CC BY
75
388
ОБЗОР
© ВОЛЫНЕЦ Г.В., 2019 УДК 616.136.41-007.17-053.1-07
Волынец Г.В.
СЕМЕЙНЫЙ ВНУТРИПЕЧЁНОЧНЫЙ ХОЛЕСТАЗ У ДЕТЕЙ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, 125412, г Москва, Россия, Талдомская ул., д. 2
В обзоре представлены различные аспекты клиники и диагностики семейного внутрипечёночного холестаза (ВПХ) у детей, которые включают следующие формы патологии печени: прогрессирующий семейный внутри-печёночный холестаз (ПСВПХ) 1-5 типов; ПСВПХ, связанный с мутациями в гене MYO5B; не прогрессирующие формы внутрипечёночного холестаза (доброкачественный рецидивирующий ВПХ, ВПХ беременных, лекарственно индуцированный холестаз, гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь и онкологические заболевания печени, сопровождающиеся холестазом). Описаны основные способы диагностики и лечения холестатических болезней у детей. Показана целесообразность использования полноэкзомного секвенирования для точной диагностики ВПХ у детей.
Ключевые слова: обзор; дети; хронический внутрипечёночный холестаз; прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз; доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз; лекарственно индуцированный холестаз; гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь.
Для цитирования: Волынец Г.В. Семейный внутрипечёночный холестаз у детей: проблемы и перспективы. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(6): 388-394. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-6-388-394.
Volynets G.V.
FAMILIAL INTRAHEPATIC CHOLESTASIS IN CHILDREN: PROBLEMS AND PROSPECTS
Academician Yu.E. Veltishchev Research Clinical Institute of Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 2, Taldomskaya, Moscow, 125412, Russian Federation
The review presents various aspects of the clinic and diagnosis of familial intrahepatic cholestasis (FIC) in children, including such forms of liver pathology as progressive FIC (PFIC) types 1-5; PFIC associated with mutations in the MYO5B gene; non-progressive forms of intrahepatic cholestasis (benign recurrent IC, gestational IC, drug-induced cholestasis, hypophospholipid-associated cholelithiasis and liver cancer accompanied by cholestasis). The main methods for the diagnosis and treatment of cholestatic diseases in children are described. The feasibility of using full-exomic sequencing for the accurate diagnosis of HPV in children is shown.
Keywords: review; children; chronic intrahepatic cholestasis; progressive familial intrahepatic cholestasis; benign recurrent intrahepatic cholestasis; drug-induced cholestasis; hypophospholipid-associated gallstone For citation: Volynets G.V. Familial intrahepatic cholestasis in children: problems and prospects. Rossiyskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019; 22(6): 388-394. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-6-388-394.
For correspondence: Galina V. Volynets - MD, Ph.D., DSci., Chief Researcher, Department of Gastroenterology of the Academician Yu.E. Veltishchev Research Clinical Institute of Pediatrics of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 2, Taldomskaya, Moscow, 125412, Russian Federation. E-mail: [email protected] Information about authors:
Volynets G.V., https://orcid.org/0000-0002-5413-9599
/1 / 'рогрессирующие семейные внутрипеченочные » / / холестазы (ПСВПХ) представляют собой гетеро-хУ М- генную группу аутосомно-рецессивных болезней печени у детей, характеризующуюся внутрипеченочным холестазом (ВПХ) вследствие дефектов синтеза желчи или её экскреции [1]. ПСВПХ могут развиваться быстро, приводя в течение первых десяти лет жизни к печеночной недостаточности, портальной гипертензии, раку печени и/или внепече-ночным проявлениям. Ранее идентифицированы три различных типа ПСВПХ [1-5]: прогрессирующий семейный ВПХ 1 типа (ПСВПХ-1), который связан с мутацией гена ATP8B1,
Для корреспонденции: Волынец Галина Васильевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. отдела гастроэнтерологии ОСП НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, e-mail: [email protected]
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgement. The study had no sponsorship.
Received 10.12.2019 Accepted 19.12.2019 Published 27.12.2019
кодирующего аминофосфолипидные ферменты (белок FIC1), переносящие фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин; прогрессирующий семейный ВПХ 2 типа (ПСВПХ-2), известный также как дефицит белка, выполняющего функцию транспортного насоса солей желчных кислот (ЖК) (BSEP), кодируемого геном ABСB11. Дефицит этого белка BSEP связан с мутацией гена ABCB11; прогрессирующий семейный ВПХ 3 типа (ПСВПХ-3), определенные как дефицит P-глико-протеина, ассоциирующегося с дефицитом белка MDR3, ответственного за множественную лекарственную резистентность III класса, кодируемого геном ABCB4 и дефицит которого обусловлен мутацией этого гена [3-5]. Указанные выше фенотипы представляют собой проявления одного и того же заболевания. Они обусловлены единичными или сложными гетерозиготными мутациями, чаще всего в гене ABCB4. В конкретный фенотип болезни вносят свой вклад варианты мутаций более чем в одном из холестаз-ассоциированных ге-
389
REVIEW
нов, эпигенетическая регуляция и факторы окружающей среды. Некоторые гены, ответственные за ПСВПХ, участвуют в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и холанги-окарциномы (ХК) [6].
Использование секвенирования нового поколения (NGS) и полноэкзомного секвенирования (WES) позволило обнаружить новые гены, такие как ген белка плотных межклеточных соединений-2 (TJP2) и ген NR1H4, кодирующий экспрессию фарнезоидного ядерного X-рецептора (FXR), ответственные, соответственно, за ПСВПХ 4 и 5 типов [7-10]. Сообщалось также о мутации в гене миозина 5В (MYO5B), ответственного за ПСВПХ-подобную форму заболевания - врождённую атрофию микроворсинок тонкого кишечника [11, 12].
Прогрессирующие формы семейных ВПХ
Прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз 1 типа является спорадическим аутосомно-рецессивным заболеванием печени, вызванным гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене ATP8B1 (хромосома 18q21), которые нарушают экспрессию белка FIC1. Продукт гена ATP8B1 - FIC1 действует как липидная флиппаза, переносящая фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин от эк-топлазматической к цитоплазматической оболочке мембраны канальцев гепатоцита, поддерживая асимметрию между внутренней и наружной поверхностью плазматической мембраны, что обеспечивает защитную функцию от высоких концентраций солей ЖК.
