CC BY
32
ЛЕКЦИЯ
УДК 616.12 - 008.1:618.173 - 02:618.1 - 089.87
СИСТЕМНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ В КЛИМАКТЕРИИ. ПОСТМЕНОПАУЗНЫЙ СИНДРОМ: ДЕФИЦИТ КАЛЬЦИЯ И ВИТАМИНА В
С.Б. Маличенко, В.А. Волкова, К.К. Халидова
Москва
Ключевые слова: климактерий, системные изменения, постме-
нопаузный синдром, дефицит кальция и витамина D
Key words: climacteric, menopause, deficit calcium, deficit vitamin D
Дефицит эстрогенов и сердечно-сосудистый риск
В странах Восточной Европы и в России, по данным мировой статистики здравоохранения, смертность от ИБС — самая высокая в Европе. Для 50-летней женщины риск заболеть ИБС равен 46%, а риск смерти от ИБС — 31%. Вероятность преждевременной смерти от ИБС у женщин старше 50 лет в 10 раз выше, чем от рака молочной железы, перелома шейки бедра, и в 20 раз — чем от рака эндометрия. Характерно, что у женщин сердечно-сосудистые заболевания характеризуются широким диапазоном клинических проявлений, что зачастую влечет за собой отсрочку в оказании медицинской помощи, более редкое использование ангиопластики и аортокоронарного шунтирования. Следует как можно раньше определять у женщин независимые факторы риска атеросклероза — курение, ограниченную физическую активность, депрессию, низкий социально-экономический статус, а также факторы риска, обусловленные снижением уровня эстрогенов, — гиперлипидемию, эн-дотелиальную дисфункцию, артериальную гипертонию, избыточную массу тела. У пациентов старше 65 лет артериальная гипертония встречается в 3 раза чаще среди женщин, чем среди мужчин. Гиперлипидемия появляется у женщин в основном после 55 лет, а комбинация снижен-
ного уровня холестерина лииопротеидов высокой плотности с гипертриглицеридемией повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 10 раз. Наличие сахарного диабета у женщин увеличивает смертность от ИБС по сравнению с мужчинами с диабетом. Коморбидная депрессия, которая у женщин встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин, также оказывает существенное влияние на развитие и прогрессирование ИБС. Социально-экономический статус оказывает существенное влияние на образ жизни больного, выздоровление при различных заболеваниях, в том числе при хирургических вмешательствах, очевидна его значимость как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин — вдов и одиночек в старших возрастных группах.
Факт развития ИБС у женщин преимущественно в периоде менопаузы был положен в основу гипотезы о протективной роли эндогенных овариальных гормонов по отношению к коронарной болезни сердца. Изучение физиологических эффектов половых гормонов было начато почти 100 лет назад W. Bayliss и E. Starling. Интерес к этой проблеме никогда не иссякал. Многочисленные публикации последних лет посвящены влиянию препаратов эстрогенов на вазодилатирующую функцию эндотелия периферических и коронарных артерий, липидный
профиль, инсулинорезистентность, артериальную гипертонию, ожирение; накоплено достаточно данных о регуляторной функции половых гормонов и их рецепторов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Почти 50 лет назад Fra-mingham Heart Study показало, что овариэкто-мия приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска. Новые данные свидетельствуют, что гистерэктомия также повышает этот риск. Тем не менее, по данным известных исследований HERS и WHI, заместительная гормональная терапия не уменьшает риск коронарной болезни у женщин в постменопаузе, поставив под сомнение ключевую роль дефицита эстрогенов в развитии ИБС в период менопаузы. Однако последующий анализ данных показал, что эффект терапии зависит от возраста женщины и от длительности постменопаузы. При заместительной гормональной терапии в ранней постменопаузе (не позднее чем через 10 лет после последней менструации) риск заболеваний сердца и сосудов составил 0,89, в то время как при более поздней терапии он увеличивается до 1,22—1,71.
