CC BY
961
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ
Лечение неонатальных тромбозов
Проект клинического протокола
П.В. Свирин, С.А. Румянцев, Л.Е. Ларина, А.В. Суворова, А.П. Жарков
ВВЕДЕНИЕ
ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ
$
Основные положения
Тромбоз - состояние, характеризующееся развитием тромба с полной или частичной окклюзией сосуда и нарушением (или значимой угрозой нарушения) тканевого или органного кровотока.
Тромбоз - состояние, представляющее опасность для здоровья и во многих случаях для жизни пациента. Венозные тромбозы приводят к тяжелым трофическим нарушениям, а артериальные - к ишемии и гибели ишемизи-рованного участка в течение короткого времени.
Вследствие физиологических особенностей тромбозы в неонатальном периоде наблюдаются чаще, чем у детей более старшего возраста. Частые исходы тромбозов - ин-валидизация и гибель пациента. Тромбозы требуют незамедлительной диагностики и максимально раннего начала интенсивной терапии.
У новорожденных, в том числе недоношенных, тромбозы часто связаны с катетеризацией сосудов, соматической патологией и инфекцией. В большинстве случаев развитие тромбоза связано с воздействием более чем одного протромботического фактора.
Интенсивная терапия требуется при развитии любого тромбоза и заключается в назначении анти коагулянтов под контролем лабораторных показателей. При абсолютных противопоказаниях к назначению анти коагулянтов у пациентов с венозными тромбозами необходим постоянный мониторинг состояния тромба, антикоагулянтную терапию необходимо начать как можно скорее. Терапия тромбоза у новорожденных и недоношенных детей требует участия ряда специалистов (неонатолог, гематолог, сосудистый хирург и др.).
Если тромбоз связан с низкой активностью естественных антикоагулянтов, для эффективного лечения тромбоза требуется проведение заместительной терапии препаратами, содержащими дефицитные белки в достаточной концентрации.
Дети, переносящие или перенесшие эпизод тромбоза (за исключением пристеночного субклинического катетер-ассоциированного), нуждаются в обследовании и лабораторном контроле для выявления факторов патологического тромбообразования и решения вопроса о тактике лечения и долгосрочной профилактике рецидивов.
Частота развития тромбозов у детей.
Частота тромбозов у новорожденных детей меньше, чем у взрослых. По данным немецкого регистра, частота тромбозов у новорожденных детей, включая церебральные, составляет 5,1 на 100 000 новорожденных детей [1]. Другие данные о распространенности неонатальных тромбозов:
■ 2,5 на 100 000 обращений в больницу, из них 80% вследствие применения катетеров [2];
■ частота развития тромбозов вследствие установки умбиликального катетера ~ 13% [3]; тромбоз почечных вен ~10% от всех венозных тромбозов, из них 1/4 - билатеральные [4];
■ частота церебральных венозных тромбозов - 41 на 100 000 [5];
■ частота церебральных артериальных тромбозов -28,6-90,3 на 100 000 живых новорожденных [6];
■ частота тромбозов при использовании катетера [7]:
• клинические исследования - 13-30%;
• данные аутопсии: 20-65%;
■ использование умбиликального катетера приводит к развитию субклинического портального тромбоза у 43% пациентов, полная или частичная реканали-зация - у 56% [8].
Основные протромботические факторы у новорожденных и недоношенных детей
Патогенез тромбозов у детей почти всегда комплексный. Эпизоды тромбозов у детей, как правило, возникают вследствие сочетания нескольких протромботических факторов. Наиболее значимые протромботические факторы перечислены ниже.
1. Особенности системы гемостаза новорожденных детей. Гемостатический баланс новорожденных отличается от такового у детей более старшего возраста и взрослых. У новорожденных активность многих прокоагулян-тов и антикоагулянтов значительно ниже по сравнению со взрослой нормой [9]. Помимо относительно низкой активности большинства компонентов, имеется дисбаланс между прокоагулянтами и их ингибиторами: активность ферментов свертывания крови (факторы II, VII, IX, X, XI и XII) первые недели жизни относительно низка, тогда как их основного ингибитора - антитромбина III - при-
76
НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
ближается к норме детей более старшего возраста, В свою очередь, активность кофакторов системы свертывания крови - факторов V и VIII - довольно высока, а сразу после рождения фактор VIII с фактором Виллебранда создают значительный прокоагулянтный потенциал, тогда как активность их ингибиторов - системы протеинов С и Б в первые недели после родов низкая (см. Приложение 1). Еще одной особенностью физиологии новорожденных является относительно высокий гематокрит. Сочетание всех факторов свидетельствует о меньшей, по сравнению со взрослыми, устойчивости гемостатического баланса.
2. Применение центральных катетеров. По имеющимся данным, до 80% всех эпизодов неонатальных тромбозов связаны с применением катетеров [10]. Исследования аутопсийного материала показало наличие тромбозов в области установки умбиликального катетера в 20-65% случаев [11, 12]. По другим данным, частота развития тромбозов, ассоциированных с умбиликальным катетером, составляет около 13% [13].
Частота развития тромбозов, связанных с применением катетеров других локализаций, не подсчитывалась, однако исследования показали их высокую значимость как фактора риска тромбоза [14-16].
3. Дефицит естественных антикоагулянтов. Снижение активности естественных антикоагулянтов является важнейшим фактором развития тромбозов у новорожденных детей. Генетически обусловленные (гомо- и гетерозиготный дефицит протеинов С, Б, антитромбина III) встречаются довольно редко. Однако в периоде новорожденного именно они проявляются тяжелыми протромбо-тическими состояниями. Классическое проявление гомозиготного дефицита протеинов С или Б - фульминантная пурпура, характеризующаяся триадой симптомов: поражением мелких церебральных артерий, поражением глаз и кожной пурпурой. Первые симптомы часто возникают внутриутробно. Кожная пурпура проявляется в течение нескольких часов или суток после рождения [17-21].
Гомозиготный дефицит антитромбина III может проявиться артериальными или венозными тромбозами у новорожденных детей. Как правило, активность антитромбина при гомозиготном дефиците не превышает 10% [22-24].