Традиционно ПСВПХ-1 называли с болезнью Байлера и семейным холестазом в Гренландии. ПСВПХ-1 является единственной формой патологии, при которой диагностируются внепеченочные проявления: диарея, задержка роста, панкреатит и глухота. Холестаз сопровождается рецидивирующими эпизодами желтухи с изнурительным кожным зудом, низким уровнем гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). При этом гистологически выявляются каналикулярный холе-стаз, отсутствие истинной пролиферации протоков, портальный и лобулярный фиброз с воспалением и гигантоклеточ-ной трансформацией [2, 13].
Прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз 2 типа вызывается гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене ABCB11, расположенном на хромосоме 2q31. Эта форма заболевания вызвана дефицитом продукта гена ABCB11, являющегося транспортером связанного с мембраной АТФ-связывающего белка, именуемого BSEP (Bile Salt Export Pump), который относится к Р-глико-протеинам. Это специфический для печени АТФ-связываю-щий транспортный белок, осуществляющий экскрецию ЖК из гепатоцита в желчные каналикулы через экстра- и внутриклеточные мембраны против градиента концентрации. Экспрессируется BSEP только на каналикулярной мембране гепатоцитов. Он является основным переносчиком ЖК в эн-терогепатической циркуляции. Потеря BSEP приводит к накоплению ЖК в гепатоцитах с последующим повреждением клеток и изменениями в передаче сигналов FXR [14-17].
Дефицит BSEP может привести к холестатической желтухе и кожному зуду уже в неонатальном периоде. Уровни ГГТП и холестерина в сыворотке крови низкие или нормальные, в то время как первичные ЖК в сыворотке, концентрации аминотрансфераз и альфа-фетопротеина в сыворотке могут быть очень высокими по сравнению с показателями при ПСВПХ-1. Следует отметить, что у пациентов с ПСВПХ-2, вызванным мутациями в гене ABCB11, имеется повышенный риск ранней ГЦК [6, 14-17].
Прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз 3 типа определяется мутациями гликопротеина MDR3, кодируемого геном ABCB4, расположенным в хромосоме 7q21. Причинные мутации включают инсерции, миссенс-мутации и нонсенс-мутации. Белок MDR3 транспортирует фосфати-дилхолин из гепатоцитов в желчный каналикул. Фосфати-дилхолин является ключевым компонентом мицелл ЖК, так как он снижает их детергентную активность и защищает хо-
лангиоциты от повреждения [3-5, 18-20]. Полное отсутствие каналикулярного белка MDR3 связано с мутациями, приводящими к усеченной форме белка, в то время как слабая или нормальная экспрессия MDR3 наблюдается у пациентов с миссенс-мутациями. Аномальный каналикулярный белок MDR3 при иммуногистохимическом исследовании в сочетании с низким уровнем фосфолипидов желчи должны наводить на мысль о дефиците MDR3 [20, 21]. Дебют ПСВПХ-3 варьирует от 1 мес до 20 лет [1]. Клинически эта форма патологии менее агрессивна; желтуха и кожный зуд подобны ассоциации с приёмом некоторых лекарств [20]. Другими проявлениями являются гепатомегалия, задержка роста и ахоличный стул [1]. При этом отмечаются высокий уровень ГГТП и щелочной фосфатазы (ЩФ). Содержание ЖК и холестерина может быть нормальным, тогда как фосфолипиды желчи значительно снижены [1]. Морфологическая картина ткани печени характеризуется неспецифическим портальным воспалением, обширным портальным фиброзом, холес-тазом с пролиферацией протоков и потерей экспрессии белка MDR3, определяемом иммуногистохимически [21].
Прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз
4 типа описан недавно и вызывается гомозиготными мутациями гена TJP2, расположенного в хромосоме 9q21. Этот ген кодирует белок, способный создавать плотное соединение между трансмембранными белками и актиновым цито-скелетом [10]. При ПСВПХ-4 у детей отмечается тяжелое его течение с низким уровнем ГГТП при отсутствии мутаций в генах ATP8B1 и ABCB11. Дебют болезни отмечался в течение первых трёх лет жизни у всех 12 детей. 9 из 12 пациентов нуждались в трансплантации печени в течение 10 лет. Рецидивов заболевания после трансплантации печени не наблюдалось. Мутации были идентифицированы с помощью комбинации WES и целевого секвенирования генов, связанных с холестазом. Восемнадцать из 29 семей, задействованных в этом исследовании, были родственниками.
Прогрессирующий семейный внутрипечёночный холестаз
5 типа - это аутосомно-рецессивное тяжелое заболевание печени с участием гена NR1H4, расположенного на хромосоме 12q23, который кодирует FXR [8]. FXR является ядерным рецептором гормона, участвующего в метаболизме ЖК и го-меостазе. Гены ABCB11 и ABCB4 являются прямыми мишенями для FXR. Описаны 4 пациента из двух неродственных семей, у которых заболевание началось в неонатальном периоде с быстрым прогрессированием до терминальной стадии заболевания печени [8]. При этом отмечалась независимая от витамина К коагулопатия, низкая или нормальная активность ГГТП, повышенный уровень сывороточного альфа-фетопро-теина (АФП) в комбинации с необнаруженной экспрессией ABCB11. Варианты нарушений в гене NR1H4 характеризуются гомозиготной или сложной гетерозиготной мутациями и потерей функции (c.526C> T и c.419 420^АААвнутри-генная делеция 31.7-kb соответственно). Установлена связь между развитием раннего прогрессирующего холестаза и ролью FXR, как основного регулятора гомеостаза ЖК [8].
Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, связанный с мутациями в гене MYO5B, которые расположены на хромосоме 18q21.1, ассоциирован с врождённой атрофией микроворсинок кишечника (синдром выключения микроворсин) - редкой генетической патологией тонкого кишечника, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу и сопровождающейся тяжёлой диареей. Дебют холестаза обычно связан с парентеральным питанием, необходимым для лечения диареи [11]. Мутации в гене MYO5B изменяют взаимодействие MYO5B/RAB11A, тем самым усиливая холестаз вследствие потери экспрессии BSEP и MDR3 [12]. С помощью новых генетических технологий были идентифицированы четыре составные гетерозиготные и одна гомозиготная мутация в гене MYO5B у 5 детей с фенотипом ПСВПХ с нормальным уровнем ГГТП без кишечных проявлений заболевания [12]. Симптомы заболевания проявлялись в возрасте около 1 года, при этом к возрасту 5 лет ни у одного из
ОБЗОР
пяти детей заболевание не прогрессировало до печеночной недостаточности и показаний для трансплантации печени не было. Было показано, что распространенность дефицита MYO5B в когорте китайских детей составляет 20% ранее не диагностированных случаев холестаза с низким ГГТП [11]. У всех пациентов наблюдались повышенный уровень билирубина, низкий уровень ГГТП, незначительно увеличенное содержание трансаминаз (АЛТ, АСТ) в крови, повышенный уровень желчных кислот в сыворотке и нарушение экспрессии BSEP при иммуногистохимическом исследовании. Среди 10 пациентов с мутациями в гене MYO5B, клинические проявления заболевания напоминали прогрессирующий, рецидивирующий и транзиторный холестаз, наблюдаемый при мутациях в генах ABCB11 и ATP8B1. Отсутствие вовлеченности в патологический процесс кишечника предполагает, что холестаз является проявлением легкой функциональной недостаточности MYO5B. Один пациент на рутинное лечение не реагировал и умер до трех лет жизни. Однако дефицит MYO5B еще не признан, как ПСВПХ 6 типа.
Подходы к терапии ПСВПХ
В стартовом лечении детей с ПСВПХ важным является назначение УДХК, в то время как панкреатические ферменты и жирорастворимые витамины показаны при наличии симптомов, связанных с кишечными проявлениями заболевания (включая панкреатит) [22]. Для лечения кожного зуда также используются холестирамин и рифампицин [23]. Когда медикаментозная терапия не дает эффекта, для отведения желчи следует использовать назо-билиарный дренаж, который также помогает отобрать потенциальных кандидатов для оперативного лечения. Частичное отведение желчи может быть внешним, когда создается стома между желчным пузырем и брюшной стенкой, или внутренним, когда выполняется анастомоз между желчным пузырем и толстой кишкой или между желчным пузырем и антирефлюксной петлёй толстой кишки [24]. У 80% пациентов с ПСВПХ 1 и 2 типов били-арный дренаж приводит к улучшению состояния ребёнка, нормализации функции печени и уменьшению фиброза [25]. При неэффективности дренажа единственным вариантом лечения является трансплантация печени, но после операции задержка роста и ухудшение качества жизни могут возникнуть вследствие развития неалкогольной жировой болезни печени [26-28]. Описаны определенные преимущества применения 4-фенилбутирата, который способен улучшать секрецию желчи, функцию печени и уменьшать кожный зуд [14-16]. Однако данных об использовании агонистов FXR нет [29].
При ПСВПХ 3 типа пациенты с остаточной секрецией фосфатидилхолина и экспрессией MDR3, особенно те, которые имеют миссенс-мутации, в 70% случаев отвечают на лечение УДХК, в то время как больным с печеночной недостаточностью, связанной с ПСВПХ-3, следует проводить трансплантацию печени [22]. Средний возраст больных, направляемых на трансплантацию печени, составляет 9,6 года с диапазоном от 2 до 33 лет. Полагают, что лекарственные средства (ЛС), которые увеличивают экспрессию MDR3 посредством активации FXR, могут быть полезны для лечения ПСВПХ-3.
Непрогрессирующие формы ВПХ
Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченоч-ный холестаз является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся периодическим возникновением тяжёлого холестаза (минимум двух эпизодов желтухи) [30]. Клиническая картина, как правило, менее агрессивна, чем ПСВПХ [1]. ДРВПХ обычно дебютирует позже и не является прогрессирующим, так как функция белка, кодируемого геном ABCB11, нарушена лишь частично [24]. Известны две генетические особенности рецессивных наследственных форм ДРВПХ: ДРВПХ-1 возникает при мутациях гена ATP8B1, в то время как ДРВПХ-2 - при мутациях в гене ABCB11 [31].
Триггерами дебюта могут быть беременность, инфекции или лекарственные препараты, прежде всего, такие как оральные контрацептивы. Кожный зуд обычно отмечается перед появлением желтухи. Между приступами холестаза лабораторные показатели возвращаются в нормальный диапазон, и пациент чувствует себя хорошо. У пациентов с ДРВПХ-1 могут быть внепеченочные проявления (как при ПСВПХ-1), в то время как ДРВПХ-2 часто сопровождается холелитиазом. Лабораторные показатели при ДРВПХ 1 и 2 типов характеризуются нормальным уровнем ГГТП, высокими концентрациями и конъюгированного билирубина в сыворотке крови.
Дифференциальный диагноз следует проводить с внепе-ченочной обструкцией желчных путей, острым вирусным гепатитом, аутоиммунным гепатитом и иммуноопосредован-ными холестатическими заболеваниями [24, 31]. Диагностические критерии следующие [32]: не менее двух эпизодов желтухи с бессимптомным интервалом между ними длительностью до нескольких месяцев или лет; лабораторные показатели, свидетельствующие о внутрипеченочном холестазе; обусловленный холестазом тяжёлый кожный зуд; холангио-графия, показывающая нормальные внутри- и внепеченоч-ные желчные протоки; гистология печени, предполагающая центролобулярный холестаз; отсутствие других причин хо-лестаза. Помимо ДРВПХ 1 и 2 типов с прогрессирующими, рецидивирующими и транзиторными формами ВПХ ассоциируются дефекты гена MYO5B [11].
Лечение ДРВПХ симптоматическое, направлено на уменьшение частоты приступов холестаза и предотвращение их рецидивов. Используются УДХК, холестирамин, кортико-стероиды, рифампицин, антигистаминные препараты, фенобарбитал и карбамазепин [30]. При этом отмечается длительное исчезновение кожного зуда и нормализация концентраций солей ЖК в сыворотке крови у пациентов с ДРВПХ после лечения. При печёночной недостаточности целесообразно проведение детоксикации с помощью экстракорпорального диализа с использованием альбумина как молекулярного адсорбента [33]. В отдельных случаях может использоваться оперативное лечение, направленное на частичное отведение желчи [34]. ДРВПХ можно рассматривать как относительно доброкачественное состояние с благоприятным прогнозом, но также были описаны случаи с промежуточным фенотипом, представляющим собой клинический континуум между ДРВПХ и ПСВПХ или с прогрессированием от ДРВПХ к ПСВПХ [35]. Поэтому пациенты с ДРВПХ требуют регулярного клинического наблюдения.
