разного возраста, включая новорожденных. Эффективность восстановления составила 80-90%, токсичность была минимальной, осложнения отсутствовали [4, 24, 25]. Но, несмотря на проводимые исследования, оптимальный препарат, пути его введения и дозировки для профилактики связанного с применением катетера тромбоза у новорожденных до сих пор не установлены. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить наименее опасный и эффективный способ профилактики тромбоза, связанного с применением катетера [4]. Таким образом, существует много факторов, способствующих развитию тромбозов, но катетер-ассоции-рованные тромбозы встречаются наиболее часто, что требует дальнейшего изучения этой проблемы и определения возможных путей решения.
За последние годы врачи-неонатологи все чаще сталкиваются с клиническими проявлениями тромбофилии. Частота основных типов тромбофилий существенно варьирует внутри здоровой популяции и среди пациентов с тромбозами. В педиатрической практике у детей с соматическими заболеваниями эти данные мало изучены. Некоторые авторы описывают [33] частоту встречаемости тромбофилии у детей с тромбоэмболическими нарушениями 10-62%. Согласно современному представлению, тромбофилия означает предрасположенность к тромбозу вследствие генетических или приобретенных нарушений в системе гемостаза. Огромный интерес к данной проблеме объясняется в первую очередь ее клинической значимостью, поскольку тромбоэмболиче-
ские заболевания по-прежнему представляют глобальную медико-социальную проблему, являясь основной причиной смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах. Дефицит естественных антикоагулянтов - это классическая форма наследственной тромбофилии, впервые обнаруженная в середине ХХ в. у больных с венозным тромбозом. К числу естественных антикоагулянтов относят антитромбин III, протеины С и S. Распространенность дефицита антитромбина III, протеинов С и S среди больных с венозным тромбозом очень невысока - менее 5%, а в общей популяции - в десятки раз ниже. Большой интерес вызывает изучение роли антитромбина III, одного из ведущих первичных антикоагулянтов, обеспечивающих 80% антикоагулянтной активности плазмы крови [26]. К моменту рождения концентрация антитромбина III составляет 55-60% от уровня взрослого и достигает стандартных показателей лишь к 3-6 мес [7]. При снижении активности антитромбина III в плазме ниже 60% возрастает риск патологических тромбозов. При изолированном дефиците активности антитромбина III риск тромботических проявлений возрастает пропорционально степени снижения активности [4]. Значительное снижение содержания антитромбина III в плазме крови считается плохим прогностическим признаком среди больных ДВС-синдромом, среди них часто наблюдаются смертельные исходы, так как возрастает риск развития тромбоэмболиче-ских осложнений. Система протеина С, включающая непосредственно сам протеин С и его кофактор - протеин S, вместе с антитромбином III и ингибитором внешнего пути - наиболее важные и эффективные компоненты, очищающие плазму от активированных кофакторов плазменного гемостаза и ограничивающие процесс свертывания крови. Нарушение в системе протеина С, среди которых выделяют дефицит протеина С, дефицит тромбомодулина, дефицит протеина S и особенно резистентность к активированному протеину С, -наиболее изученная патология, значительно увеличивающая риск патологического тромбообразования - тромбофилии. Система протеина С активно реагирует на развитие воспаления в организме. Известно, что развитие воспаления, особенно в условиях грамнегативного сепсиса, значительно воздействует на гемостатический баланс, вызывая гиперкоагуляцию. Это связано с несколькими эффектами в системе протеина С. Во-первых, медиаторы воспаления подавляют синтез тромбомодулина, что ведет к уменьшению активации протеина С. Во-вторых, в крови повышается активность комплемента, вследствие чего происходит относительное увеличение количества связанного и уменьшение активного несвязанного протеина S. В-третьих, фагоцитарные ферменты могут отщеплять тромбомодулин от эндотелиальной поверхности. В-четвертых, стимуляция синтеза и экспрессии тканевого фактора на мембране клеток в зоне воспаления ведет к усилению синтеза факторов Ш и Ха и нарастанию дисбаланса [4].