Гетерозиготные варианты дефицита антитромбина III, протеинов С и Б редко проявляются в периоде новорож-денности. Однако такое возможно в сочетании с другими протромботическими факторами [25-31].
Приобретенное снижение естественных антикоагулянтов у новорожденных детей в первую очередь связано с течением сепсиса [32].
4. Другие приобретенные протромботические факторы. Инфекция, сепсис, обезвоживание, асфиксия, патология печени, антифосфолипидный синдром являются значимыми факторами патогенеза патологического тром-бообразования в неонатальном периоде [32].
5. Другие врожденные протромботические факторы. Врожденные пороки развития сердца и сосудов приводят к полицитемии, реологическим нарушениям и гипоксии. Эти причины, а также связанная с пороками
дисфункция эндотелия повышают риск тромбоза у таких пациентов [33-35]
6. Значение других протромботических факторов: высокой активности прокоагулянтов - фактора VIII, фактора XIII, фактора Виллебранда, низкой активности ингибиторов пути тканевого фактора, протеина 1, протеин 1-зависимого ингибитора протеаз, значение нарушений в системе фибринолиза, наличие протромботических полиморфизмов и др. - уточняется.
Клинические проявления тромбозов
Клинические проявления условно можно разделить на острые и резидуальные [32].
Острые признаки венозного тромбоза конечности включают отек, боли, синюшность или гиперемию кожи конечности. Возможно нарушение проходимости катетера в сочетании с перечисленными симптомами.
Признаки тромбоза почечной вены - пальпируемое образование в брюшной полости, гематурия, протеинурия.
Тромбоз нижней полой вены проявляется симптомами, аналогичными тромбозу почечных вен. Помимо этого отмечаются отек и изменение цвета нижних конечностей, дополнительно возможно появление респираторного дистресс-синдрома, повышения давления.
Синдром верхней полой вены проявляется синюшным отеком лица и шеи.
Тромбоз воротной вены - симптомы нарушения функции печени, увеличение печени и селезенки.
Проявления тромбоэмболии легочной артерии: значительные нарушения вентиляционно-перфузионного отношения, дефицит оксигенации, признаки недостаточности правых отделов сердца.
Артериальные тромбозы, так же как и венозные, чаще возникают вследствие применения сосудистых катетеров. Наиболее заметные проявления - признаки ишемии конечности или туловища: побледнение и понижение температуры, значительное снижение или отсутствие пульса, снижение артериального давления.
Проявления некротического энтероколита: непереносимость пищи, выделение желчи по желудочному катетеру, кровь в стуле, пневматизация стенок толстой кишки, -могут возникнуть, в том числе, при тромбозе мезентери-альных артерий.
Тромбоз почечных артерий не имеет специфических проявлений. Симптомы почечной недостаточности, в том числе повышение артериального давления, требует проведения ультразвуковой диагностики (УЗДГ) сосудов почек для исключения их тромбоза.
Описано несколько случаев аортального тромбоза у новорожденных, имитирующих симптомы коарктации аорты. В частности характерны значимая разница артериального давления между верхними и нижними конечностями, дефицит пульса, побледнение нижних конечностей и туловища ниже зоны тромбоза, высокое давление на руках.
Церебральные тромбозы (инсульты и тромбозы венозных синусов) в неонатальном периоде в первую очередь проявляются общемозговыми симптомами - судорогами
Ф
77
#
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ
и заторможенностью. Очаговые неврологические проявления не характерны. В ряде случаев при тромбозе черепных венозных синусов появляются симптомы нарушения венозного оттока от кожи волосистой части головы и области глаз - синюшность и отечность.
Катетер-ассоциированные тромбозы вначале могут не иметь системного проявления. Однако затруднения, возникающие при использовании катетера (невозможность введения жидкости или получения крови), могут говорить о начинающемся тромбозе и требуют ультразвукового контроля.
Поздние проявления тромбоза конечностей - развитие видимых подкожных коллатералей, задержка роста конечности, посттромботическая болезнь.
Поздними проявлениями тромбоза системы воротной вены являются развитие синдрома портальной гипертензии, спленомегалия, желудочно-пищеводные кровотечения.
Последствия почечного тромбоза - устойчивая гипертония, почечная недостаточность, гипоплазия почки.
Поздние последствия тромбозов магистральных сосудов - боли в ногах, абдоминальные боли, варикозное расширение вен, признаки ишемии конечностей, синдром верхней полой вены.
Тромботические нарушения ЦНС - нарушения нервно-психического развития, когнитивные нарушения, парезы.
Последствия тромбоэмболии легочной артерии - гипертрофия правых отделов сердца, клиника легочной ги-пертензии.
Диагностика тромбозов
В типичных случаях клиническая картина позволяет предположить развившийся тромбоз и начать необходимые терапевтические мероприятия, однако топическая диагностика и визуализация тромба необходимы.
• Тромбозы, как правило, не имеют патогномоничной клиники, поэтому необходим дифференциальный диагноз с другими заболеваниями: опухолями, сдавливающими кровоизлияниями и воспалением различного генеза. Такие состояния без тромбоза могут приводить к нарушению регионального кровотока или являться фактором патологического тромбообразования. В любом случае их необходимо учитывать при назначении терапии.
• Для решения вопроса о характере терапии необходимо знать локализацию, распространенность и характер (флотирующий, окклюзирующий, пристеночный) тромба.
• У детей относительно велика частота субклинических тромбозов, которые могут угрожать органам и тканям и требуют терапии.
• Оценка размеров, локализации и характера тромба необходима для контроля эффективности терапевтических мероприятий.
Наиболее доступным и чаще всего применяемым методом визуализации тромбов у новорожденных детей является ультразвуковая диагностика. Плюсами метода являются его доступность и безопасность для пациента. Однако сравнительный анализ показал, что метод недостаточно чувствителен и специфичен, возможны ложно-положительные и ложноотрицательные результаты по сравнению с ангиографией [36].
78
«Золотым стандартом» диагностики тромбозов остается ангиография. Однако это довольно инвазивный метод, требующий использования наркоза и введения контрастного вещества [36]. Его использование у новорожденных, особенно в тяжелом состоянии, часто неоправданно. В сложных диагностических случаях необходимо помнить, что применение антикоагулянтов также может приводить к опасным осложнениям в виде кровотечений и кровоизлияний. В таких ситуациях применение ангиографии позволяет избежать неоправданного лечения или обоснованно назначить терапию тромбоза.