Кардиопротекторный эффект эстрогенов
По современным представлениям, основные механизмы действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему условно можно разделить на 3 основные группы: а) влияние на обмен липи-дов и липопротеидов; б) непосредственное влияние на сосудистую стенку и активность вазоа-ктивных веществ; в) регуляция гемодинамичес-ких показателей во всех сосудистых регионах, повышение чувствительности к эндогенному инсулину и др. Механизмы гиполипидемического действия эстрогенов связаны с ускорением распада липопротеидов низкой плотности и стимуляцией образования рецепторов к этому типу липопротеидов, понижением активности печеночной липазы и обусловленным этим синтезом антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. В крупных рандомизированных исследованиях (PEPI, HERS, WHI) убедительно продемонстрировано антилипидемическое действие эстрогенов. Авторы одного из исследований (PEPI) подсчитали, что само по себе повышение уровня липопротеидов высокой плотности, достигнутое при применении эстрогенов и их комбинации с прогестинами, позволяет снизить
риск коронарной болезни сердца на 20—25%. Влиянием на липидный обмен не исчерпывается весь спектр сосудистой активности этих гормонов. Значительный интерес представляют доказанные прямые сосудистые эффекты эстрогенов и их влияние на гемодинамику в различных сосудистых регионах, которые связаны, в частности, с биогенными веществами, образующимися в эндотелии, кальцийзависимыми процессами. По данным исследований, эстрогены увеличивают активность кальцийзависимой синтазы оксида азота (N0) в клетках эндотелия и значительно повышают образование N0. Известно, что N0, наряду с влиянием на тонус сосудистой мускулатуры, замедляет развитие атероматоза, ин-гибируя пролиферацию гладкомышечных клеток и одновременно стимулируя пролиферацию эндотелиальных клеток. Эстрогены являются активными антиоксидантами, подавляя пере-кисное окисление липопротеидов низкой плотности, окисленные формы которых ингибируют N0. Таким образом, эстрогены не только могут вызывать антиатерогенный эффект за счет влияния на липидный обмен, но и, кроме того, защищать гладкую мускулатуру сосудов, повышая образование N0 или пролонгируя период его полувыведения с последующим проявлением антиатерогенных свойств. У эстрогенов установлены свойства антагонистов кальция, при этом они вызывают сходные релаксирующие эффекты в отношении сокращений, связанных с активацией как рецепторзависимых, так и потен-циалзависимых кальциевых каналов. Доказано, что эстрогены способны ингибировать сокращения эпикардиальных коронарных артерий за счет ингибирования притока Са++ без изменения чувствительности к нему сократительных элементов.
Приведенные выше данные не исчерпывают сердечно-сосудистых эффектов эстрогенов. Женские половые гормоны стимулируют образование простациклина, связанное с повышением транскрипции генов ферментов проста-циклинсинтетазы и циклоокигеназы, тем самым подавляя вазоконстрикторные реакции на эндотелин-1 и уменьшая прессорный эффект ангиотензина-11.
Таким образом, данные многочисленных экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о наличии у эстрогенов отчетливых вазоактивных свойств. Вызываемая эти-
ми гормонами дилатация сосудов разных сосудистых областей и прежде всего сосудов сердца и мозга играет, по современным представлениям, существенную роль в регуляции сосудистого тонуса, что в комплексе с присущими им гипо-липидемическими свойствами способствует снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Анализ экспериментальных и клинических исследований показал, что эстрогены обладают рядом кардиопротективных свойств, которые не сводятся только к воздействию на липидный спектр, систему гемостаза и компоненты сосудистой стенки — эндотелий и гладкие миоциты, а обладают свойствами антиоксидантов, антагонистов кальция, блокаторов а^-адренергичес-ких пресинаптических сосудистых рецепторов и способностью уменьшать инсулинорезистент-ность. Именно этими свойствами женских половых гормонов можно объяснить развивающиеся в условиях эстрогенного дефицита гемодинами-ческие нарушения в различных сосудистых регионах.
Влияние эстрогенов на минеральный обмен и ремоделирование костной ткани
Сущность любого вида остеопороза заключается в дисбалансе костной резорбции и косте-образования или нарушении ремоделирования костной ткани, которое вызывает изменения как количества, так и качества кости. Основная функция костного ремоделирования, с одной стороны, — поддержание механической прочности кости посредством постепенного замещения старой, утомленной или, как еще говорят, усталой кости новой, механически более прочной, с другой, — это поддержание минерального обмена путем пополнения запасов кальция в кости, т. е. ремоделирование костной ткани является интегральной частью кальциевого обмена.