Вплоть до середины 1990-х гг. диагностика наследственной тромбофилии была практически не востребована со стороны клиницистов. Переломным периодом в понимании природы наследственных тромбофилий и ее роли в патологии человека стал 1993 г., когда впервые было установлено, что повышенная склонность к развитию тромбоэмболиче-
ских заболеваний может быть обусловлена нарушением синтеза не только естественных антикоагулянтов, но и других компонентов системы гемостаза, таких как мутация G1691A в гене фактора V и феномен устойчивости к активированному протеину С, мутация G20210A в гене фактора II (протромбина); генетический полиморфизм компонентов плазменного звена гемостаза: полиморфизм в гене ß-субъединицы фибриногена (фактор IG-455A), полиморфизм в гене ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1-675 4G/5G), полиморфизм в гене фактора XII свертывания крови (FXII C46T), полиморфизм в гене А-субъединицы фактора XIII свертывания крови (FXIII G163T, Val34leu); генетический полиморфизм компонентов тромбоцитарного звена гемостаза: полиморфизм в гене гликопротеина IIIa (GpIIIa T1565C, HPA-1, PIA1/A2), полиморфизм в гене гликопротеина Iba (GpIba C434T), полиморфизм в гене гликопротеина Ia (GpIa C807T); гипергомоцистеинемия [1, 27-29].
Таким образом, тромбофилические мутации могут рассматриваться только как предрасполагающие факторы к тромботическим осложнениям.
Вышеперечисленное многообразие факторов, провоцирующих смещение гемостатического баланса в сторону гиперкоагуляции, подтверждает сложность этой проблемы и необходимость дальнейшего исследования для выделения наиболее значимых факторов риска, которые позволят прогнозировать развитие тромбоэмболических осложнений и вовремя начать профилактическое лечение для предупреждения тяжелых осложнений у новорожденного в пери-операционном периоде.
В последнее время все больше внимания уделяется острым нарушениям кровообращения, а именно тромбозам венозных синусов. Эта проблема мало освещена отечественными педиатрами и неврологами, что представляет определенный интерес. Предполагается, что около половины всех случаев регистрировавшихся церебральных тромбозов развились в неонатальном периоде, приводятся цифры от 41 до 61,2% у новорожденных. Чаще всего тромбируется верхний сагиттальный синус, вторым по частоте поражения являются поперечный и сигмовидный синус, тромбоз может распространяться на систему как поверхностных, так и глубоких вен мозга [30]. Этиология тромбоза венозного синуса у детей не выяснена, так же как точно не определен вклад факторов риска тромбообразования в механизмы развития этой формы патологии. Приблизительно у половины детей с тромбозом венозного синуса в результате быстрого тромбообразования и полной окклюзии венозного синуса развивается вторичный инфаркт мозга [12]. Симптомы тромбоза венозного синуса, как правило, изолированные и развиваются в течение нескольких дней (головная боль, тошнота, апатия). У детей младшего возраста часто появляются судороги. У новорожденных выявляются напряжение родничка, расширение кожных вен головы и отечность век [12]. В одном из проспективных эпидемиологических исследований ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) было показано, что повышенный уровень протеина С в плазме может защитить от артериального ишемического инсульта [отношение шансов (ОШ) 0,65; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,4-1,0]. Ней-ропротекторные эффекты активированного протеина С при
введении через 6 ч от начала ишемии мозга были подтверждены на животных моделях при артериальных ишемических инсультах [4, 28, 29]. Смертность при развитии тромбоза венозного синуса достаточно высока - составляет около 10%. Выздоровление наблюдается у 50-75% заболевших детей, а у оставшихся сохраняется неврологическая симптоматика [12]. Риск развития повторных венозных тромбозов у детей составляет около 8%, а у 10-20% детей, перенесших венозные тромбозы, развиваются посттромботические осложнения [12].
Таким образом, тромбоз венозного синуса наиболее часто встречается в неонатальном периоде. Исходом этого состояния оказывается тяжелая инвалидность. Смертность от цереброваскулярных заболеваний - одна из десяти наиболее частых причин в детском возрасте, что определяет необходимость дальнейшего исследования данной проблемы и выбор тактики ведения пациентов из группы риска с целью предупреждения развития у них тромбоза венозного синуса.