Магнитно-резонансная (МРТ) и компьютерная томография (КТ) рекомендуются для диагностики церебральных тромбозов или тромбоэмболии легочной артерии [32].
Терапия тромбозов
Любой тромбоз может привести к органному повреждению и даже гибели пациента. Последствия тромбоза могут привести к тяжелой органной недостаточности и глубокой инвалидизации пациента, поэтому необходимо проводить лечение любого выявленного тромбоза. Чем раньше начато лечение, тем больше шансов благополучного исхода. Терапевтическое окно для разных форм тромбоза различно. При артериальных тромбозах для уменьшения степени повреждения необходимо устранить окклюзию в течение нескольких часов. Венозные тромбозы позволяют потратить больше времени для диагностики и решения вопроса о характере терапии. Применение антикоагулянтов при ишемических инсультах у детей, как правило, не дает улучшения клинической картины, так как терапевтическое окно в этом случае не превышает 2 ч, поэтому при выборе характера лечебных мероприятий необходимо учитывать характер и топику тромбоза.
При назначении медикаментозной терапии необходимо:
• сразу назначать адекватную терапевтическую дозу (см. Приложение): назначение недостаточной дозы снижает шансы детей на выздоровление;
• проводить правильный лабораторный мониторинг терапии со своевременной коррекцией дозы: Особенности физиологии новорожденных и грудных детей (относительно низкая лабильная активность антитромбина III, значительные колебания активности других компонентов системы гемостаза, фактор непредсказуемости, вносимый соматическим и инфекционным статусом ребенка) могут приводить к тому, что применение одинаковой относительной дозы препарата у разных детей или при изменении статуса одного и того же ребенка вызовет избыточную, ожидаемую или недостаточную гипокоагуляцию.
В большинстве случаев терапию тромбоза у детей начинают с применения гепаринов. Нефракционированный (НФГ) или низкомолекулярный гепарин (НМГ) являются препаратами выбора. Достоверной разницы их эффективности не выявлено. Выбор должен определяться:
• наличие препарата на момент выявления тромбоза;
• возможностью контроля терапии (см. Приложение);
• удобством применения.
НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
НФГ рекомендуется использовать в форме непрерывной в/в инфузии. НМГ должны вводиться подкожно 2 или 1 раз в сутки. Данных об эффективности и дозах НМГ при в/в введении нет.
Длительность терапии определяется характером тромбоза и эффективностью терапии. НФГ не рекомендуется использовать дольше 3 нед, поскольку описаны осложнения в виде развития остеопороза и гепарин-индуцированной тромбоцитопении. НМГ могут использоваться дольше [37].
Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К)
Применение в неонатальной практике ограничено. Основным показанием является необходимость длительной терапии или профилактики рецидивов тромбозов. У новорожденных из-за небольшой массы тела дозировка непрямых антикоагулянтов затруднена. Подавление активности протеинов С и Б вследствие применения непрямых антикоагулянтов на фоне их физиологически низкой активности может привести к рецидивам тромбозов. Кроме того, анализ проведенных исследований показал, что у взрослых терапия тромбозов НМГ более эффективно предупреждает посттромботические осложнения, чем применение непрямых антикоагулянтов [38]. Таким образом, у детей первого полугодия жизни для длительной терапии и профилактики тромбозов оправданно применение НМГ, за исключением случаев, прописанных в протоколах ведения частных патологий.
Тромболитическая терапия
Терапия, направленная на стимуляцию процессов лизиса фибринового сгустка. В отличие от терапии антикоагулянтами позволяет в течение короткого времени разрушить или значимо уменьшить размер тромба, быстро восстановить кровоток по тромбированному сосуду.
Применение тромболизиса в педиатрической практике ограничено. Тромболитическая терапия наиболее эффективна при артериальных тромбозах и тромбоэмболии легочной артерии. Эффективность при венозных тромбозах невысока, поэтому применение этого метода при венозных тромбозах ограничено ситуациями, в которых имеется значительный риск органного повреждения.
Основной причиной ограниченного применения тромболизиса является высокий риск геморрагических осложнений. Проведенные исследования показали, что частота значимых геморрагических осложнений, потребовавших гемотрансфузии в разных группах составила до 20% [39], частота внутричерепных кровоизлияний - до 15%. Зарегистрированы случаи смерти от кровотечения вследствие проведения тромболитической терапии [40, 41]. Такой высокий риск кровотечения обусловливает большой список противопоказаний к тромболитической терапии.
Помимо терапии тромбоза тромболизис применяется для восстановления проходимости сосудистых катетеров.
Альтернатива тромболизису - хирургическое удаление тромба. Однако хирургическое лечение требует подготовленного персонала и оборудованной операционной,
которые доступны далеко не всегда. Кроме того, хирургическое лечение малоэффективно при распространенном тромбозе.
При выборе между тромболизисом и хирургическим лечением необходимо учитывать:
• распространенность тромбоза;
• степень угрозы для органа;
• доступность хирургического лечения;
• время, необходимое для начала лечения;
• противопоказания к тромболизису или хирургическому вмешательству.
И тромболизис, и хирургическое удаление тромба эффективны в первые часы и дни после развития тромбоза. В дальнейшем риск от вмешательства превышает пользу и проведение тромболизиса или удаление тромба не показано. В этих случаях проводится гепаринотерапия. При решении вопроса о выполнении тромболизиса или хирургического вмешательства, направленного на удаление тромба, необходимо помнить, что компенсаторные возможности сосудистого русла у новорожденных детей значительно больше, чем у людей старшего возраста. Известны случаи, когда полная окклюзия магистральной артерии вызывала только незначительные очаги некрозов, а кровоснабжение тканей осуществлялось за счет колла-тералей.
Обстоятельства, затрудняющие проведение антикоагу-лянтной и тромболитической терапии или снижающие ее эффективность:
• геморрагические состояния (тромбоцитопения, коа-гулопатия и др.) - высокий риск геморрагических осложнений;
• низкая активность антитромбина III (гепаринорези-стентность), резистентность к терапии гепарином другой этиологии;
• низкая активность плазминогена - недостаточная эффективность тромболизиса;
• дефицит протеинов С, S.