Внутрипеченочный холестаз беременных (ВПХБ) определяется гетерозиготными мутациями в генах ATP8B1, AB-CB11 и ABCB4, характеризуется транзиторным холестазом и кожным зудом, которые появляются во время беременности и купируются в послеродовом периоде [36, 37]. Если у беременной женщины с ВПХБ определяется высокий уровень ЖК (>40 мкмоль/л), у плода могут быть серьезные осложнения, а риск мертворождения увеличивается, когда концентрации ЖК в сыворотке крови >100 мкмоль/л [38]. Связь между генами, ответственными за ПСВПХ, и ВПХБ была установлена в семьях с детьми с дефицитом MDR3, где каждый ребенок имел нонсенс- или миссенс-гомозиготную мутацию в гене ABCB4, в то время как у гетерозиготной матери наблюдались повторяющиеся эпизоды ВПХБ [20]. Центральными в патогенезе заболевания являются эффекты репродуктивных гормонов. ВПХБ чаще встречается при многоплодной беременности и у женщин, получавших лечение от бесплодия или кожного зуда, вызванного оральными контрацептивами [39]. Заболевание обычно начинается в третьем триместре беременности, когда концентрации гормонов повышены и способны снижать активность BSEP [40]. Заболеваемость ВПХБ во всем мире колеблется от 0,1% до 15,6% [41]. Установлена его значительная распространенность среди беременных женщин в Швеции, Финляндии и Чили в зимний период года. Могут быть высокие уровни ЖК, АСТ и АЛТ, в то время как уровни ГГТП часто повышаются умеренно или
REVIEW
находятся в пределах референсных значений, тогда как при дефиците MDR3 уровень ГГТП бывает высоким [42]. Мутации в гене ABCB4 были первыми, которые описывались при ВПХБ, выявляются в 20% случаев заболевания [43]. Описано также несколько случаев гетерозиготных мутаций в гене AT-P8B1 при ВПХБ [44].
Дифференциальный диагноз должен проводиться с другими причинами желтухи, такими как HELLP синдром (заболевание, связанное с беременностью, для которого характерны гемолиз, повышение уровня ферментов печени и низкое содержание тромбоцитов у матери), острый стеатогепатоз во время беременности, вирусный гепатит, синдром Бадда-Киа-ри и первичный билиарный холангит [24].
Для улучшения симптомов при ВПХБ используются такие ЛС, как холестирамин, дексаметазон, S-аденозил-Ьме-тионин, рифампицин и УДХК [45, 46].
УДХК используется в терапии первой линии, она способна уменьшить как осложнения у матери, так и неблагоприятное внутриутробное влияние на плод при ВПХБ [20, 37]. Беременным женщинам с предшествующим ВПХБ и гибелью плода следует начинать терапию УДХК на ранних сроках беременности.
Рифампицин эффективен для лечения кожного зуда при многих формах внутрипеченочного холестаза как мощный агонист FXR [47]. Есть сообщения об эффективности ри-фампицина у одной трети беременных женщин, не реагирующих на монотерапию УДХК [46]. Применение рифам-пицина в третьем триместре беременности возможно в качестве терапии второй линии [37]. Имеется информация о применении холестирамина при ВПХБ [48]. Для улучшения кожного зуда и биохимических показателей крови эффективен S-аденозил-Ьметионина (адеметионин), в то время как дексаметазон полезен только для стимуляции зрелости легких плода. С целью снижения частоты внутриутробной гибели плода в клинических условиях производится стимуляция родов между 37 и 38 нед беременности [36]. Нужно учитывать, что женщины, имеющие в анамнезе ВПХБ, имеют повышенный риск развития печеночной недостаточности при приеме комбинированных оральных контрацептивов [37]. Хотя анализы крови, как правило, нормализуются в течение 2-8 нед, для пациентов с ВПХБ необходимо дальнейшее наблюдение, поскольку со временем у них может развиться цирроз печени, неалкогольный панкреатит и желчнокаменная болезнь [49].
Лекарственно-индуцированные поражения печени (ЛИПП) являются частой причиной фульминантной печеночной недостаточности (более чем в 50% случаев), на которую приходится около 5% случаев госпитализации по поводу желтухи и более 40% случаев гепатита у больных старше 50 лет [42, 50]. Приблизительно 30% ЛИПП являются холеста-тическими [лекарственно-индуцированный холестаз (ЛИХ)] [51].
Основной механизм выведения липофильных ЛС и их метаболитов печенью является их экскреции в желчь. Этот процесс регулируется несколькими АТФ-зависимыми каналику-лярными транспортерами, включая белок BSEP (ABCB11), протеин-1 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR1, ABCB1), который транспортирует органические катионы, протеин-2 с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ABCC2), способный вызывать независимый от выделения глутатиона поток ЖК, и белок MDR3 (ABCB4). Перечень ЛС, которые могут вызывать холестаз, включает нестероидные противовоспалительные, антигипертензив-ные, антидиабетические, противосудорожные, психотропные препараты и гиполипидемические средства [42].
Многие ЛС вызывают холестаз при взаимодействии с печеночными транспортерами. Предполагается относительно сильная связь между ЛИХ и ослабленной функцией BSEP [52, 53]. Ингибирование BSEP определённым ЛС приводит к снижению секреции ЖК, их задержке в гепатоцитах и холестазу. Такие препараты, как рифампицин, циклоспо-
рин А, рифамицин, босентан, троглитазон, эритромицин, глибенкламид ингибируют BSEP. Хотя белок MDR3 не является транспортером лекарств, он играет ключевую роль в секреции фосфатидилхолина в желчь. Несколько мутаций в гене ABCB4 приводят к воздействию на эпителий желчных протоков токсических детергентов ЖК, что увеличивает восприимчивость к ЛИХ [54]. Хлорпромазин, имипрамин, итраконазол, галоперидол, кетоконазол, секвинавир, клотри-мазол, ритонавир и троглитазон ограничивают активность MDR3 in vitro и могут привести к ЛИХ или синдрому исчезающих желчных протоков. Установлено, что циклоспорин А, рифампицин, глибенкламид выступают конкурентными ингибиторами BSEP при транспорте таурохолата, что делает их потенциальными факторами индукции лекарственного холестаза [55]. Показано, что 27% женщин с ВПХБ в анамнезе жалуются на кожный зуд при приеме оральных контрацептивов или во второй половине менструального цикла [39]. Клиническим проявлением ЛИХ может быть острый или хронический гепатит. Холестаз часто протекает бессимптомно, а лабораторные показатели могут лишь незначительно увеличиваться.
