CC BY
23
© Коллектив авторов, 2017
DOI: 10.24110/0031-403X-2017-96-6-76-80 https://doi.org/10.24110/0031-403X-2017-96-6-76-80
М.Г. Ипатова1'2, Л.В. Понкратенко1, А.И. Чубарова12, П.В. Шумилов1, Е.Ю. Сергиенко1
СЛОЖНЫЙ СЛУЧАЙ ДИАГНОСТИКИ ПРОГРЕССИРУЮЩЕГО СЕМЕЙНОГО ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА 2-ГО ТИПА
1Кафедра госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина ПФ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ,
2ГБЗУ ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова ДЗМ, Москва, РФ
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) — это группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, которые характеризуются нарушением желчеобразования и вызывают холестаз гепатоцеллюлярного происхождения. На сегодняшний день описаны три типа ПСВХ, обусловленные мутациями генов гепатоцеллюлярной транспортной системы, участвующих в желчеобразовании. Основными клиническими проявлениями являются холестаз, зуд и желтуха. В статье описано наблюдение клинического случая ПСВХ 2-го типа у девочки 1 года 8 мес, имеющей нехарактерное течение данного заболевания, протекавшего с отсутствием желтухи, холестаза в первые недели жизни и развитием поздней геморрагической болезни. Витамин К-дефицитная коагулопатия привела к массивному внутрижелу-дочковому кровоизлиянию Ш—1У степени, тяжелому гипоксически-ишемически-геморрагиче-скому поражению ЦНС и инвалидизации ребенка. При обследовании получены отрицательные результаты анализов на наследственные нарушения коагуляционного гемостаза. Клинический диагноз ПСВХ 2-го типа подтвержден молекулярно-генетическим исследованием. Ключевые слова: прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз 2-го типа, витамин К-дефицитная коагулопатия, внутрижелудочковое кровоизлияние, дети. Цит.: М.Г. Ипатова, Л.В. Понкратенко, А.И. Чубарова, П.В. Шумилов, Е.Ю. Сергиенко. Сложный случай диагностики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза 2-го типа. Педиатрия. 2017; 96 (6): 76-80.
M.G. Ipatova1'2, L.V. Ponkratenko1, A.I. Chubarova1'2, P.V. Shumilov1, E.Y. Sergienko
1
A COMPLEX CASE OF PROGRESSIVE FAMILIAL INTRAHEPATIC CHOLESTASIS TYPE 2 DIAGNOSTICS
1Hospital Pediatrics Department named after Academician V.A. Tabolin, Pirogov Russian National Research Medical University; 2N.F. Filatov Children's City Clinical Hospital № 13, Moscow, Russia
Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) is a group of diseases with an autosomal recessive type of inheritance, which are characterized by abile formation disorder and cause cholestasis of hepatocellular origin. Now all three types of PFIC caused by hepatocellular transport system gene mutations involved in bile formation were described. Main clinical manifestations are cholestasis, pruritus and jaundice. The article describes the clinical case of PFIC type 2 in a girl aged 1 year 8 months, that had an atypical course, without jaundice and cholestasis in the first weeks of life, and the development of late hemorrhagic disease. Coagulopathy caused by vitamin K deficiency led to a massive intraventricular hemorrhage of grade III—IV, severe hypoxic ischemic hemorrhagic injury of the central nervous system and disability of the child. Analyzes on hereditary coagulation hemostasis disorders had negative results. Molecular-genetic studies confirmed clinical diagnosis of PFIC type 2.
Контактная информация:
Ипатова Мария Георгиевна - к.м.н., доц. каф.
госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина
педиатрического факультета ФБГОУ ВО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова МЗ РФ
Адрес: Россия, 117997, г. Москва,
ул. Островитянова, 1
Тел.: (499) 766-73-20, E-mail: mariachka1@mail.ru Статья поступила 7.08.17, принята к печати 17.11.17.