Влияние эстрогенов на ремоделирование обусловлено регуляцией баланса между остеобластами и остеокластами в основном за счет снижения резорбции костной ткани и вторичного подавления ее образования. Дефицит эстрогенов ведет к нарушению указанного баланса повышением активации новых ремоделирую-щих костную ткань единиц и ускоренной потерей костной ткани, создавая условия для развития остеопороза.
Ввиду того, что основное количество кальция находится в скелете, костная ткань является депо данного иона и главным органом минерального обмена. Уровень ионизированного кальция и, следовательно, кальция сыворотки крови зависит от взаимодействия процессов всасывания кальция в кишечнике, фильтрации и реабсорб-ции в почках, депонирования и «вымывания» из костей и контролируется эстрогенами, другими системными гормонами (глюкокортикоидными, соматотропным), кальцийрегулирующими гормонами — паратиреоидным, кальцитриолом и кальцитонином, местными факторами, продуцируемыми костными клетками — простаглан-динами, остеокластактивирующим фактором, интерлейкинами и др., паракринными факторами — инсулиноподобным фактором роста (ИФР 1, 2) и фактором тромбоцитарного происхождения и роста фибробластов.
Все факторы регуляции обмена кальция участвуют в контроле костного ремоделирова-ния. Самым значимым гормоном, который быстро (минуты) повышает уровень кальция, влияя на все три органа-«мишени», является па-ратиреоидный гормон, который увеличивает костную резорбцию, абсорбцию кальция в кишечнике и почечную канальцевую реабсорбцию кальция.
Кальцитриол увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике и резорбцию костной ткани. Дефицит его обусловливает низкий уровень кальция в сыворотке крови, однако, в отличие от паратиреоидного гормона, кальцитриол действует более медленно (несколько часов или дней). Данный гормон является производным витамина Б или «прогормона», который поступает с пищей (холекальциферол) и синтезируется в коже при воздействии ультрафиолетовых лучей из 7-дегидрохолестерола. После гид-роксилирования в печени он превращается в 25—(0И)03 (кальцидиол), а после гидрокси-лирования в митоходриях почек (при непосредственном участии 1а-гидроксилазы) — в 1,25—(0И)203 (кальцитриол). По механизму действия кальцитриол напоминает стероидные гормоны. После синтеза в почках он транспортируется кровью в кишечник, где в клетках слизистой оболочки стимулирует синтез специфического гликопротеида (кальцийсвязывающего белка — кальбиндина Б). Кальбиндин Б располагается на поверхности клеток и, благодаря
своей высокой способности связывать ионизированный кальций, облегчает его транспорт в клетку. При непосредственном воздействии Са—АТФазы ионизированный кальций из клетки попадает в кровоток.
При повышении уровня кальция в крови быстро активируется выделение клетками щитовидной железы кальцитонина, пептидного гормона, который уменьшает активность остеокластов, способствует поддержанию кальциевого гомеостаза, предотвращает дальнейшую резорбцию костной ткани.
При дефиците эстрогенов нарушается баланс между уровнем кальция в сыворотке крови, паратиреоидныш гормоном, кальцит-риолом и кальцитонином, способствуя формированию отрицательного кальциевого баланса, дефициту витамина Б, развитию вторичного гиперпаратиреоза. В случае кальциевого дефицита (отрицательного кальциевого баланса) гомеостатические механизмы будут работать в ущерб кости (резорбируя ее) для нормализации уровня кальция в сыворотке крови.
Эстрогениндуцируемый дефицит кальция
и витамина Б и связанный с ним риск в постменопаузе
Дефицит кальция и витамина Б в постменопаузе наблюдается у 70% женщин. На его формирование помимо главной причины — снижения уровня эстрогенов — влияет еще несколько факторов: нарушение функции желудочно-кишечного тракта (снижение секреции лактазы, мальабсорбция и др.), которое значительно уменьшает поступление кальция с пищей, уменьшение инсоляции и снижение синтеза витамина Бд в коже, снижение двигательной активности (вне зависимости от инсоляции) в результате расстройств координации, ухудшения нервно-мышечного проведения, снижение физической активности (вследствие нарастания недостаточности кровообращения), которое способствует снижению уровня витамина Б в плазме крови, что может быть дополнительным фактором риска ИБС наряду со снижением содержания в плазме крови липопротеидов высокой плотности, а также снижение с возрастом сите-тической функции почек (дефицит 1а-гидро-ксилазы), которое способствует уменьшению образования активной формы витамина Б.