Заместительная терапия
Важнейшим этиологическим и патогенетическим фактором развития тромбоза является абсолютное или относительное снижение активности физиологических ингибиторов свертывания крови: антитромбина III, протеинов С и S. Недостаточная активность антитромбина III -причина низкой эффективности терапии гепарином.
Недостаточность физиологических ингибиторов свертывания крови может быть абсолютной, например при гомо- или гетерозиготном дефиците. Относительная недостаточность обычно связана с высокой активностью таких прокоагулянтов, как фактор VIII или фактор Вилле-бранда, на фоне физиологически невысокой активности протеинов С или S. Последнее возможно в ранний послеродовый период и позднее, вследствие развития инфекции. В этих ситуациях факторы повышаются в ответ на стресс и воспаление.
В настоящее время для проведения заместительной терапии доступны очищенные препараты антитромбина III и протеина С. При необходимости восполнения дефи-
Ф
79
$
цита протеина S или плазминогена показано применение свежезамороженной плазмы.
При сочетанном применении гепарина и препаратов антитромбина III необходим регулярный контроль эффективности и безопасности терапии - определение активности антитромбина III в крови и АЧТВ или анти-Ха активности.
Показания и дозы
Показания к проведению заместительной терапии препаратом антитромбин III в комплексной терапии тромбоза:
• активность антитромбина III менее 30% у новорожденных;
• активность антитромбина III менее 50% у детей с 1 мес;
• активность антитромбина III неизвестна или менее 50% при терапии артериальных тромбозов, тромбоза основного ствола воротной вены, синдрома верхней полой вены, тромбоза венозных синусов, окклюзии нижней полой вены, почечных вен, при других угрожающих тромбозах;
• недостаточная клиническая и лабораторная эффективность терапии гепаринами;
• клиническая картина фульминантной пурпуры (если причина не выявлена или не связана с изолированным дефицитом протеина S или С).
Дозы антитромбина III. Расчет дозы при известном собственном уровне антитромбина III (МЕ) = (Требуемая активность (%) - реальная активность (%))хмасса тела (кг)/1,4. При этом требуемая активность составляет 100120%. В этом режиме антитромбин вводится внутривенно струйно 1 раз в сут. Минимальная активность (активность перед очередным введением) не должна быть ниже 80% [42].
При отсутствии информации о базальном уровне антитромбин необходимо вводить в разовой дозе 50-100 МЕ/кг под контролем АЧТВ или анти-Ха активности. Длительность и частота определяются клиническим состоянием и лабораторными данными. В наиболее тяжелых случаях возможно ежедневное введение до момента восстановления кровотока.
Возможно использование антитромбина III по другим схемам в зависимости от клинической ситуации.
Показания к проведению заместительной терапии препаратами неактивированного протеина С в комплексной терапии тромбоза:
• активность протеина С менее 25% у новорожденных;
• клиническая картина фульминантной пурпуры (возможно в сочетании с препаратами антитромбина III или свежезамороженной плазмы - СЗП).
Дозы препарата. Болюсное введение из расчета 3060 МЕ/кг каждые 6-12 ч. Длительность - до разрешения клинических проявлений.
СМП
• При проведении тромболизиса.
Применяется 1-2 раза в период проведения тром-болизиса с целью дотации плазминогена. Разовая доза 10-20 мл/кг;
• Клиника фульминантнойпурпуры:
- если можно определить активность антикоагулянтов, вводится в сочетании с препаратом протеина С;
- при сниженной активности протеина S.
• Отсутствие других препаратов антитромбина III, протеина S при показаниях к их применению.
Дозы
• При дефиците протеинов S, С, клинической картине фульминантной пурпуры и отсутствии данных об активности антикоагулянтов - 10-20 мл/кг 2 раза в сут.
• При дефиците антитромбина III - 15-30 мл/кг 1 раз в сут.
ЛЕЧЕНИЕ РАЗНЫХ ФОРМ ТРОМБОЗОВ*
Лечение острых тромбозов
Артериальный тромбоз конечностей, тромбоз аорты, тромбоз почечной артерии (одно- или двусторонний)
1. Сразу после выявления признаков тромбоза (в течение 1-2 ч):
■ если тромбоз связан с применением катетера, катетер необходимо удалить;
■ отбор проб крови для выполнения коагулологичес-ких тестов, оценка состояния системы гемостаза:
• АЧТВ, ПВ, ТВ, ВК, количество тромбоцитов;
• активность протеинов С, S, антитромбина III, плазминогена;
■ начало терапии антикоагулянтами:
• НФГ в/в непрерывно. Применение НМГ в качестве стартовых препаратов нежелательно из-за длительного периода нарастания активности при п/к введении (4-6 ч);
■ консультация сосудистого хирурга (как можно раньше);
■ решение вопроса об интенсивной терапии и начало терапии (либо-либо):
• хирургическое лечение;
• тромболизис;
■ введение препаратов витамина K;
■ визуализация тромба (УЗДГ).
2. В течение суток после выявления тромбоза:
■ визуализация тромба (УЗДГ, КТ, МРТ, ангиография);
■ постоянный мониторинг эффективности терапии;
■ осмотр сосудистого хирурга, решение вопроса о возможности оперативного лечения (в том числе противопоказания к тромболизису, недостаточная эффективность тромболизиса или гепаринотерапии);
* Рекомендации по антикоагулянтной терапии базируются на рекомендациях Monagle P., Chan A.K.C. еt all. [43, 44].
80 НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
04.06.2013 10:39:13
■ получение результатов анализов и решение вопроса о заместительной терапии (см. раздел «Заместительная терапия»):
• антитромбин III;
• протеин С;
• СЗП.
3. Со 2-х суток после выявления тромбоза:
■ мониторинг терапии;
■ мониторинг состояния пациента и размеров тромба. При сомнительных признаках артериального тромбоза
необходимо в кратчайший срок принять меры для проведения лучевой диагностики (УЗДГ, КТ, МРТ, ангиография). После получения результатов немедленно решить вопрос о начале антикоагулянтной терапии.