Contact Information:
Ipatova Maria Georgievna - Ph.D., associate prof. of Hospital Pediatrics Department named after Academician V.A. Tabolin, Pediatric Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University Address: Russia, 117997, Moscow, Ostrovityanova str., 1
Tel.: (499) 766-73-20, E-mail: mariachka1@mail.ru
Received on Aug. 7, 2017,
submitted for publication on Nov. 17, 2017.
Keywords: progressive familial intrahepatic cholestasis type 2, coagulopathy caused by vitamin K deficiency, intraventricular hemorrhage, children.
Quote: M.G. Ipatova, L.V. Ponkratenko, A.I. Chubarova, P.V. Shumilov, E.Y. Sergienko. A complex case of progressive familial intrahepatic cholestasis type 2 diagnostics. Pediatria. 2017; 96 (6): 76-80.
Прогрессирующий семейный внутрипече-ночный холестаз (ПСВХ, PFIC - рrogressive familial intrahepatic cholestasis) представляет собой группу аутосомно-рецессивных заболеваний, которые манифестируют в неонатальном периоде или в раннем детском возрасте, характеризуются холестазом вследствие нарушения желчеобразования, приводящего к формированию цирроза печени и печеночной недостаточности [1].
Точные данные о распространенности ПСВХ до сих пор неизвестны. По предварительным оценкам распространенность заболевания составляет от 1:50 000 до 1:100 000 новорожденных. Выделяют три типа ПСВХ, которые связаны с мутациями в генах гепатоцеллюлярной транспортной системы, участвующих в желчеобразовании. Основным клиническим проявлением ПСВХ является холестаз, протекающий с желтухой и кожным зудом. У больных ПСВХ уже на первом и втором десятилетии жизни формируется цирроз печени [2].
Основные признаки, характерные для ПСВХ 1-го, 2-го и 3-го типов, представлены в таблице.
ПСВХ 1-го типа (син. болезнь Байлера) обусловлен мутацией в гене ATP8B1 (также обозначается FIC1), который кодирует АТФазу р-типа. Белок FIC1 локализуется на канальцевой мембране гепатоцита, но в основном его экспрессия приходится на холангиоциты [3-5].
Точная функция АТФазы р-типа неизвестна, однако она может выступать в роли амино-фосфолипидного транспортера, отвечающего за постоянное обогащение фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином внутренней поверхности цитоплазматической мембраны [3, 5]. Асимметричное распределение липидов в би-слое канальцевой мембраны гепатоцитов играет важную роль, защищая от высокой концентрации солей желчных кислот в просвете желчных канальцев [6].
В исследованиях было показано, что нарушение функции ATP8B1 вызывает подавление функции BSEP в печени, а также активацию синтеза желчных кислот и апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBT) в кишечнике [7, 8]. У пациентов с ПСВХ 1-го типа эти нарушения ведут к накоплению желчных кислот в гепатоцитах и, как следствие, низкой концентрации желчных кислот в желчи.
Следует отметить, что экспрессия гена ATP8B1 приходится на разные органы, включая печень, поджелудочную железу, почки и тонкую кишку, однако в тонкой кишке она намного выше, чем в печени [4]. Этим можно объяснить хроническую диарею у некоторых детей, страдающих ПСВХ 1-го типа.
Холестаз при ПСВХ 1-го типа обычно проявляется в первые месяцы жизни новорожденных и характеризуется эпизодами желтухи и кожного зуда, которые по мере прогрессирования заболевания приобретают постоянный характер. К внепеченочным проявлениям ПСВХ 1-го типа относят низкорослость, нейросенсорную тугоухость, водянистую диарею, панкреатит, повышенную концентрацию электролитов пота и сте-атоз печени [9].
ПСВХ 2-го типа (син. синдром Байлера) вызван мутациями в гене ABCB11 (также обозначаемого BSEP) [1, 10]. Ген ABCB11 кодирует АТФ-зависимые канальцевые помпы желчных кислот BSEP (bile salt export pump) в печени. Белки BSEP, экспрессирующиеся на канальце-вой мембране гепатоцитов, относятся к главным экспортерам первичных желчных кислот. Мутация в гене ABCB11 ведет к снижению секреции солей желчных кислот и их накоплению в гепатоцитах с последующим их разрушением [11]. Для ПСВХ 2-го типа характерно более тяжелое течение холестаза, которое с первых месяцев жизни протекает с выраженным зудом, постоянной желтухой и быстрым развитием печеночной недостаточности в течение первого года жизни. Течение ПСВХ 2-го типа на ранних стадиях может осложняться развитием гепато-целлюлярной карциномы.