При диагностике ЛИХ определяется клиническое значение генетических факторов. Достаточно изученными являются мутации генов ABCB11 и ABCB4. Рассматривая ABCB11, самым цитируемым примером является V444A, который значительно чаще, чем в общей популяции, встречается у пациентов с внутрипечёночным холестазом, ЛИХ и генетическим холестазом. Кроме того, решающее значение в активации транскрипции MDR3 и BSEP имеет FXR, поскольку мутации в кодирующем его гене являются фактором риска повреждения печени [42].
Диагноз ЛИХ зависит от точного анамнеза: всегда следует анализировать использование ЛС, растительных ЛС и натуропатических веществ. Время между приемом препарата и поражением печени может варьировать от нескольких суток до нескольких недель или дольше (1-12 мес). Уровень трансаминаз может быть в пределах нормы, тогда как распространенным лабораторным признаком является повышение активности щелочной фосфатазы. Для определения типа поражения печени при ЛИХ предложена шкала оценки причинности [56, 57]. Согласно этой шкале «холестати-ческое повреждение печени» устанавливается, если у пациентов уровень ЩФ>2 верхних границ нормы (ВГН) или соотношение АЛТ/ЩФ<2, «смешанное гепатоцеллюлярное/ холестатическое повреждение» определяется при соотношении АЛТ/ЩФ 2-5, «гепатоцеллюлярное повреждение» - если уровень АЛТ>2 ВГН или отношение АЛТ/ЩФ>5. Категории являются «определенными» (>8 баллов), «вероятными» (6-8 баллов), «возможными» (3-5 баллов), «маловероятными» (1-2 балла) и «исключенными» (<0 баллов) [56]. Дифференциальный диагноз должен проводиться с ПБХ, сепсисом, аутоиммунным гепатитом и обструктивными заболеваниями ЖП. Если препарат, ответственный за ЛИХ, не установлен и его действие продолжается, может развиться ДВС-синдром. На тяжесть ДВС-синдрома могут влиять лекарственные взаимодействия, генетические детерминанты и цитокины, способные подавлять цитохром P450 [55]. Учитывая различные варианты проявлений ДВС-синдрома, его лечение не должно ограничиваться прекращением приёма конкретного ЛС, а должно включать генетический анализ вариантов нарушений белков-транспортёров ЖК.
Гипофосфолипид-ассоциированная желчнокаменная болезнь (ГФаЖКБ) связана с мутациями в генах FIC. Дефицит белка, кодируемого геном ABCB4, может вызывать ЖКБ у молодых людей, не имеющих других известных факторов риска развития [58, 59]. Распространенность болезни неизвестна, однако соотношение мужчин и женщин составляет примерно 1:3. До 10% населения Европы и Америки имеют камни в желчном пузыре, а в 25% случаев отмечаются симптомы этого заболевания [58]. Болезнь сопровождается вну-трипеченочным холелитиазом, симптомы которого часто от-
ОБЗОР
мечаются после холецистэктомии и хорошо купируются при использовании УДХК [20]. Снижение секреции фосфолипи-дов в желчь снижает растворимость холестерина, способствуя его кристаллизации и образованию желчных камней. Для диагностики необходимы как минимум два из следующих критериев: симптоматика ЖКБ у пациентов молодого возраста (до 40 лет); внутрипеченочные эхогенные очаги или микролитиаз при УЗИ; рецидив билиарных симптомов после холецистэктомии.
Заподозрить болезнь следует также, когда присутствуют предыдущие эпизоды ВПХБ и семейную ЖКБ. Симптомы заболевания появляются в конце или вскоре после наступления беременности. Фактически 56% женщин с симптомами заболевания, являющихся носителями вариантов мутаций в гене ABCB4, также имели в анамнезе ВПХБ [59]. Холестаз сопровождается повышением уровня ГГТП, а УЗИ органов брюшной полости, КТ- и МР-холангиопанкреатография помогают выявить внутрипеченочные желчные камни. При обследовании 156 пациентов были обнаружены варианты мутаций в гене ABCB4 в 79 случаях (63 моноаллеля) [60]. При этом была сформулирована гипотеза о возможном участии в патогенезе болезни неисследованных генов. Например, FXR регулирует экспрессию ABCB4 и ABCB11, и пониженная регуляция этого рецептора из-за мутаций в контролирующем его гене или из-за высокого уровня метаболитов прогестерона у беременных может способствовать дефектной секреции ЖК и фосфолипи-дов, что приводит к ГФАЖКБ и ВПХБ. Гомозиготные варианты мутаций вызывают ПСВПХ3, гетерозиготные варианты приводят к нарушениям ГФАЖКБ и ВПХБ.
Дифференциальный диагноз необходимо проводить с воспалительными холестатическими заболеваниями (болезнь Кароли и первичный склерозирующий холангит), которые могут сопровождаться симптомами внутрипече-ночных камней. Окончательный диагноз устанавливается с помощью исследования генов ABCB4. Рекомендуется осторожный подход к лечению, а показания к холецистэктомии должно учитывать высокую частоту рецидивов после операции. Для предотвращения послеоперационных осложнений показана длительная терапия УДХК. Регуляция ABCB4 в будущем может стать вариантом лечения. При сопутствующей гиперхолестеринемии в терапии предпочтительнее статины, чем фибраты, так как последние увеличивают литогенность желчи [61].