По данным многих авторов, у женщин уже в ранний период менопаузы отмечается тенденция к отрицательному балансу кальция, который связывают с увеличением потери кальция с мочой на фоне натрийзависимого нарушения почечной реабсорбции кальция и снижением абсорбции кальция в кишечнике. Прием 1 г кальция в вечерние часы у женщин в ранний период менопаузы приводит к подавлению костной резорбции (судя по экстракции пиридинолина и дезоксипиридинолина). Следует подчеркнуть, что у женщин в пред- и постменопаузном периоде отмечаются циркадные колебания костной резорбции с максимальной выраженностью в ранние утренние часы, отражающие циркадные колебания синтеза паратгормона (ПТГ). Известно также, что у женщин в постменопаузе наблюдается не только ПТГ-зависимые, но и ПТГ-независимые дефекты функции почек, обеспечивающей сохранение кальция в организме, которые также поддаются коррекции при приеме адекватного количества кальция.
Дефицит витамина Б, как правило, ассоциируется со снижением сывороточной концентрации 25—(ОН)Бд (кальцидиола). По данным исследований, выполненных в 11 странах Европы в рамках программы ЕигопМ Бепека, снижение уровня кальцидола (менее 30 ммоль/л) имеет место у 47% женщин старше 60 лет. Обследование большой группы французских женщин пожилого возраста выявило снижение содержания витамина Б в 39% случаев, причем гиповитаминоз Б ассоциировался с клиническими признаками вторичного гиперпаратиреоза и увеличением уровня маркеров, отражающих ускорение метаболизма костной ткани. В других исследованиях, включавших 2900 пациентов пожилого возраста (средний возраст 62 года) и 1560 пациентов (904 женщины) более молодого возраста (средний возраст 50 лет), включенных в эпидемиологическое исследование БиУЛМЛХ, дефицит витамина Б, вызывающий гиперпродукцию паратгормона, был обнаружен соответственно в 57 и 14% случаев.
Изучение истинной распространенности гиповитаминоза Б свидетельствует о том, что у пожилых (старше 70 лет) женщин, особенно живущих в домах престарелых, наблюдается прогрессирующее нарастание концентрации па-ратгормона, коррелирующее с повышением уровня маркеров костной резорбции и риска пе-
релома костей скелета. Например, в нескольких исследованиях показано, что повышение уровня паратгормона имеет место более чем у 50% пожилых инвалидов. Кроме того, отмечена связь между низким потреблением кальция, зависимым от возраста увеличением концентрации паратгормона, недостаточностью витамина D, причем уровень паратгормона снижается при введении адекватного количества витамина D и кальция.
Особый интерес представляют данные о том, что лечение препаратами кальция и витамина D эффективно снижает риск переломов у пожилых людей, живущих в домашних условиях. Следовательно, дефицит кальция и витамина D может иметь место не только у стариков-инвалидов, но и у людей более молодого возраста, ведущих активный образ жизни.
Общие механизмы патологии
костной и сердечно-сосудистой системы у женщин
В последние годы внимание клиницистов, исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии атеросклероза, ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, цереброваскулярной недостаточности, дегенеративных заболеваний позвоночника (остеохондроз и спондилез) и суставов (остеоартроз).
W. Browner и соавт. на основании эпидемиологического исследования 9700 женщин в возрасте старше 65 лет обнаружили, что каждое снижение минеральной плотности кости на одно стандартное отклонение от нормы увеличивает риск преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 40% в последующие 2 года. Частота фатального геморрагического или ишемического инсульта увеличивалась на 60% у пожилых женщин при снижении плотности кости. При анализе мультифакторной модели, которая включала известные предикторы сердечно-сосудистой смертности (АГ, сахарный диабет, табакокурение, ожирение, заместительная гормональная терапия), эта связь не теряла силы и достоверности. Примечательно, что снижение минеральной плотности кости ассоциировалось с риском инсульта в большей степени, чем повышение артериального давления. С другой стороны, по данным ряда авторов, адекват-
ный прием кальция ассоциируется с достоверным снижением систолического АД.