Причиной ПСВХ 3-го типа является генетический дефект гена ABCB4 (также обозначаемого MDR3), который кодирует белок множественной лекарственной устойчивости 3 (MDR3, multidrug resistance protein 3), участвующий в билиарной секреции желчных фосфолипидов (фосфатидилхолина) [4]. Экспрессия этого белка приходится на канальцевую мембрану гепато-цитов. Поражение печени у больных ПСВХ 3-го типа обусловлено отсутствием билиарных фос-фолипидов [12]. Повреждение желчных канальцев и желчного эпителия происходит в результате постоянного воздействия на них токсичных гидрофобных желчных кислот, детергентный эффект которых не может устраняться фосфо-липидами, что ведет к развитию холангита [12]. Следует отметить, что стабильность смешанных мицелл в желчи определяется трехступенчатым механизмом, которому для сохранения стабильности холестерина необходимо присутствие солей желчных кислот и фосфолипидов в правильной пропорции. Отсутствие в желчи фосфо-липидов дестабилизирует мицеллы, способствует литогенности желчи с кристаллизацией холестерина и обструкции малых желчных протоков.
В отличие от ПСВХ 1-го типа и ПСВХ 2-го типа, которые обычно манифестируют в первые месяцы жизни, ПСВХ 3-го типа может про-
Таблица
Основные характеристики ПСВХ [1]
Показатели ПСВХ 1 ПСВХ 2 ПСВХ 3
Кожный зуд Выраженный Сильно выраженный Умеренный
Активность ГГТ Норма Норма Повышена
Активность ЩФ Норма Более 5 норм Норма
Активность АЛТ Умеренно повышена Повышена Умеренно повышена
Биопсия печени Канальцевый холестаз, умеренный лобулярный фиброз Канальцевый холестаз, лобулярный фиброз, гигантоклеточный гепатит Пролиферация дуктул, билиарный фиброз
Первичные желчные кислоты в сыворотке крови Очень высокая концентрация Очень высокая концентрация Высокая концентрация
Состав желчи Низкая концентрация первичных желчных кислот Очень низкая концентрация первичных желчных кислот Низкая концентрация фосфолипидов в желчи
Другие участки экспрессии Холангиоциты, желудок, поджелудочная железа Нет Нет
Участок хромосомы 18д21-22 2д24 7д21
Ген/белок АТР8В1/¥№1 АВСВ11 /ВБЕР АВСВ4/МШ.3
Тип наследования Аутосомно-рецессивный Аутосомно-рецессивный Аутосомно-рецессивный
Местонахождение первичного патологического дефекта Канальцевая мембрана гепатоцитов Канальцевая мембрана гепатоцитов Канальцевая мембрана гепатоцитов
Функциональный дефект АТФ-зависимый транспортер аминофосфолипидный АТФ-зависимый транспорт желчных кислот в желчные канальцы АТФ-зависимый перенос фосфатидилхолина в желчные канальцы
ГГТ - гамма-глутамилтранспептидаза, АЛТ - аланинаминотрансфераза, ЩФ - щелочная фосфатаза, BSEP (bile salt export pump) - экспортирующая помпа желчных кислот, FIC1 - семейный внутрипеченочный холестаз 1, MDR3 - белок-переносчик множественной лекарственной устойчивости класс 3.
явиться в детском и даже в юношеском возрасте. Развитие заболевания обычно характеризуется хроническим желтушным или безжелтушным холестазом, портальной гипертензией и печеночной недостаточностью. Кожный зуд обычно носит слабовыраженный характер.