Онкологическая патология печени является редким осложнением ЦП у детей. Сообщалось об 11 случаях ГЦК у детей с дефицитом BSER Когда была диагностирована опухоль, у всех пациентов был ЦП, и у 8 больных наблюдалось повышение уровня АФП в сыворотке крови [6]. У пациентов с дефицитом BSEP в 15% случаев может развиться ГЦК или холангиокарцинома (ХК), была описана также аденокарци-нома поджелудочной железы [62, 63]. Предполагается мутагенную роль повышенных внутриклеточных концентраций ЖК или мутацией генов PFIC и ABCB11. Примечательно, что четыре варианта мутаций гена ABCB4 также были связаны с повышенным уровнем АЛТ и ГГТП, вторичными по отношению к дефициту фосфатидилхолина [64, 65].
Сообщалось о двух случаях ГЦК, вызванных гомозиготными мутациями в TJP2 (СТ1С4). Снижение уровня TJP2 в некоторых опухолях предполагает его участие в онкогенезе, индуцированном TJP2, но механизм развития этого процесса всё ещё остаётся неясным [69]. Полагают, что скринингу на ГЦК должны быть подвергнуты пациенты с внутрипеченоч-ным холестазом АВСВ11/Т1Р2.
Отсутствие доказательств о связи ГЦК с ПСВПХ, ассоциированном с FXR, может быть обусловлено тем, что пока было описано только два случая с дебютом заболевания в периоде новорождённости и быстрым прогрессированием до терминальной стадии заболевания печени. Два пациента умерли через 8 мес и через 5 нед, а в двух других случаях была выполнена трансплантация печени через 22 мес и через 4,4 мес соответственно [8].
Таким образом, генетически детерминированные нарушения функций белков - билиарных транспортеров ATP8B1, BSEP и MDR3 могут приводить к формированию ПСВПХ у детей, что определяет необходимость частичного отведения желчи и трансплантации печени. Нехирургическая терапия включает лекарственные препараты, преимущественно УДХК и рифампицин, а также назобилиарный дренаж, применяемые у пациентов с мучительным кожным зудом во время длительных холестатических эпизодов. Такие производные ЖК, как обетихоловая кислота и нор-урсодезоксихолевая кислота, аналоги фактора роста фибробластов 19 и другие таргетные препараты представляют собой перспективные терапевтические направления и в будущем могут быть использованы для увеличения экспрессии этих функциональных белков.
Конфликт интересов. Автор данной статьи подтвердила отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Morotti RA, Suchy FJ, Magid MS. Progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) type 1, 2, and 3: a review of the liver pathology findings. Semin Liver Dis. 2011;31(1):3-10. doi: 10.1055/s-0031-1272831.
2. Hori T, Nguyen JH, Uemoto S. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010;9(6):570-8. PMID: 21134824
3. Colombo C, Vajro P, Degiorgio D, Coviello DA, Costantino L, Tornillo L. et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 related to ABCB4 mutations. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(1):73-83. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181f50363.
4. Degiorgio D, Crosignani A, Colombo C, Bordo D, Zuin M, Vas-sallo E, et al. ABCB4 mutations in adult patients with cholestatic liver disease: impact and phenotypic expression. J Gastroenterol. 2016;51(3):271-80. doi: 10.1007/s00535-015-1110-z.
5. Gordo-Gilart R, Hierro L, Andueza S, Muñoz-Bartolo G, López C, Díaz C, et al. Heterozygous ABCB4 mutations in children with cholestatic liver disease. Liver Int. 2016;36(2):258-67. doi: 10.1111/liv.12910.
6. Knisely AS, Strautnieks SS, Meier Y, Stieger B, Byrne JA, Portmann BC, et al. Hepatocellular carcinoma in ten children under five years of age with bile salt export pump deficiency. Hepatology. 2006;44(2):478-86. doi: 10.1002/hep.21287
7. Sambrotta M, Thompson RJ. Mutations in TJP2, encoding zona oc-cludens 2, and liver disease. Tissue Barriers. 2015;3(3):e1026537. doi: 10.1080/21688370.2015.1026537.
8. Gomez-Ospina N, Potter CJ, Xiao R, Manickam K, Kim MS, Kim KH, et al. Mutations in the nuclear bile acid receptor FXR cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Nat Commun. 2016;7:10713. doi: 10.1038/ncomms10713.
9. Herbst SM, Schirmer S, Posovszky C, Jochum F, Rodl T, Schroeder JA. et al. Taking the next step forward - Diagnosing inherited infantile cholestatic disorders with next generation sequencing. Mol Cell Probes. 2015;29(5):291-8. doi: 10.1016/j.mcp.2015.03.001.
10. Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E, Rushton P, Clark BE, Parry DA, et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet. 2014;46(4):326-8. doi: 10.1038/ng.2918.
11. Qiu YL, Gong JY, Feng JY, Wang RX, Han J, Liu T, et al. Defects in myosin VB are associated with a spectrum of previously undiagnosed low y-glutamyltransferase cholestasis. Hepatology. 2017;65(5):1655-1669. doi: 10.1002/hep.29020.
12. Gonzales E, Taylor SA, Davit-Spraul A, Thébaut A, Thomassin N, Guettier C. et al. MYO5B mutations cause cholestasis with normal serum gamma-glutamyl transferase activity in children without microvillous inclusion disease. Hepatology. 2017;65(1):164-73. doi: 10.1002/hep.28779.
13. Paulusma CC, Elferink RP, Jansen PL. Progressive familial intrahe-patic cholestasis type 1. Semin Liver Dis. 2010;30(2):117-24. doi: 10.1055/s-0030-1253221.
14. Gonzales E, Grosse B, Schuller B, Davit-Spraul A, Conti F, Guettier C. et al. Targeted pharmacotherapy in progressive familial intrahe-patic cholestasis type 2: Evidence for improvement of cholesta-sis with 4-phenylbutyrate. Hepatology. 2015;62(2):558-66. doi: 10.1002/hep.27767.
REVIEW
15. Naoi S, Hayashi H, Inoue T, Tanikawa K, Igarashi K, Nagasaka H, et al. Improved liver function and relieved pruritus after 4-phenyl-butyrate therapy in a patient with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. J Pediatr. 2014;164(5):1219-1227.e3. doi: 10.1016/jjpeds.2013.12.032.
16. Varma S, Revencu N, Stephenne X, Scheers I, Smets F, Beleza-Meire-les A, et al. Retargeting of bile salt export pump and favorable outcome in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 2. Hepatology. 2015;62(1):198-206. doi: 10.1002/hep.27834.