По данным современной литературы и проведенных научных исследований, в том числе зарубежных, приводятся противоречивые сведения, не существует единого мнения и доказанной эффективности применения определенной схемы диагностики нарушений гемостаза у новорожденных. Очень сложно понять, как из многообразия существующих на сегодняшний день показателей оценки гемостаза выбрать основные, позволяющие оценить состояния гемостатиче-ского баланса у новорожденного. Одни авторы используют для оценки степени активации свертывания и фибринолиза соответственно тромбин-антитромбиновый комплекс (ТАТ) и плазмин-а2-антиплазминовый комплекс (РАР). Точное толкование коагуляционных и фибринолитических маркеров - один из наиболее важных показателей при выборе тактики лечения в определенной клинической ситуации. Другим активирующим свертывание крови пептидом явля-
ется фрагмент протромбина 1+2. Содержание этого фрагмента в плазме крови возрастает при повышенной активации свертывания, в том числе при ДВС-синдроме [1, 12, 34]. Не всегда все, что применимо у взрослых, можно перенести на новорожденных. Например, уровень D-димера, который указывает на степень активации фибринолиза, значительно увеличивается у новорожденных, отражая активацию системы свертывания крови во время родов [35, 36]. А в когорте нормальных доношенных новорожденных [2] обнаружили, что в течение первых 3 дней жизни D-димер почти в 8 раз превышает показатели взрослых. Все это свидетельствует о том, что D-димер у новорожденных не может выступать в качестве маркера гиперкоагуляции.
В таблице приведены основные методы, позволяющие визуализировать венозный тромбоз.
На отдельных клинических примерах [18, 37] было показано, что ультразвук - существенный метод визуализации тромбозов в неонатологии, который даже внутриутробно позволяет поставить диагноз. А цветное допплеровское картирование может служить в качестве неинвазивного метода диагностики и контроля эффективности проводимого лечения у новорожденных.
Таким образом, необходимо дальнейшее изучение вопросов диагностики у новорожденных с целью определения основных маркеров нарушения гемостаза.
В вопросах лечения на сегодняшний день, кроме того, не существует единого мнения и доказанной схемы ведения новорожденных пациентов с различными тромботическими осложнениями, а также не разработаны методы профилактики развития таких жизнеугрожающих осложнений. Применение гепарина остается одним из базисных элементов антитромботической терапии и профилактики. Обычные гепарины показаны в случаях, когда необходимо быстро вызвать гипокоагуляцию крови и купировать образование тромба или блокаду микроциркуляции, устранить опасную
Методы подтверждения или исключения диагноза венозного тромбоза, основанного на клинических подозрениях [12]
Метод исследования Возможности метода Ограничения метода
Ультразвуковая диагностика: допплеровское исследование, цветовое картирование кровотока Неинвазивный метод, который при диагностике тромбоза глубоких вен с клинической симптоматикой на основании метаанализа показал чувствительность 96% и специфичность 93% (по сравнению с флебографией) Диагностическая точность метода зависит от опыта врача, производящего исследование
Компьютерная томография (КТ) Позволяет выявить тромбоз глубоких Требуется внутривенное введение вен (например, верхней и нижней контраста, которого следует избегать полых, подвздошных, подмышечных, при почечной недостаточности. КТ часто подключичных вен), а также тромбоз имеет ограниченные возможности сосудов внутренних органов диагностики венозного тромбоза мозгового синуса
Магнитно-резонансная ангиография (МРА) Позволяет визуализировать тромбы во всех крупных венах, является приоритетным методом подтверждения тромбоза мозгового синуса. Преимущество метода - способность получать важную информацию без введения контраста Проведение МРА не всегда доступно, метод все еще недостаточно разработан для выявления тромбоза глубоких вен
для жизни эмболию сосудов, воспрепятствовать на раннем этапе развитию острого ДВС-синдрома. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) обладают большей анти-Ха активностью по сравнению с обычными гепаринами, что свидетельствует о большем антитромботическом эффекте и менее выраженном антикоагулянтном и геморрагическом действии. НМГ чаще и успешнее применяются для профилактики всех видов тромбозов в послеоперационном периоде и при большинстве тромбофилий [13].