ПСВХ следует предполагать у детей с холестазом после исключения других основных причин (например, билиарной атрезии, синдрома Алажиля, дефицита а^-антитрипсина, муковис-цидоза, склерозирующего холангита и обструкции внепеченочных желчных протоков) [2]. Высокая концентрация желчных кислот в сыворотке крови исключает первичные нарушения синтеза желчных кислот [13].
У больных ПСВХ 1-го и 2-го типов, в отличие от ПСВХ 3-го типа, активность у-глутамил-трансферазы (ГГТ) сыворотки крови не превышает референтных значений. Для всех трех типов характерно выраженное повышение желчных кислот в крови, дефицит жирорастворимых витаминов [2]. Вследствие дефицита витамина К у пациентов с ПСВХ возможно развитие витамин К-дефицитной коагулопатии. В связи с высоким риском развития аденокарциномы необходим мониторинг а-фетопротеина у пациентов данной группы [2].
Диагностика ПСВХ включает показатели биохимического анализа крови, результатов ультразвукового исследования печени, холан-гиографии, анализа липидного состава желчи и морфологического исследования печени (иммун-
ное окрашивание печеночных белков МБИЗ и ВБЕР). Для подтверждения диагноза необходимо провести молекулярно-генетический анализ.
На первом этапе терапии детям с любым типом ПСВХ следует рассмотреть возможность назначения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [14]. Терапия УДХК может быть эффективной у ряда больных, особенно у детей, страдающих ПСВХ 3-го типа. Однако большинству пациентов с ПСВХ требуется трансплантация печени, в среднем в возрасте 7,5 лет.
В качестве примера приводим клиническое наблюдение ПСВХ 2-го типа девочки 1 года 8 мес.
Анамнез жизни: девочка от I беременности, I срочных родов. Масса тела при рождении 3460 г, длина 51 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Грудное вскармливание до 1 мес, далее искусственное.
Анамнез заболевания: в возрасте 1 месяца (в апреле 2015 г.) во время прогулки у ребенка появились резкое беспокойство, громкий плач, запрокидывание головы, периодические вздрагивания. Ребенок бригадой СМП экстренно доставлен в отделение нейрохирургии ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ». При обследовании: в общем анализе крови выявлена анемия III степени (гемоглобин 33 г/л), гемато-крит 10,7%, лейкоциты 11,2 тыс, тромбоциты 200 тыс. Уровень лактата составил 8 ммоль/л. В биохимическом анализе крови отмечались повышение щелочной фосфатазы до 3,5 норм (1095 Ед/л), общего билирубина до 69 мкмоль/л за счет прямой фракции (52,7 мкмоль/л), лактатдегидрогеназы до 3 норм (799 Ед/л). В коагулограмме - выраженный дефицит
витамин K-зависимых факторов. По данным нейросо-нографии, ЭХО-признаки массивного внутрижелудоч-кового кровоизлияния III степени. По данным компьютерной томографии головного мозга, КТ-признаки массивного внутрижелудочкового кровоизлияния в стадии тромбообразования. Массивное субарахнои-дальное кровоизлияние. Выраженные гипоксически-ишемические изменения головного мозга. В связи с выраженной внутричерепной гипертензией, грубыми стволовыми нарушениями на уровне среднего мозга и моста, ликвородинамическими нарушениями ребенку проведена операция: удаление субдуральной и вну-тримозговой гематомы левого полушария мозжечка, вентрикулярная пункция. Ребенок выписан с диагнозом: состояние после спонтанного разрыва сосудов в проекции четверохолмия с формированием гематомы задней черепной ямки и массивного внутрижелудоч-кового кровоизлияния III—IV степени на фоне витамин K-дефицитной коагулопатии. Тяжелое гипокси-чески-ишемически-геморрагическое поражение ЦНС. Постгеморрагическая гидроцефалия. После выписки получала терапию: вальпроевая кислота (Конвулекс 135 мг/сут), Диакарб, Аспаркам.