17. Kubitz R, Dröge C, Stindt J, Weissenberger K, Häussinger D. The bile salt export pump (BSEP) in health and disease. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(6):536-53. doi: 10.1016/j. clinre.2012.06.006.
18. Colombo C, Vajro P, Degiorgio D, Coviello DA, Costantino L, Tornillo L. et al. Clinical features and genotype-phenotype correlations in children with progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 related to ABCB4 mutations. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;52(1):73-83. doi: 10.1097/MPG.0b013e3181f50363.
19. Degiorgio D, Crosignani A, Colombo C, Bordo D, Zuin M, Vas-sallo E. et al. ABCB4 mutations in adult patients with cholestatic liver disease: impact and phenotypic expression. J Gastroenterol. 2016;51(3):271-80. doi: 10.1007/s00535-015-1110-z.
20. Davit-Spraul A, Gonzales E, Baussan C, Jacquemin E. The spectrum of liver diseases related to ABCB4 gene mutations: pathophysiology and clinical aspects. Semin Liver Dis. 2010;30(2):134-46. doi: 10.1055/s-0030-1253223.
21. Keitel V, Burdelski M, Warskulat U, Kühlkamp T, Keppler D, Häussinger D. et al. Expression and localization of hepatobiliary transport proteins in progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology. 2005;41(5):1160-72. doi: 10.1002/hep.20682
22. Jacquemin E, Hermans D, Myara A, Habes D, Debray D, Had-chouel M. et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatology. 1997;25(3):519-23. doi: 10.1002/hep.510250303
23. Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Houwen RH. Liver disease associated with canalicular transport defects: current and future therapies. J Hepatol. 2010;52(2):258-71. doi: 10.1016/j. jhep.2009.11.012.
24. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Clin Exp Hepatol. 2014;4(1):25-36. doi: 10.1016/j.jceh.2013.10.005.
25. Davis AR, Rosenthal P, Newman TB. Nontransplant surgical interventions in progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Surg. 2009;44(4):821-7. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2008.07.018.
26. Lykavieris P, van Mil S, Cresteil D, Fabre M, Hadchouel M, Klomp L, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis type 1 and ex-trahepatic features: no catch-up of stature growth, exacerbation of diarrhea, and appearance of liver steatosis after liver transplantation. J Hepatol. 2003;39(3):447-52.
27. Siebold L, Dick AA, Thompson R, Maggiore G, Jacquemin E, Jaffe R, et al. Recurrent low gamma-glutamyl transpeptidase cholestasis following liver transplantation for bile salt export pump (BSEP) disease (posttransplant recurrent BSEP disease). Liver Transpl. 2010;16(7):856-63. doi: 10.1002/lt.22074.
28. Stindt J, Kluge S, Dröge C, Keitel V, Stross C, Baumann U. et al. Bile salt export pump-reactive antibodies form a polyclon-al, multi-inhibitory response in antibody-induced bile salt export pump deficiency. Hepatology. 2016;63(2):524-37. doi: 10.1002/ hep.28311.
29. Misawa T, Hayashi H, Makishima M, Sugiyama Y, Hashimoto Y. E297G mutated bile salt export pump (BSEP) function enhancers derived from GW4064: structural development study and separation from farnesoid X receptor-agonistic activity. Bioorg Med Chem Lett. 2012;22(12):3962-6. doi: 10.1016/j.bmcl.2012.04.099.
30. Folvik G, Hilde O, Helge GO. Benign recurrent intrahepatic cholestasis: review and long-term follow-up of five cases. Scand J Gastroenterol. 2012;47(4):482-8. doi: 10.3109/00365521. 2011.650191.
31. Lam P, Soroka CJ, Boyer JL. The bile salt export pump: clinical and experimental aspects of genetic and acquired cholestatic liver disease. Semin Liver Dis. 2010;30(2):125-33. doi: 10.1055/s-0030-1253222.
32. Luketic VA, Shiffman ML. Benign recurrent intrahepatic cholestasis. Clin Liver Dis. 2004;8(1):133-49, vii. doi: 10.1016/S1089-3261(03)00133-8
33. Stange J, Hassanein TI, Mehta R, Mitzner SR, Bartlett RH. The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigations,
prospective, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers. Artif Organs. 2002;26(2):103-10.
34. Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, Gonzalez-Vallina R, Lo-ret-de-Mola O, Nahmad M, Burnweit CA. Ileal exclusion for By-ler's disease: an alternative surgical approach with promising early results for pruritus. J Pediatr Surg. 1998;33(2):220-4.
35. Stindt J, Ellinger P, Weissenberger K, Dröge C, Herebian D, Mayatepek E, et al. A novel mutation within a transmembrane helix of the bile salt export pump (BSEP, ABCB11) with delayed development of cirrhosis. Liver Int. 2013;33(10):1527-35. doi: 10.1111/ liv.12217.
36. van der Woerd WL, van Mil SW, Stapelbroek JM, Klomp LW, van de Graaf SF, Houwen RH. Familial cholestasis: progressive familial intrahepatic cholestasis, benign recurrent intrahepatic cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):541-53. doi: 10.1016/j.bpg.2010.07.010.
37. Westbrook RH, Dusheiko G, Williamson C. Pregnancy and liver disease. J Hepatol. 2016;64(4):933-45. doi: 10.1016/j. jhep.2015.11.030.
38. Ovadia C, Seed PT, Sklavounos A, Geenes V, Di Ilio C, Chambers J. et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepat-ic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses. Lancet. 2019;393(10174):899-909. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31877-4.
39. Williamson C, Hems LM, Goulis DG, Walker I, Chambers J, Donaldson O. et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG. 2004;111(7):676-81. doi: 10.1111/j.1471-0528.2004.00167.x.
40. Vallejo M, Briz O, Serrano MA, Monte MJ, Marin JJ. Potential role of trans-inhibition of the bile salt export pump by progesterone metabolites in the etiopathogenesis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. J Hepatol. 2006;44(6):1150-7. doi: 10.1016/j.jhep.2005.09.017
41. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstet Gynecol. 2014;124(1):120-33. doi: 10.1097/ AOG.0000000000000346.