4. После окончания тромболитической терапии или после хирургического удаления тромба показано проведение терапии антикоагулянтами (НФГ, НМГ).
Длительность терапии
■ Терапия антикоагулянтами и заместительная терапия проводятся до восстановления проходимости сосуда, но в течение не менее 10 дней. При сохранении минимальных инструментальных или клинических признаков окклюзии терапию можно пролонгировать.
■ При стабилизации активности естественных антикоагулянтов на нормальном для своего возраста уровне и положительной динамике течения тромбоза возможно прекращение заместительной терапии. При снижении уровня естественных антикоагулянтов ниже рекомендованного уровня необходимо вернуться к проведению заместительной терапии.
Венозный тромбоз конечностей, тромбоз нижней и верхней полой вены, тромбоз системы воротной вены, односторонний тромбоз почечной вены, тромбоз внутричерепных венозных синусов
1. Сразу после выявления достоверных признаков тромбоза:
■ отбор проб крови для выполнения коагулологичес-ких тестов, оценка состояния системы гемостаза:
• АЧТВ, ПВ, ТВ, ВК, количество тромбоцитов;
• активность протеинов С, S, антитромбина III, плазминогена;
■ начало терапии антикоагулянтами.
• НФГ в/в непрерывно;
• НМГ п/к;
■ консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о возможности и необходимости оперативного лечения;
■ введение препаратов витамина K;
■ по возможности - визуализация тромба (УЗДГ);
■ если тромбоз связан с катетером, но функция катетера сохранена, катетер можно не удалять, но использовать для проведения инфузионной терапии. При отсутствии проходимости катетер необходимо удалить;
2. В течение суток после выявления тромбоза:
• визуализация тромба (УЗДГ, КТ, МРТ, ангиография);
• постоянный мониторинг эффективности лечения;
■ осмотр сосудистого хирурга, решение вопроса о возможности оперативного лечения (в том числе противопоказания к тромболизису, недостаточная эффективность тромболизиса или гепаринотера-пии);
■ получение результатов анализов и решение вопроса о заместительной терапии (см. раздел «Заместительная терапия»):
• антитромбин III;
• протеин С;
• СЗП.
3. Со 2-х суток после выявления тромбоза:
■ мониторинг терапии;
■ мониторинг состояния пациента и размеров тромба. При сомнительных признаках венозного тромбоза необходимо в кратчайший срок принять меры для проведения лучевой диагностики (УЗДГ, КТ, МРТ, ангиография). После получения результатов немедленно решить вопрос о начале антикоагулянтной терапии.
Длительность терапии
■ Терапия а нти коагулянтам и проводится до восстановления проходимости тромбированного сосуда, но в течение не менее 6 нед.
■ Терапия НМГ может быть продлена до 6 мес при:
• сохранении тромбоза;
• сохранении необходимости в ЦВК;
• сохранении других факторов патологического тромбо-образования.
■ Если прогнозируется необходимость длительного (постоянного) применения антикоагулянтов, с возраста 6 мес можно использовать непрямые антикоагулянты.
Наличие субклинического тромбоза (УЗ-признаки) 1. Сразу после выявления признаков тромбоза:
■ отбор проб крови для выполнения коагулологи-ческих тестов, оценка состояния системы гемостаза:
• АЧТВ, ПВ, ТВ, ВК, количество тромбоцитов;
• активность протеинов С, S, антитромбина III, плазминогена;
■ Начало терапии антикоагулянтами:
• НФГ в/в непрерывно;
• НМГ п/к 2 раза в сутки.
Если тромбоз ассоциирован с использованием катетера и катетер проходим, его можно оставить, при отсутствии проходимости катетер необходимо удалить;
■ наблюдение и терапия сопутствующих заболеваний. В случае катетер-ассоциированного тромбоза катетер необходимо удалить;
■ введение препаратов витамина K.
Ф
81
$
2. В течение суток после выявления тромбоза:
■ постоянный мониторинг состояния тромба (УЗДГ);
■ получение результатов анализов и решение вопроса о заместительной терапии (см. раздел «Заместительная терапия»):
• антитромбин III;
• протеин С;
• СЗП.
Со 2-х суток после выявления тромбоза:
■ мониторинг терапии;
■ мониторинг состояния пациента и размеров тромба;
■ при отсутствии терапии антикоагулянтами, сохранении или уменьшении тромба можно продолжить наблюдение; если размеры тромба нарастают, показано начало терапии антикоагулянтами.
Двусторонний тромбоз почечных вен, восходящий тромбоз нижней полой вены с локализацией тромба выше устья почечных вен
1. Сразу после выявления признаков тромбоза (в течение 1-2 ч):
■ если тромбоз связан с применением катетера и катетер окклюзирован, катетер необходимо удалить. При сохранении проходимости катетера его можно использовать для проведения антикоагулянтной терапии;
■ отбор проб крови для выполнения коагулологиче-ских тестов, оценка состояния системы гемостаза:
• АЧТВ, ПВ, ТВ, ВК, количество тромбоцитов;
• активность протеинов С, S, антитромбина III, плазминогена;
■ начало терапии антикоагулянтами:
• НФГ в/в непрерывно либо НМГ п/к 2 раза в сут;
■ консультация сосудистого хирурга, при необходимости других специалистов (как можно раньше);
■ решение вопроса об интенсивной терапии и начало терапии (либо-либо):
• хирургическое лечение;
• тромболизис;
■ введение препаратов витамина K;
■ визуализация тромба (УЗДГ).
2. В течение суток после выявления тромбоза:
■ визуализация тромба (УЗДГ, КТ, МРТ, ангиография);
■ постоянный мониторинг эффективности терапии;
■ осмотр сосудистого хирурга, решение вопроса о возможности оперативного лечения (в том числе противопоказания к тромболизису, недостаточная эффективность тромболизиса или гепаринотерапии);
■ получение результатов анализов и решение вопроса о заместительной терапии (см. раздел «Заместительная терапия»):
• антитромбин III;
• протеин С;
• СЗП.
3. Со 2-х суток после выявления тромбоза:
■ мониторинг терапии;
■ мониторинг состояния пациента и размеров тромба.