Делая вывод из всего вышесказанного, можно отметить, что тромбоэмболические осложнения легче предупредить, чем лечить. Так как в неонатальной хирургии отсутствуют рекомендации по длительности профилактики тромбоэм-болических осложнений, хотелось бы провести аналогию с рекомендациями, разработанными для взрослых. Основным профилактическим методом в случае хирургического вмешательства является применение НМГ. С целью снижения риска кровотечения более высокую дозу вводят за 10-12 ч до операции, введение повторяют каждый вечер. При общехирургических операциях лечение продолжают 7-10 дней, по возможности до физической активации пациента. При операциях высокого риска послеоперационная профилактика может быть продлена до 3-7 нед. При операциях под эпидуральной анестезией профилактика тромбозов может начинаться до или после операции: дооперационное начало (при нормальной функции почек рекомендовано проводить эпидуральную анестезию минимум через 10 ч после завершения профилактики с применением НМГ); послеоперационное начало (профилактику тромбоза следует начинать как можно раньше, как только позволит хирургический гемостаз, оптимальный срок - в течение 6 ч после операции). Гидрок-сиэтилкрахмалы характеризуются эффектом увеличения кровотока и антигемостатическими свойствами, которые обеспечивают защиту в отношении тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии [12]. В историческом плане во многих случаях тромбоза у новорожденных, особенно венозного, предпочитали воздерживаться от применения стандартной антитромботической терапии из-за боязни осложнений и летального исхода вследствие кровотечения. По мере накопления данных о соответствующем применении и мониторинге антикоагулянтов и тромболитических агентов у новорожденных предполагаемая и реальная токсичность антитромботической терапии уменьшается. Частота массивных кровотечений при лечении неонатальных тромбозов составила 2% для гепариновых антикоагулянтов и 15% для тромболитических агентов [4, 38, 39]. Принципы выбора лекарственных препаратов и способы их введения у детей с тромбозами базируются на результатах исследований, выполненных у взрослых пациентов с аналогичными формами патологии. Схемы введения нефракционированных гепари-нов (НФГ) и НМГ у детей такие же, как и у взрослых. В последнее время при лечении детей с венозными тромбоэмбо-лическими осложнениями предпочтение отдается НМГ из-за их более предсказуемых фармакологических свойств, менее трудоемкого мониторирования наблюдаемых эффектов и более редких осложнений, связанных с их использованием. Эффекты НФГ у новорожденных менее выражены в связи с незрелостью у них системы гемостаза и более
низким содержанием антитромбина III. Целевой считается такая доза НФГ, которая способствует увеличению АЧТВ в 2-3 раза по сравнению с верхней границей нормы этого показателя. Эффекты НМГ удобнее мониторировать. С этой целью через 3-4 ч после третьей-четвертой инъекции НМГ определяют содержание анти-Ха активности. В настоящее время информации о проведении профилактики венозных тромбозов у детей недостаточно. Продолжительность лечения НФГ или НМГ обычно продолжается 10-14 дней. У детей более старшего возраста, перенесших тромбоз или тромбоэмболию легочной артерии впервые в жизни, лечение рекомендовано проводить в течение 3-6 мес после этого эпизода [4, 12, 40].
Исследования, в которых сравнивали бы эффект проти-восвертывающей терапии различной степени интенсивности у новорожденных, отсутствуют [4].
Существуют трудности в отношении оптимальной дозы НФГ у детей, особенно когда большими дозами не удается достичь целевого уровня антикоагуляции. У взрослых в такой ситуации восполняется дефицит антитромбина III, при его снижении менее 70%. В исследовании [41] рассматривалось использование антитромбина III для повышения антикоагулянтного эффекта НФГ у младенцев и детей до 18 лет (51 пациент) с февраля 2011 г. по май 2013 г. с острым тромбозом (изолированным венозным тромбозом - 53%; артериальным тромбозом - 37%; венозным и артериальным тромбозом - 6%; внутрисердечным тромбозом -4%). Базовый уровень антитромбина III составил 61% и НФГ 26 Ед/кг/ч, медиана дозы антитромбина III 49,9 /кг (32,6 до 50 МЕ/кг). Были получены значительные изменения анти-Ха активности после однократной дозы введения антитромбина III без изменения дозы НФГ. Лечение тромбозов должно иметь свои особенности в связи с меньшим уровнем образования тромбина и более низким содержанием плазминоге-на в крови новорожденных. Согласно документам American College of Chest Physicians (ACCP) [2] по антитромботической и тромболитической терапии, начинать лечение рекомендуется с применения нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, а затем использовать НМГ в течение 3 мес, основываясь на уровне доказательности 2С, но исследований безопасности или эффективности антикоагулянт-ной терапии у новорожденных не проводилось. По мнению других исследователей [4, 12], при лечении детей с тромбо-эмболическими осложнениями предпочтение отдается НМГ. На сегодняшний день не существует однозначного протокола ведения детей с тромботическими и тромбоэмболически-ми осложнениями в периоде новорожденности. Оптимальные предикция, профилактика и лечение еще не определены [2, 4, 12].