42. Pauli-Magnus C, Meier PJ, Stieger B. Genetic determinants of drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Semin LiverDis. 2010;30(2):147-59. doi: 10.1055/s-0030-1253224.
43. Schneider G, Paus TC, Kullak-Ublick GA, Meier PJ, Wienker TF, Lang T. et al. Linkage between a new splicing site mutation in the MDR3 alias ABCB4 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Hepatology. 2007;45(1):150-8. doi: 10.1002/hep.21500
44. Painter JN, Savander M, Ropponen A, Nupponen N, Riikonen S, Ylikorkala O. et al. Sequence variation in the ATP8B1 gene and intrahepatic cholestasis of pregnancy. Eur J Hum Genet. 2005;13(4):435-9. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201355
45. Dixon PH, Sambrotta M, Chambers J, Taylor-Harris P, Syngelaki A, Nicolaides K, et al. An expanded role for heterozygous mutations of ABCB4, ABCB11, ATP8B1, ABCC2 and TJP2 in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Sci Rep. 2017;7(1):11823. doi: 10.1038/ s41598-017-11626-x.
46. Kong X, Kong Y, Zhang F, Wang T, Yan J. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepat-ic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study). Medicine (Baltimore). 2016;95(40):e4949. doi: 10.1097/ MD.0000000000004949.
47. Beuers U, Trauner M, Jansen P, Poupon R. New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J Hepatol. 2015;62(Suppl.1):25-37. doi: 10.1016/j. jhep.2015.02.023.
48. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ur-sodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholesta-sis of pregnancy. Gastroenterology. 2005;129(3):894-901. doi: 10.1053/j.gastro.2005.06.019
49. Ropponen A, Sund R, Riikonen S, Ylikorkala O, Aittomäki K. Intra-hepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of liver and biliary diseases: a population-based study. Hepatology. 2006;43(4):723-8. doi: 10.1002/hep.21111
50. Padda MS, Sanchez M, Akhtar AJ, Boyer JL. Drug-induced cholestasis. Hepatology. 2011;53(4):1377-87. doi: 10.1002/hep.24229.
51. Nakanishi Y, Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System. Arch Pathol Lab Med. 2015;139(7):858-66. doi: 10.5858/arpa.2014-0229-RA.
52. Garzel B, Yang H, Zhang L, Huang SM, Polli JE, Wang H. The role of bile salt export pump gene repression in drug-induced choles-tatic liver toxicity. Drug Metab Dispos. 2014;42(3):318-22. doi: 10.1124/dmd.113.054189.
ОБЗОР
53. Dröge C, Bonus M, Baumann U, Klindt C, Lainka E, Kathemann S, et al. Sequencing of FIC1, BSEP and MDR3 in a large cohort of patients with cholestasis revealed a high number of different genetic variants. J Hepatol. 2017;67(6):1253-64. doi: 10.1016/j. jhep.2017.07.004
54. Vitale G, Gitto S, Raimondi F, Mattiaccio A, Mantovani V, Vukotic R, et al. Cryptogenic cholestasis in young and adults: ATP8B1, AB-CB11, ABCB4, and TJP2 gene variants analysis by high-throughput sequencing. J Gastroenterol. 2018;53(8):945-58. doi: 10.1007/ s00535-017-1423-1.
55. Bessone F, Robles-Diaz M, Hernandez N, Medina-Caliz I, Lucena MI, Andrade RJ. Assessment of Serious Acute and Chronic Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury in Clinical Practice. Semin Liver Dis. 2019. doi: 10.1055/s-0039-1685519.
56. Lucena MI, García-Cortés M, Cueto R, Lopez-Duran J, Andrade RJ. Assessment of drug-induced liver injury in clinical practice. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58. doi: 10.1111/j.1472-8206.2008.00566.x.
57. Danan G, Teschke R. Roussel Uclaf Causality Assessment Method for Drug-Induced Liver Injury: Present and Future. Front Pharmacol. 2019;10:853. doi: 10.3389/fphar.2019.00853
58. Rosmorduc O, Poupon R. Low phospholipid associated cholelithiasis: association with mutation in the MDR3/ABCB4 gene. Or-phanet J Rare Dis. 2007;11(2):29. doi: 10.1186/1750-1172-2-29
59. Erlinger S. Low phospholipid-associated cholestasis and cholelithiasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36(Suppl 1):36-40. doi:10.1016/S2210-7401(12)70019-0.
60. Poupon R, Rosmorduc O, Boëlle PY, Chrétien Y, Corpechot C, Chazouillères O. et al. Genotype-phenotype relationships in the low-phospholipid-associated cholelithiasis syndrome: a study of 156 consecutive patients. Hepatology. 2013;58(3):1105-10. doi: 10.1002/hep.26424.
61. Strautnieks SS, Byrne JA, Pawlikowska L, Cebecauerovâ D, Rayner A, Dutton L, et al. Severe bile salt export pump deficiency: 82 different ABCB11 mutations in 109 families. Gastroenterology. 2008;134(4):1203-14. doi: 10.1053/j.gastro.2008.01.038.
62. Bass LM, Patil D, Rao MS, Green RM, Whitington PF. Pancreatic adenocarcinoma in type 2 progressive familial intrahepatic cholestasis. BMC Gastroenterol. 2010;10:30. doi: 10.1186/1471-230X-10-30.
63. Bernstein H, Bernstein C, Payne CM, Dvorakova K, Garewal H. Bile acids as carcinogens in human gastrointestinal cancers. Mutat Res. 2005;589(1):47-65. doi: 10.1016/j.mrrev.2004.08.001
64. Scheimann AO, Strautnieks SS, Knisely AS, Byrne JA, Thompson RJ, Finegold MJ. Mutations in bile salt export pump (ABCB11) in two children with progressive familial intrahepatic cholestasis and cholangiocarcinoma. JPediatr. 2007;150(5):556-9. doi: 10.1016/j. jpeds.2007.02.030
65. Zhou S, Hertel PM, Finegold MJ, Wang L, Kerkar N, Wang J. et al. Hepatocellular carcinoma associated with tight-junction protein 2 deficiency. Hepatology. 2015;62(6):1914-6. doi: 10.1002/ hep.27872.
Поступила 10.12.2019 Принята в печать 19.12.2019 Опубликована 27.12.2019