При сомнительных признаках тромбоза необходимо в
кратчайший срок принять меры для проведения лучевой диагностики (УЗДГ, КТ, МРТ, ангиография). После получения результатов немедленно решить вопрос о начале антикоагулянтной терапии.
4. После окончания тромболитической терапии или после хирургического удаления тромба показано проведение терапии антикоагулянтами (НФГ, НМГ).
Длительность терапии
■ Терапия антикоагулянтами и заместительная терапия проводятся до восстановления проходимости сосуда, но в течение не менее 6 нед. При сохранении минимальных инструментальных или клинических признаков тромбоза терапию можно пролонгировать.
■ При стабилизации активности естественных антикоагулянтов на нормальном для своего возраста уровне и положительной динамике течения тромбоза возможно прекращение заместительной терапии. При снижении уровня естественных антикоагулянтов ниже рекомендованного уровня необходимо вернуться к проведению заместительной терапии.
Действия после окончания курса лечения тромбоза
Курс терапии тромбоза может быть закончен при следующих условиях:
■ клинические и инструментальные признаки восстановления кровотока без остаточных тромботиче-ских наложений в просвете сосуда;
■ сохраняющийся не менее 3 мес тромб без признаков уменьшения на фоне адекватной терапии;
■ удаление или некроз области, кровоснабжаемой окклюзированной артерией.
Перед окончанием курса терапии необходимо решить вопрос о переводе пациента на длительную профилактику или об отмене антикоагулянтов. При переводе на профилактику перерыв в терапии антикоагулянтами недопустим, поэтому все необходимые исследования проводятся на фоне терапии НМГ или НФГ. Перевод пациента на профилактику осуществляется изменением дозы НМГ или введением непрямых антикоагулянтов с последующей отменой НМГ или НФГ.
Показания к переходу на профилактическое лечение после перенесенного тромбоза и длительность профилактики:
1. Сохраняющееся снижение (менее 50%) активности антитромбина III, протеинов С или S - до момента восстановления уровня более 50% или неопределенно долго.
2. Рецидив тромбоза на фоне умеренного снижения активности антитромбина III, протеинов С или S - неопределенно долго.
3. Антифосфолипидный синдром - неопределенно долго.
4. Рецидив идиопатического тромбоза - неопределенно долго.
5. Сохраняющееся острое протромботическое состояние - до момента его окончания.
82
НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
6. Неполное разрешение тромба или сохраняющаяся окклюзия - до момента разрешения или неопределенно долго.
Обследование пациента перед окончанием курса терапии тромбоза
■ Активность антитромбина III, протеинов С и S. Тест выполняется не менее чем через 3-7 дней после последнего введения препаратов крови.
■ Волчаночный антикоагулянт.
■ Антикардиолипиновые антитела, антитела к ßj-гли-копротеину-1 (IgG, IgM).
■ Контроль состояния тромба с привлечением методов лучевой диагностики (УЗДГ, КТ, МРТ, ангиография).
Тактика подбора профилактического лечения
Общая длительность терапии НМГ может составлять 6 мес, включая его профилактическое использование. Профилактика НМГ показана при сохранении снижения активности естественных антикоагулянтов, сохранении или неполном разрешении тромба, рецидивах идиопа-тических тромбозов или тромбозов на фоне умеренного снижения естественных антикоагулянтов, сохраняющихся острых протромботических состояниях.
При выявлении АФС после истечения максимального срока использования НМГ показано лечение непрямыми антикоагулянтами. Исключение составляют пациенты, у которых показано проведение профилактического лечения, но введение непрямых антикоагулянтов невозможно или крайне нежелательно, например, дети с низкой массой тела, у которых возникают трудности дозировки непрямых антикоагулянтов. Вопрос о продолжении терапии НМГ дольше 6 мес и длительности профилактического лечения вообще должен решаться коллегиально с привлечением педиатра, сосудистого хирурга, гематолога и, при необходимости, других специалистов (ревматолога, невролога или нейрохирурга, нефролога и др.).
Режимы терапии тромбозов
Режимы дозирования гепаринов.
НФГ
Нагрузочная доза 75 ед/кг болюсно за 10 мин.
Поддерживающая доза - 28 ед/кг/ч.
Контроль осуществляется в тесте АЧТВ. Целевые значения - увеличение АЧТВ в 2-2,5 раза. Для большинства реактивов - 60-85 сек. При подборе дозы анализ выполняется каждые 4 ч. В таблице 1 приведены рекомендации для коррекции дозы НФГ (скорости введения) в зависимости от АЧТВ.
После завершения подбора дозы контроль АЧТВ необходимо проводить в зависимости от тяжести тромбоза. При лечении угрожающих тромбозов, тяжелом состоянии ребенка контроль должен проводиться ежедневно.
В более легких случаях - 1 раз в 2-3 дня. Контроль обязателен при смене серии препарата. При сопутствующей терапии антитромбином III или СЗП контроль проводить ежедневно или 1 раз в 2 дня, в том числе перед и после введения антитромбина III.
Таблица 1. Протокол подбора дозы для системного введения нефракционированного гепарина у детей
АЧТВ, Болюс, Прекра- Изменение Повторное
сек Ед/кг щение дозы, % измерение
введения, АЧТВ, ч
мин
<50 50 0 + 10 4
50-59 0 0 + 10 4
60-85 0 0 0 На следующий
день
86-95 0 0 -10 4
95-120 0 30 -10
>120 0 60 -15 4
В табл. 2 приведены дозы и режим препаратов НМГ, используемых у детей (P. Monagle, E. Chalmers, A.Chan, et al, Chest 2008)
Таблица 2. Дозы и режим дозирования препаратов низкомолекулярного гепарина
Схема Доза
Доза ревипарина (Кливарин) в зависимости от массы тела, ед/кг каждые 12 ч
Начальное лечение Масса тела менее 5 кг Масса тела более 5 кг 150 100
Начальная профилактика Масса тела менее 5 кг Масса тела более 5 кг 50 30
Доза эноксапарина (Клексан, гемапаксан) в зависимости от возраста, мг/кг каждые 12 ч
Начальное лечение Возраст менее 2 мес Возраст более 2 мес 1,5 1,0
Начальная профилактика Возраст менее 2 мес Возраст более 2 мес 0,75 0,5
Доза дальтепарина (Фрагмин) используемые у детей (вне зависимости от возраста), ед/кг каждые 24 ч
Начальное лечение 129±43
Начальная профилактика 92±52
С терапевтической целью препарат может вводиться в начальной дозе 100 ед/кг 2 раза п/к с последующей коррекцией по анти-Ха активности; с профилактической - суточная доза уменьшается в 2 раза от эффективной терапевтической и вводится 1 раз.