Следовательно, отсутствие единой точки зрения на лечение новорожденных с тромботическими осложнениями заставляет подумать об оптимизации тактики ведения указанной категории пациентов. Наличие на сегодняшний день нерешенных вопросов по ведению новорожденных, требующих проведения раннего хирургического вмешательства, свидетельствует о необходимости дальнейших исследований, выделения новых факторов риска нарушения гемостаза и оптимизации тактики ведения указанной
категории пациентов. Не всегда можно провести аналогию у новорожденных со взрослыми, так как развивающийся организм новорожденного уникален и нуждается в совсем ином подходе, а также необходимо учитывать особенности влияния оперативного вмешательства на гемостаз. В процессе нашего своевременного и интенсивного лечения очень трудно уловить момент перехода тяжелых геморрагических осложнений в не менее угрожающие тромбо-тические. Наша задача заключается в том, чтобы выделить не только факторы риска, которые бы свидетельствовали
о возможных проявлениях в нарушении гемостаза у новорожденных, требующих проведения хирургического лечения, но и основные показатели гемостаза новорожденных, которые позволят оценить и поддержать состояние гемоста-тического баланса на фоне проводимого лечения. Это в свою очередь позволит выбрать единственно правильную тактику ведения пациентов с вероятным развитием геморрагических осложнений при проведении хирургических вмешательств и предупредить развитие жизнеугрожающих тромботических осложнений.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва: Морозова Наталья Яковлевна - врач - анестезиолог-реаниматолог E-mail: n_morozova@oparina4.ru, natfrostig@gmail.com
Виноградова Мария Алексеевна - кандидат медицинских наук, врач-гематолог, заведующая отделением репродуктивной гематологии и клинической гемостазиологии E-mail: m_vinogradova@oparina4.ru
Зубков Виктор Васильевич - доктор медицинских наук, заведующий отделом неонатологии и педиатрии E-mail: v_zubkov@oparina4.ru
Буров Артем Александрович - заведующий отделением анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии E-mail: a_burov@oparina4.ru
Подуровская Юлия Леонидовна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением хирургии новорожденных отдела
неонатологии и педиатрии
E-mail: y_podurovskaya@oparina4.ru
Дегтярев Дмитрий Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе E-mail: glav_neolog@yahoo.com, d_degtyarev@oparina4.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Рукавицын О.А. Гематология : национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 80-132.
2. Monagle P., Chan A.K.C., Goldenberg N.A., Ichord R.N. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidenced-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2012. Vol. 141, suppl. 2. P. e737S-e801S.
3. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М. : Триада, 2005. 227 с.
4. Олс Р., Едер М. Гематология, иммунология и инфекционные болезни / под ред. Р. Полина ; пер. с англ. ; под ред. А.Г. Румянцева. М. : Логосфера, 2013. 408 с.
5. Гомелла Т.Л., Каннингама М.Д., Эяля Ф.Г. Неонатология : в 2 т. Т. 2 / пер. с англ. ; под ред. Д.Н. Дегтярева. М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015.
6. Шабалов Н.П. Неонатология : в 2 т. Т. 2. М. : МЕДпресс-информ, 2015. 640 с.
7. Кузник Б.И., Максимова О.Г. Общая гематология: гематология детского возраста : учебное пособие. Ростов н/Д : Феникс, 2007. 573 с.
8. Кузьменко Г.Н., Назаров С.Б., Чемоданов В.В. Состояние гемостаза у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Иваново : Ивановский издательский дом, 2016. 300 с.
9. Баркаган Л.З. Нарушения гемостаза у детей. М. : Медицина, 1993. 209 с.
10. Andrew M. The relevance of developmental hemostasis to hemorrhagic disorders of newborns // Semin. Perinatol. 1997. Vol. 21, N 1. P. 70-85.
11. Gardner S.L., Carter B.S., Hines M.E. et al. Merenstein and Gardner's Handbook of Neonatal Intensive Care. St Louis : Elsevier, 2015.
12. Антович Й., Бломбек М. Нарушение свертывания крови. Практические рекомендации по диагностике и лечению / пер. с англ. Беляева Л.Е., Плешков Ф.И. М. : Мед. лит., 2014. 208 с.
13. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М. : Ньюдимед, 2008. 292 с.
14. da Costa Peixoto M.V., de Carvalho J.F., Rodrigues C.E.M. Clinical, laboratory and therapeutic analyses of 21 patients with neonatal thrombosis and antiphospholipid antibodies: a literature review // J. Immunol. Res. 2014. Vol. 14. Article ID 672603.
15. Klaassen I.L., van Ommen C.H., Middeldorp S. Manifestations and clinical impact of pediatric inherited thrombophilia // Blood. 2015. Vol. 125, N 7. P. 1073-1077.