Установлено увеличенное отложение кальция в коронарных артериях, по данным компьютерной томографии, у женщин в постменопаузе, у которых снижена плотность костной ткани. У женщин с остеопорозом кальцифика-ция аорты развивается чаще, чем у лиц с нормальной плотностью костной ткани по данным костной денситометрии. У больных с атероскле-ротическим поражением сосудов нижних конечностей наблюдается снижение минеральной плотности костей пораженных конечностей. Примечательно, что аортальный кальцификат состоит из тех же компонентов, что и нормальная кость, — солей кальция и фосфата, связанных с гидроксилапатитом. В опытах in vitro обнаружена гиперэкспрессия костьформирую-щих факторов, таких, как остеокальцин, или матриксный Gia белок, остеопонтин, костный морфогенный белок, коллаген, в атеросклероти-ческой бляшке человека. Все это вместе взятое позволило предположить, что именно дефицит кальция является общим механизмом, определяющим прогрессирование не только остеопоро-за, но и внекостной кальцификации, в том числе в сосудистой стенке.
Даже при так называемом нормальном старении сердечно-сосудистая система претерпевает значительные изменения, которые связаны с обменом кальция и заключаются в тенденции к повышению АД, в увеличении гипертрофии миокарда левого желудочка, уменьшении эластичности артерий. Все эти патологические процессы объединяют хронически активированные нейрогормональные системы. Сегодня правильнее говорить не о чрезмерной активации, а о дисбалансе разных по направленности своего действия факторов — вазоконстрикторных и антидиуретических, вызывающих пролиферацию клеток и ремоделирование органов. К ним относятся ренин-ангиотензин-альдостероновая система и симпатоадреналовая система, а также эндотелин и вазопрессин. Противостоят им ва-зодилатирующие, диуретические и антипроли-феративные факторы — оксид азота (NO), бра-дикинин, простациклин и др. Механизмы каль-цификации сосудов до конца не ясны. Кроме перечисленных выше нейрогормональных систем, предполагается участие, по крайней мере, нескольких медиаторов, регулирующих ремоде-
лирование костной ткани, таких, как эстрогены, паратгормон, витамин Б, кальцитонин, ан-гиотензинпревращающий фермент, окисленные липопротеиды низкой плотности.
При большинстве сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, при АГ, остром инфаркте миокарда, ХСН, нейрогормональный баланс смещен в сторону прессорного звена (ренин-ан-гиотензин-альдостероновая система и симпато-адреналовая система), что поддерживает про-грессирование болезни. Для успешного разрешения подобной патологической ситуации необходимо восстановить нормальный баланс нейрогормонов. С этой точки зрения действие эстрогенов выглядит оптимальным: они снимают излишнюю нагрузку с прессорного звена, блокируя ренин - ангиотензин - ал ьдостероновую и симпатоадреналовую системы, одновременно усиливая защитное действие брадикинина, про-стациклина и оксида азота. Таким образом, эстрогены правильнее называть не блокаторами, а нейрогормональными модуляторами, восстанавливающими нормальный баланс гормонов.
Паратгормон является мощным гипертензив-ным фактором, повышающим содержание свободного Са2+ в цитоплазме гладких миоцитов сосудистой стенки за счет влияния на рецептор-зависимые кальциевые каналы плазматической мембраны. Через эти каналы Са начинает входить в клетку из внеклеточной среды по градиенту концентрации. Это приводит к повышению тонуса сосудов мышечного типа и усилению их реакции на вазопрессорные вещества, что проявляется увеличением общего сосудистого сопротивления и реализацией одного из механизмов повышения АД. Увеличение содержания Са в цитоплазме гладких миоцитов способствует и повышению митотической активности, что может способствовать формированию ате-росклеротических бляшек в сосудах эластического и смешанного типа.
Паратгормон обладает способностью ингиби-ровать активность ферментов, регулирующих синтез липопротеидов. Примечательно, что у больных хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие атеро-склеротического поражения сосудов, связанное с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией паратгормона. Активные метаболиты витамина Б подавляют экспрессию рецепторов
на миоцитах/макрофагах, участвующих в захвате липопротеидов низкой плотности.