Контроль терапии НМГ проводится в тесте анти-Ха активности. При этом отбор образца должен осуществляться в интервале 3-4 ч от момента введения препарата.
Частота контроля 1 раз в 1-2 дня до достижения целевого значения. После стабилизации результатов в пре-
Ф
83
#
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ
делах целевого интервала контроль может проводиться реже: 1-4 раза в мес.
Контроль и коррекция дозы показаны при изменении массы тела более чем на 20%.
При проведении сопутствующей заместительной терапии концентратами антитромбина III контроль проводится после введения препарата и перед следующим введением. Это необходимо для коррекции терапии при значительных колебаниях анти-Ха активности.
Режимы проведения тромболизиса
Для проведения тромболизиса у новорожденных показано использование препаратов урокиназы или тканевого активатора плазминогена. В табл. 3 даны рекомендации по проведению терапии.
Таблица 3. Дозы и режим дозирования тромболитических препаратов
Параллельно с тромболитической терапией показано проведение инфузии:
• НФГ в дозе 10 ед/кг/ч;
• СЗП в дозе 10-20 мл/кг каждые 8-12 ч.
Контроль: АЧТВ, ПВ, фибриноген перед началом терапии, через 4 ч от начала инфузии, далее каждые 6-8 ч. При снижении фибриногена менее 1 г/л приостановить терапию и возместить фибриноген. Возобновить терапию тромболитическим препаратом после восстановления уровня фибриногена более 1 г/л.
Клинический и лучевой контроль каждые 6 ч. При проведении тромболизиса необходимо помнить о высоком риске геморрагических осложнений. Противопоказания к тромболитической терапии перечислены в табл. 4.
Таблица 4. Противопоказания к проведению тромболитической терапии
$
Препарат Дозы
Урокиназа
Нагрузочная доза 4400 Ед/кг
Поддерживающая доза 4400 Ед/кг/ в течение 6-12 ч
Мониторинг Фибриноген, ТВ, протромбин, АЧТВ
Тканевой активатор
плазминогена
Нагрузочная доза Нет
Поддерживающая доза 0,3-0,5 мг/кг/ч в течение 6 ч
Мониторинг Фибриноген, ТВ, протромбин, АЧТВ
Абсолютные До 10 дней после кровотечения или операции
До 7 дней после тяжелой асфиксии
До 3 дней после инвазивных манипуляций
Относи- До 48 ч после судорог
тельные Недоношенность <32 нед гестации
Сепсис
Небольшие кровотечения
Тромбоцитопения или гипофибриногенемия
Ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Nowak-Gotti U., Von Kries R., Gobel U. Neonatal symptomatic thromboembolism in Germany: two year survey // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 1997. - Vol. 76. - P. F163-F167.
2. Schmidt B., Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry // Pediatrics. -1995. - Vol. 96. - P. 939-943.
3. Tanke R.B., van Megen R., Daniels O. Thrombus detection on central venous catheters in the neonatal intensive care unit // Angiology. - 1994. - Vol. 45. - P. 477-480.
4. Andrew M., Monagle P., Brooker L. Epidemiology of venous thromboembolic events // Thromboembolic Complications During Infancy and Childhood. - Hamilton, B.C.: Decker Inc., 2000. - P. 125.
5. deVeber G., Andrew M. et al. Cerebral sinovenous thrombosis in children // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345. - P. 417-423.
6. deVeber G., The Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group. Canadian paediatric ischemic stroke registry: analysis of children with arterial ischemic stroke // Ann. Neurol. -2000. - Vol. 48. - P. 526. (abstr)
7. Tanke R.B., van Megen R., Daniels O. Thrombus detection on central venous catheters in the neonatal intensive care unit // Angiology. - 1994. - Vol. 45. - P. 477-480.
84
8. Kim J.H., Lee Y.S., Kim S.H. et al. Does umbilical vein catheterization lead to portal venous thrombosis? Prospective US evaluation in 100 neonates // Radiology. - 2001. -Vol. 219. - P. 645-650.
9. Reverdiau-Moalik P., Delahousse B. et al. Evaluation of blood coagulation activators and inhibitors in the healthy human fetus // Blood. - 1996. - Vol. 88. - P. 900.
10. Schmidt B., Andrew M. Neonatal thrombosis: report of a prospective Canadian and international registry // Pediatrics. -1995. - Vol. 96 (5 Pt 1). - P. 939-943.
11. Khilnani P., Goldstein B., Todres I.D. et al. Double lumen umbilical venous catheters in critically ill neonates: a randomized prospective study // Crit. Care Med. - 1991. -Vol. 19. - P. 1348-1351.
12. Roy M., Turner-Gomes S., Gill G. Incidence and diagnosis of neonatal thrombosis associated with umbilical venous catheters // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 78. - P. 724. (abstr)
13. Tanke R.B., van Megen R., Daniels O. Thrombus detection on central venous catheters in the neonatal intensive care unit // Angiology. - 1994. - Vol. 45. - P. 477-480.
14. Ross P. Jr, Ehrenkranz R., Kleinman C.S., Seashore J.H. Thrombus associated with central venous catheters in infants and children // J. Pediatr. Surg. - 1989. - Vol. 24. - P. 253-256.
НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
15. Marsh D., Wilkerson S.A., Cook L.N. et al. Right atrial thrombus formation screening using two-dimensional echocardiograms in neonates with central venous catheters // Pediatrics. -1988. - Vol. 81. - P. 284-286.
16. Berman W. Jr, Fripp R.R., Yabek S.M. et al. Great vein and right atrial thrombosis in critically ill infants and children with central venous lines // Chest. - 1991. - Vol. 99. - P. 963-967.