С 31.08 по 18.09.2015 (в возрасте 5 месяцев)
- повторная госпитализация в ДГКБ им. З.А. Баш-ляевой с диагнозом: внутренняя прогрессирующая гидроцефалия. Последствия массивного спонтанного субарахноидального, внутрижелудочкового кровоизлияния. Поздняя геморрагическая болезнь новорожденных. Тяжелое геморрагически-ишемическое поражение головного мозга. Синдром мышечной дисто-нии. Задержка формирования двигательных навыков. Проведена ликворошунтирующая операция 9.09.2015
- вентрикулоперитонеостомия. Выписана с рекомендациями: Конвулекс 135 мг/сут, Фенибут, Кортексин, Нейромультивит.
В дальнейшем постоянно наблюдалась нейрохирургами, неврологами с диагнозом: последствия острого нарушения мозгового кровообращения. Тетрапарез с акцентом слева. Шунтированная гидроцефалия. Частичная атрофия зрительных нервов. Симптоматическая фокальная эпилепсия, медикаментозная ремиссия на фоне приема вальпроевой кислоты.
В сентябре 2016 г. в возрасте 1 года 4 мес девочка госпитализирована в Морозовскую ДГКБ с жалобами на желтушное окрашивание слизистых оболочек и кожи. При обследовании в клиническом анализе крови: анемия I степени. В биохимическом анализе крови: повышение уровня общего билирубина до 153,7 мкмоль/л, прямая фракция - до 90,2 мкмоль/л, повышение АСТ до 188 Ед/л, АЛТ до 127 Ед/л, ЛДГ до 172 Ед/л, гипертриглицеридемия до 3,67 ммоль/л, повышение ЩФ до 346 Ед/л, гипер-холестеринемия до 6,82 ммоль/л. В коагулограмме
- дефицит витамин K-зависимых факторов. В коа-гулограмме в динамике: снижение ПТИ до 26,4%, повышение АЧТВ до 69 с, повышение антитромбина III до 3165,2%, повышение фактора V; снижение факторов II, VII, IX, X. Генетическое обследование на наследственные нарушения коагуляционно-го гемостаза - отрицательно. ИФА-диагностика на инфекции (ЦМВ, ВПГ 1, 2, 6 типы, токсоплазмоз, ВЭБ) - отрицательные. Маркеры вирусных гепати-
тов (D, В, С) - отрицательные. Диагностика на аутоиммунные заболевания (антитела к фосфолипидам, кардиолипину, ANA, Sm-антигену) - отрицательно. а-фетопротеин 3,67 МЕ/мл (норма). Анализ крови на гормоны щитовидной железы, паратгормон - без патологии. Энзимодиагностика (кислая липаза) - 0,87 нМ/ч/пятно (норма). По данным анализа крови методом ТМС - данных за аминоацидопатии, ацидурии и митохондриальные дефекты не получено. По данным УЗИ органов брюшной полости в динамике: транзи-торная гепатомегалия до 81 мм (правая доля), 57 мм (левая доля). МР-холангиография: признаки умеренно выраженной гепатомегалии. Убедительных данных за патологию желчных протоков нет. Учитывая отрицательные результаты маркеров инфекционных и аутоиммунных заболеваний, врожденных пороков развития желчных протоков, а также отрицательные результаты ТМС, было решено, что поражение печени носит токсический характер (длительный прием валь-проевой кислоты - Конвулекса). В связи с патологическими изменениями в биохимических анализах крови ребенок переведен на негепатотоксичный противо-судорожный препарат леветирацетам (Кеппра) в дозе 500 мг/сут. Девочка курсами получала Урсофальк, Хофитол, симптоматическую терапию - без выраженной положительной динамики. Наблюдалась у гематолога с диагнозом - витамин K-дефицитная коагулопатия, получала викасол по индивидуальной схеме.
В связи с нарастанием синдрома цитолиза до 5 норм (АЛТ 234 Ед/л, АСТ до 188 Ед/л), повышением общего билирубина до 250 мкмоль/л, прямая фракция - до 134 мкмоль/л, гипертриглицеридемией до 3,67 ммоль/л, повышением ЩФ до 382 Ед/л, ребенок в январе 2017 г. госпитализирован в педиатрическое отделение ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова для обследования и проведения дезинтоксикационной и гепато-протективной терапии.