16. Raffini L., Huang Y.S., Witmer C., Feudner C. et al. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007 // Pediatrics. 2009. Vol. 124, N 4. P. 10011008.
17. Boulet S.L., Grosse S.D., Thromburg C.D. et al. Trends in venous thromboembolism-related hospitalizations, 1994-2009 // Pediatrics. 2012. Vol. 130, N 4. P. e812-e820.
18. Berzel S., Stegemann E., Hertfelder H.-J., et al. Acute brachial artery thrombosis in a neonate caused by a peripheral venous catheter // Case Rep. Pediatr. 2014. Vol. 7. Article ID 368256.
19. Tichelaar Y.I., Kluin-Nelemans H.J., Meijer K. Infections and inflammatory diseases as risk factors for venous thrombosis: a systematic review // Thromb. Haemost. 2012. Vol. 107, N 5. P. 827-837.
20. Boffa M., Lachassinne E. Infant perinatal thrombosis and an-tiphospholipid antibodies: a review // Lupus. 2007. Vol. 16, N 8. P. 634664.
21. Berkun Y., Padeh S., Barash J. et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent thrombosis in children // Arthritis Care Res. 2006. Vol. 55, N 6. P. 850-855.
22. Higgerson R.A., Lawson K.A., Christie L.M. et al. Incidence and risk factors associated with venous thrombotic events in pediatric intensive care unit patients // Pediatr. Crit. Care Med. 2011. Vol. 12, N 6. P. 628-634.
23. Klement P., Du Y.J., Berry L.R. et al. Chronic performance of polyurethane catheters covalently coated with ATH complex: a rabbit jugular vein model // Biomaterials. 2006. Vol. 27. P. 5107-5117.
24. Blaney M., Shen V., Kerner J.A. et al. Alteplase for the treatment of central venouscatheter occlusion in children: results of a prospective, open-label, single-arm study (the Cathflo Activate Pediatric Study) // Vasc. Interv. Radiol. 2006. Vol. 17. P. 1745-1751.
25. Jacobs B.R., Haygood M., Hingl J. Recombinant tissue plas-minogen activator in the treatment of central venous catheter occlusion in children // J. Pediatr. 2001. Vol. 139. P. 593-596.
26. Учайкин В.Ф., Молочный В.П. Неотложные состояния в педиатрии. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. 256 с.
27. Bezemer I.D., Bare L.A., Dogger C.J. et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis // JAMA. 2008. Vol. 299, N 11. P. 1306-1314.
28. Ariens R.A., de Lange M., Shider H. et al. Activation markers of coagulation and fibrinolysis in twins: heritability of the prethrombotic state // Lancet. 2002. Vol. 359, N 9307. P. 667-671.
29. Yang L., Hao X., Wang Y. et al. Identification of a novel heterozygous mutation in a pedigree with hereditary coagulation factor XII deficiency // Chin. J. Med. Genet. 2015. Vol. 32, N 3. P. 343-347.
30. Чучин М.Ю. Церебральный синус-тромбоз в детском возрасте // Педиатрия. 2005. № 2. С. 63-70.
31. Folsom A.R., Rosamond W.D., Shahar E. et al. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study investigators // Circulation. 1999. Vol. 199. P. 736-742.
32. Zlokovic B.V., Zhang C., Liu D. et al. Functional recovery after embolic stroke in rodents by activated protein C // Ann. Neurol. 2005. Vol. 58. P. 474-477.
33. Пшеничная К.И., Мельникова Т.А., Люгаев Е.В. Геморрагический синдром у детей и подростков с маркерами наследственной тромбофилии // Педиатрия. 2009. Т. 87, № 4. С. 64-68.
34. Avnish Bharadwai, Mamta Khandelwal, Suresh Kumar Bhargava. Perioperative neonatal and paediatric blood transfusion // Indian J. An-aesth. 2014. Vol. 58, N 5. P. 652-657.
35. Hudson I.R., Gibson B.E., Brownlie J. et al. Increased concentration of D-Dimers in newborn infants // Arch. Dis. Child. 1990. Vol. 65, Spec. N 4. P. 383-389.
36. Andrew W. Neonatal haemostasis and the management of neonatal thrombosis // Br. J. Haematol. 2015. Vol. 169. P. 324-332.
37. Игнатьева Н.С., Вейсгейм В.М., Евсеева В.А. и др. Ранняя диагностика тромбозов у новорожденных // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 1. С. 41-43.