17. Gomez E., Ledford M.R., Pegelow C.H. et al. Homozygous protein S deficiency due to a one base pair deletion that leads to a stop codon in exon III of the protein S gene // Thromb. Haemost. -1994. - Vol. 71. - P. 723-726.
18. HuiC.H., Lam C.C.,SzeC.S. A family of protein S deficiency including two adults with homozygous deficiency [letter; comment] // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 78. - P. 1158-1159.
19. Mahasandana C., Suvatte V., Marlar R.A. et al. Neonatal purpura fulminans associated with homozygous protein S deficiency [letter] // Lancet. - 1990. - Vol. 335. - P. 61-62.
20. Mintz-Hittner H.A., Miyashiro M.J., Knight-Nanan D.M. et al. Vitreoretinal findings similar to retinopathy of prematurity in infants with compound heterozygous protein S deficiency // Ophthalmology. - 1999. - Vol. 106. - P. 1525-1530.
21. Pung-amritt P., Poort S.R., Vos H.L. et al. Compound heterozygosity for one novel and one recurrent mutation in a Thai patient with severe protein S deficiency // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 81. - P. 189-192.
22. ChowdhuryV., Lane D.A., Mille B. et al. Homozygous antithrombin deficiency: report of two new cases (99 Leu to Phe) associated with arterial and venous thrombosis // Thromb. Haemost. -1994. - Vol. 72. - P. 198-202.
23. Olds R.J., Lane D.A., Ireland H. et al. Novel point mutations leading to type 1 antithrombin deficiency and thrombosis // Br. J. Haematol. - 1991. - Vol. 78. - P. 408-413.
24. Vidaud D., Sirieix M.E., Alhenc-Gelas M. A double heterozygosity in 2 brothers with athithrombin (ATIII) deficiency due to the association of Arg 47 to His mutation with a 9 base pair (bp) deletion in exon VI // Thromb. Haemost. - 1991. - Vol. 65. -P. 838-839.
25. ChowdhuryV., Lane D.A., Mille B. et al. Homozygous antithrombin deficiency: report of two new cases (99 Leu to Phe) associated with arterial and venous thrombosis // Thromb. Haemost. -1994. - Vol. 72. - P. 198-202.
26. Peeters S., Vandenplas Y., Jochmans K. et al. Myocardial infarction in a neonate with hereditary antithrombin III deficiency // Acta Paediatr. - 1993. - Vol. 82. - P. 610-613.
27. Soutar R., Marzinotto V., Andrew M. Overtight nappy precipitating thrombosis in antithrombin III deficiency // Arch. Dis. Child. - 1993. - Vol. 69. - P. 599-600.
28. Newman R.S., Spear G.S., Kirschbaum N. Postmortem DNA diagnosis of factor V Leiden in a neonate with systemic thrombosis and probable antithrombin deficiency // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 92. - P. 702-705.
29. Jochmans K., Lissens W., Vervoort R. et al. Antithrombin-Gly 424 Arg: a novel point mutation responsible for type 1 antithrombin deficiency and neonatal thrombosis // Blood. -1994. - Vol. 83. - P. 146-151.
30. Debus O., Koch H.G., Kurlemann G. et al. Factor V Leiden and genetic defects of thrombophilia in childhood porencephaly // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 1998. - Vol. 78. - P. F121-F124.
31. De Stefano V., Finazzi G., Mannucci P.M. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management [see comments] // Blood. - 1996. - Vol. 87. - P. 3531-3544.
32. Veldman A., Nold M.F., Michel-Behnke I. // Vask. Health Risk Manag. - 2008. - Vol. 4 (6). - P. 1337-1348.
33. Israels S.J., Michelson A.D. Antiplatelet therapy in children // Thromb. Res. - 2006. - Vol. 118. - P. 75-83.
34. Monagle P. Anticoagulation in the young // Heart. - 2004. -Vol. 90. - P. 808-812.
35. Li J.S., Yow E., Berezny K.Y. et al. Clinical outcomes of palliative surgery including a systemic-to-pulmonary artery shunt in infants with cyanotic congenital heart disease: does aspirin make a difference? // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 293-297.
36. Roy M., Turner-Gomes S., Gill G. et al. Accuracy of Doppler echocardiography for the diagnosis of thrombosis associated with umbilical venous catheters // J. Pediatr. - 2002. - Vol. 140. - P. 131-134.
37. Kher A., Samama M.M. Primary and secondary prophylaxis of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparins: prolonged thromboprophylaxis, an alternative to vitamin K antagonists // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Mar. -Vol. 3 (3). - P. 473-481.
38. Hull R.D., Liang J. et al. Long-term Low-molecular-weight heparin and post-thrombotic syndrome: a systematic review // Am. J. Med. - 2011. - Aug. - Vol. 124 (8). - P. 756-765.
39. Leaker M., Massicotte M.P., Brooker L.A., Andrew M. Thrombolytic therapy in pediatric patients: A comprehensive review of the literature // Thromb. Haemost. - 1996. - Vol. 76. - P. 132-134.
40. Zenz W., Arit F., Socia S., Berghold A. Intracerebral hemorrhage during fibrinolytic therapy in children: A review of the literature of the last thirty years // Semin. Thromb. Hemost. -1997. - Vol. 23. - P. 321-332.
41. Farnoux C., Camard O., Pinquier D. et al. Recombinant tissue type plasminogen activator therapy of thrombosis in 16 neonates // J. Pediatr. - 1998. - Vol. 133. - P. 137-140.
42. Patnaik M.M., Moll S. Inherited antithrombin deficiency: a review // Haemophilia. - 2008. - Nov. - Vol. 14 (6). -P. 1229-1239.
43. Monagle P., Chalmers E., Chan A. et al. Antithrombotic Therapy in Neonates and Children // Chest. - 2008. - Vol. 133. -P. 887S-968S.
44. Monagle P., Chan A.K.C., Goldenberg N.A. et al. American College of Chest Physicians. Antithrombotic Therapy in Neonates and Children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis. 9th ed: American College of Chest Physician Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. - 2012. -Feb. - Vol. 141 (2 Suppl.). - P. e737S-e801S.
#
85