Учитывая сочетание патологии печени с коа-гулопатией, для исключения наследственных заболеваний печени проведен генетический анализ генов, мутации которых приводят к развитию генетических заболеваний с поражением печени. В МГНЦ методом таргетного секвенирования проведен анализ 47 генов. По результатам генетического обследования выявлены патогенные изменения в гене ABCB11: NM_003742: c.A1445G: p.D48G в гетерозиготном состоянии и c.G197A: p.S66N в гетерозиготном состоянии. Данные мутации описаны ранее в литературе при ПСВХ тип 2.
Проведено лечение: Адеметионин 200 мг/сут внутривенно капельно № 10, урсодезоксихолевая кислота в дозе 30 мг/кг, витамин Е 100 МЕ/сут, витамин Dg 1000 МЕ/сут, менадиона натрия бисульфит в дозе 1 мг/кг, леветирацетам 500 мг/сут, сорбенты, симптоматическая терапия.
За время наблюдения у ребенка наблюдается положительная динамика биохимических показателей: снижение синдрома цитолиза до 2 норм (АЛТ 74 Ед/л, АСТ 67 Ед/л, снижение общего билирубина до 25 мкмоль/л (прямой билирубин 10 мкмоль/л), остальные показатели - в пределах референтных значений. В коагулограмме на фоне приема менадиона натрия бисульфита - без патологических изменений
(МНО 1,09, протромбин по Квику 85,1% АЧТВ 32,7 с, фибриноген 3,58 г/л, тромбиновое время 17,1 с).
Заключение
Учитывая отрицательные результаты генетического обследования на наследственные нарушения коагуляционного гемостаза, витамин К-дефицитная коагулопатия скорее всего обусловлена наличием у ребенка ПВСХ 2-го типа. Дефицит витамина К привел к массивному внутрижелудочковому кровоизлиянию Ш-!У
степени, тяжелому гипоксически-ишемически-геморрагическому поражению ЦНС и инвалиди-зации пациента. Данный клинический случай демонстрирует, что при поздней геморрагической болезни новорожденных следует исключать не только наследственные коагулопатии, но и наследственные заболевания печени, протекающие с витамин К-дефицитной коагулопатией.
Конфликт интересов: авторы статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования, о которой необходимо сообщить.
Литература
1. Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis: genetic basis and treatment. In: Pediatric liver. Clin. Liver. Dis. 2000; 4: 753-763.
2. Davit- Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Orphanet. J. Rare Dis. 2009; 4: 1.
3. Van Mil SWC, Klomp L, Bull LN, Houwen RH. FIC1 disease: A spectrum of intrahepatic cholestatic disorders. Semin. Liv. Dis. 2001; 21: 535-544.
4. Bull LN, van Eijk MJT, Pawlikowska L, DeYoung JA, Juijn JA, Liao M, Klomp LWJ, Lomri N, Berger R, Scharschmidt BR, Knisely AS, Houwen RHJ, Freimer NB. A gene encoding a P-type ATPase mutated in two forms of hereditary cholestasis. Nat. Genet. 1998; 18: 219-224.
5. Ujhazy P, Ortiz D, Misra S, Li S, Moseley J, Jones H, Arias IM. Familial intrahepatic cholestasis 1: studies of localization and function. Hepatology. 2001; 34: 768-775.
6. Paulusma CC, Groen A, Kunne C, Ho-Mok KS, Spijkerboer AL, Rudi de Waart D, Hoek FJ, Vreeling H, Hoeben KA, van Marle J, Pawlikowska L, Bull LN, Hofmann AF, Knisely AS, Oude Elferink RP. Atp8b1 deficiency in mice reduces resistance of the canalicular membrane to hydrophobic bile salts and impairs bile salt transport. Hepatology. 2006; 44: 195-204.