38. Manco-Jonson M.J. How I treat venous thrombosis in children // Blood. 2006. Vol. 107. P. 21-29.
39. Revel-Vilk S., Sharanthkumar A., Massicotte P. et al. Natural history of arterial and venous thrombosis in children treated with low molecular weight heparin: a longitudinal study by ultrasound // J. Thromb. Haemost. 2004. Vol. 2. P. 42-46.
40. Unal S., Ekici F., Cetin I.I. et al. Heparin infusion to prevent umbilical venous catheter related thrombosis in neonates // Thromb. Res. 2012. Vol. 130, N 5. P. 725-728.
41. Diaz R., Moffett B.S., Karabinas S., Guffrey D. et al. Antithrombin concentrate use in children receiving unfractionated heparin for acute thrombosis // J. Pediatr. 2015. Vol 167, N 3. P. 645-649.
REFERENCES
1. Rukavitsyn O.A. Hematology: national leadership. Moscow : GEOTAR-Media, 2015: 80-132. (in Russian)
2. Monagle P., Chan A.K.C., Goldenberg N.A., Ichord R.N., et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed.: American College of Chest Physicians Evidenced-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012; Vol. 141 (2): e737S-801S.
3. Dolgov V.V., Svirin P.V. Laboratory diagnosis of disorders of hemo-stasis. Moscow: Triada, 2005: 227 p. (in Russian)
4. Ohls R.K., Yoder Mervin C., Polin R.A. (consulting editor). Hematology, immunology and infectious disease. Neonatology questions and controversies. Moscow: Logosfera, 2013: 408 p. (in Russian)
5. Gomella T.L., Cunningham M.D., Eyal F.G., et al. Neonatology. Moscow: BINOM, 2015: 217-21. (in Russian)
6. Shabalov N.P. Neonatology: in 2 vol. Vol. 2. Moscow: MEDpress-Inform, 2015: 640 p. (in Russian)
7. Kuznik B.I., Maksimova O.G. General hematology hematology childhood: the manual. Rostov-on-Don : Phoenix; 2007: 573 p. (in Russian)
8. Kuzmenko G.N., Nazarov S.B., Suitcases V.V. The state of hemostasis in preterm infants with respiratory distress syndrome. Ivanovo: Ivanovskiy izdatel'skiy dom, 2016: 300 p. (in Russian)
9. Barkagan L.Z. Disorders of hemostasis in children. Moscow: Medit-sina, 1993: 209 p. (in Russian)
10. Andrew M. The relevance of developmental hemostasis to hemorrhagic disorders of newborns. Semin Perinatol. 1997; Vol. 21 (1): 70-85.
11. Gardner S.L., Carter B.S., Hines M.E., et al. Merenstein and Gardner's handbook of neonatal intensive care. St Louis: Elsevier, 2015.
12. Antovic J.P., Blomback M. Essential guide to blood coagulation. Moscow: Meditsinskaya literatura, 2014: 208 p. (in Russian)
13. Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnosis and therapy controlled hemostasis disorders. Moscow: Nyudimed, 2008: 292 p. (in Russian)
14. da Costa Peixoto M.V., de Carvalho J.F., Rodrigues C.E.M. Clinical, laboratory and therapeutic analyses of 21 patients with neonatal thrombosis and antiphospholipid antibodies: a literature review. J Immunol Res. 2014; Vol. 14: Article ID 672603.
15. Klaassen I.L., van Ommen C.H., Middeldorp S. Manifestations and clinical impact of pediatric inherited thrombophilia. Blood. 2015; Vol. 125 (7): 1073-7.
16. Raffini L., Huang Y.S., Witmer C., Feudner C., et al. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics. 2009; Vol. 124 (4): 1001-8.
17. Boulet S.L., Grosse S.D., Thromburg C.D., et al. Trends in venous thromboembolism-related hospitalizations, 1994-2009. Pediatrics. 2012; Vol. 130 (4): e812-20.
18. Berzel S., Stegemann E., Hertfelder H.-J., et al. Acute brachial artery thrombosis in a neonate caused by a peripheral venous catheter. Case Rep Pediatr. 2014; 7: Article ID 368256.
19. Tichelaar Y.I., Kluin-Nelemans H.J., Meijer K. Infections and inflammatory diseases as risk factors for venous thrombosis: a systematic review. Thromb Haemost. 2012; Vol. 107 (5): 827-37.