7. Chen F, Ananthanarayanan M, Emre S, Neimark E, Bull LN, Knisely AS, Strautnieks SS, Thompson RJ, Magid MS, Gordon R, Balasubramanian N, Suchy FJ, Shneider BL. Progressive familial intrahepatic cholestasis, type 1, is associated with decreased farnesoid x receptor activity. Gastroenterology. 2004; 126: 756-764.
8. Alvarez L, Jara P, S anchez-Sabate E, Hierro L, Larrauri J, DHaz MC, Camarena C, De la Vega A, Frauca E, Lypez-Collazo
E, Lapunzina P. Reduced hepatic expression of farnesoid x receptor in hereditary cholestasis associated to mutation in ATP8B1. Hum. Mol. Genet. 2004; 13: 2451-2460.
9. Lyhavieris P, van Mil S, Cresteil D, Fabre M, Hadchouel M, Klomp L, Bernard O, Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 and extrahepatic features: no catch -up of stature growth, exacerbation of diarrhea, and appearance of liver steatosis after liver transplantation. J. Hepatol. 2003; 39: 447-452.
10. Thompson R, Strautnieks S. BSEP: function and role in progressive familial intrahepatic cholestasis. Semin. Liv. Dis. 2001; 21: 545-550.
11. Demeilliers C, Jacquemin E, Barbu V, Mergey M, Paye F, Fouassier L, Chignard N, Housset C,Lomri NE. Altered hepatobiliary gene expressions in PFIC1: ATP8B1 gene defect is associatedwith CFTR downregulation. Hepatology. 2006; 43: 1125-1134.
12. Jacquemin E, de Vree JLM, Cresteil D, Sokal EM, Sturm E, Dumont M, Scheffer GL, Paul M,Burdelski M, Bosma PJ, Bernard O, Hadchouel M, Oude Elferink RPJ. The wide spectrum ofmultidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood. Gastroenterology. 2001; 120: 1448-1458.
13. Balistreri WF. Inborn errors of bile acid biosynthesis and transport: Novel form of metabolic liver diseases. Gastroenterol. Clin. North Am. 1999; 28: 145-172.
14. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, Habes D, Debray D, Hadchouel M, Sokal EM, Bernard O. Ursodeoycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial in trahepatic cholestasis. Hepatology. 1997; 25: 519-523.
РЕФЕРАТЫ
ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ БИЛИАРНОИ АТРЕЗИЕИ И СРОКИ ГЕПАТО-ПОРТОЭНТЕРОСТОМИИ В США
Задача исследования - оценить заболеваемость, тенденции, сезонность и возраст пациентов в случаях гепато-портоэнтеростомии (операции Касаи) при билиарной атрезии в США. При проведении ретроспективного анализа случаев билиарной атрезии использовали данные трехлетнего проекта «Стоимость и использование медико-санитарной помощи - база данных пациентов»за 1997-2012 гг. В исследование были включены дети в возрасте <1 года с диагнозом билиарная атрезия, которым была сделана операция Касаи. Для расчета показателей заболеваемости и оценки тенденций использовали общенациональные данные популяции новорожденных. Был также оценен возраст во время процедуры Касаи и сезонность билиарной атрезии. Частота билиарной атрезии в США составила 4,47 на 100 000
и была выше у женщин (ОР 1,43, 95% ДИ, 1,27-1,62), у жителей островов Азии/Тихого океана (ОР 1,89, 95% ДИ, 1,44-2,47) и негров (RR, 1,3, 95% ДИ, 1,061,58) по сравнению с белыми. Частота билиарной атрезии увеличивалась в среднем на 7,9% в год с 1997 по 2012 год (р<0,001). Медианный возраст во время процедуры Касаи составлял 63 дня, без улучшения по сравнению с периодом исследования (р=0,64). Доказательств сезонности не обнаружено (р=0,69). Выводы: за последние 15 лет заболеваемость билиарной атрезией возросла, а медианный возраст во время процедуры Касаи оказался вне оптимального окна. Необходимо внедрение систематических мер скрининга билиарной атрезии в США.
Perri C. Hopkins, Nada Yazigi, Cade M. Nylund. The Journal of Pediatrics. 2017; 187: 253-257.