20. Boffa M., Lachassinne E. Infant perinatal thrombosis and antiphospholipid antibodies: a review. Lupus. 2007; Vol. 16 (8): 634-64.
21. Berkun Y., Padeh S., Barash J., et al. Antiphospholipid syndrome and recurrent thrombosis in children. Arthritis Care Res. 2006; Vol. 55 (6): 850-55.
22. Higgerson R.A., Lawson K.A., Christie L.M., et al. Incidence and risk factors associated with venous thrombotic events in pediatric intensive care unit patients. Pediatr Crit Care Med. 2011; Vol. 12(6): 628-34.
23. Klement P., Du Y.J., Berry L.R., et al. Chronic performance of polyurethane catheters covalently coated with ATH complex: a rabbit jugular vein model. Biomaterials. 2006; Vol. 27: 5107-17.
24. Blaney M., Shen V., Kerner J.A., et al. Alteplase for the treatment of central venouscatheter occlusion in children: results of a prospective, openlabel, single-arm study (the Cathflo Activate Pediatric Study). Vasc Interv Radiol. 2006; Vol. 17: 1745-51.
25. Jacobs B.R., Haygood M., Hingl J. Recombinant tissue plasminogen activator in the treatment of central venous catheter occlusion in children. J. Pediatr. 2001; Vol. 139: 593-96.
26. Uchaykin V.F., Molochnyy V.P. Emergencies in paediatrics. Moscow: GEOTAR Media; 2005: 256 p. (in Russian)
27. Bezemer I.D., Bare L.A., Dogger C.J., et al. Gene variants associated with deep vein thrombosis. JAMA. 2008; Vol. 299 (11): 1306-14.
28. Ariens R.A., de Lange M., Shider H., et al. Activation markers of coagulation and fibrinolysis in twins: heritability of the prethrombotic state. Lancet. 2002; Vol. 359 (9307): 667-71.
29. Yang L., Hao X., Wang Y., et al. Identification of a novel heterozygous mutation in a pedigree with hereditary coagulation factor XII deficiency. Clin J Med Genet. 2015; Vol. 32 (3): 343-7. (in Chinese)
30. Chuchin M.Yu. Cerebral sinus thrombosis in childhood. Pediatrics. 2005; Vol. 2: 63-70. (in Russian)
31. Folsom A.R., Rosamond W.D., Shahar E., et al. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study investigators. Circulation. 1999; Vol. 199: 736-742.
32. Zlokovic B.V., Zhang C., Liu D., et al. Functional recovery after embolic stroke in rodents by activated protein C. Ann Neurol. 2005; Vol. 58: 474-7.
33. Wheat K.I., Melnikova T.A., Lyugai E.V. Hemorrhagic syndrome in children and adolescents with hereditary thrombophilia markers. Pediatrics. 2009; Vol. 87 (4): 64-8. (in Russian)
34. Avnish Bharadwai, Mamta Khandelwal, Suresh Kumar Bhargava. Perioperative neonatal and paediatric blood transfusion. Indian J Anaesth. 2014; Vol. 58 (5): 652-7.
35. Hudson I.R., Gibson B.E., Brownlie J., et al. Increased concentration of D-Dimers in newborn infants. Arch Dis Child. 1990; Vol. 65 (4): 383-9.
36. Andrew Will. Neonatal haemostasis and the management of neonatal thrombosis. Br J Haematol. 2015; Vol. 169: 324-32.
37. Ignatieva N.S., Veysgeym V.M., Yevseeva V.A., et al. Early diagnosis of thrombosis in neonates. Pediatrics. 2010; Vol. 89 (1): 41-3. (in Russian)
38. Manco-Jonson M.J. How I treat venous thrombosis in children. Blood. 2006; Vol. 107: 21-29.
39. Revel-Vilk S., Sharanthkumar A., Massicotte P., et al. Natural history of arterial and venous thrombosis in children treated with low molecular weight heparin: a longitudinal study by ultrasound. J Thromb Haemost. 2004; Vol. 2: 42-6.
40. Unal S., Ekici F., Cetin I.I., et al. Heparin infusion to prevent umbilical venous catheter related thrombosis in neonates. Thromb Res. 2012; Vol. 130 (5): 725-8.
41. Diaz R., Moffett B.S., Karabinas S., Guffrey D., et al. Antithrombin concentrate use in children receiving unfractionated heparin for acute thrombosis. J Pediatr. 2015; Vol 167 (3): 645-9.