По мнению нескольких авторов, наличие морфогенного белка-1а в стенке артерий свидетельствует о том, что взаимодействие эндотелия и мезенхимных клеток, приводящее к сосудистой кальцификации, сходно с клеточным взаимодействием, лежащим в основе остеогенеза эмбриональной костной ткани. В этой связи особый интерес представляют данные, что окисленные липопротеиды (как и тромбоцитарный фактор роста — р) стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из кальцифицированной сосудистой стенки. Это дало основание предположить, что окисленные липопротеиды не только принимают участие в развитии атеросклероза, но и стимулируют дифференцировку остеобластоподобных клеток в стенке сосудов.
Важнейшим фактором развития сердечнососудистых заболеваний является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системы. Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиаль-ных клеток, приводит к снижению синтеза N0 и повышению тонуса гладкомышечных клеток. Как известно, N0 и АПФ в сосудистой стенке вызывают прямо противоположные эффекты. Если N0 представляет собой «биологический вазопротектор» (вазодилатирующее и антипро-лиферативное действие, подавление выработки молекул адгезии и самой адгезии, клеток воспаления и тромбоцитов, блокада синтеза эндоте-лина), то АПФ делает все «с точностью до наоборот». Последствия такого дисбаланса многогранны и включают активацию сосудистого ремоделирования, воспалительные реакции в сосудистой стенке, облегчают разрыв бляшки с последующим тромбозом и многое другое. Обнаружены высокоспецифичные рецепторы к А-11 на остеокластах, стимуляция которых при активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к повышению функциональной активности резорбирующих клеток, ускоренной потере костной ткани.
Таким образом, в настоящее время есть основания признать существование общих медиаторов, участвующих в развитии сердечно-сосу-
дистых заболеваний и потере костной ткани, значение которых в формировании данной патологии можно считать частично доказанным или косвенно свидетельствующим о возможной взаимосвязи.
Роль гипэстрогении в формировании избыточной массы тела и ожирения
Увеличение массы тела и ожирение у женщин часто сопряжено с определенными периодами жизни. По данным исследований, быстрая прибавка массы тела происходит у 60% женщин после наступления менопаузы. Увеличение массы тела в этот период жизни у женщин происходит за счет накопления жировой ткани, перераспределения жира в области передней брюшной стенки и уменьшения массы мышечной ткани. Увеличение массы тела с абдоминальным ожирением возможно объяснить изменением баланса энергии, регуляции жировых клеток, повышенной глюкокортикоидной стимуляцией, влиянием факторов роста, а также относительной гиперандрогенией и др.
Любое увеличение массы тела, связанное с изменением концентрации половых гормонов в том числе, — это результат нарушения баланса между поступающей с пищей энергией и ежедневным ее расходом. Увеличение поступления энергии либо, наоборот, снижение ее расхода приводит к увеличению массы тела за счет накопления жира. Ежедневный расход энергии на две трети состоит из базального метаболизма, по поддержанию температуры тела, ионного градиента через клеточные мембраны, сокращения гладкой мускулатуры для работы сердца и кишечника и других метаболических процессов. Физическая активность составляет примерно 25% в ежедневном расходе энергии. Поскольку базальный метаболизм является огромной частью ежедневного расхода энергии, даже небольшие изменения этого компонента чрезвычайно важны в регуляции массы тела у женщин в климактерии. После наступления менопаузы скорость базального метаболизма замедляется.
Эпидемиологические исследования показали, что после 48 лет у женщин происходит значительное снижение скорости обменных процессов на 4—5% в каждое 10-летие. Снижение скорости базального метаболизма в менопаузе связы-
вают с уменьшением массы метаболически активных тканей, в основном мышечной. Установлено, что после менопаузы масса тканей, не содержащих жир, уменьшается примерно на 3—5 кг. Предполагается также, что в постменопаузе происходит усиление глюкокортикоидной стимуляции, что ведет к увеличению резерва абдоминальных адипоцитов и абдоминальному перераспределению жира, т. е. менопауза рассматривается как своеобразный стресс. Симпа-тикотония, развивающаяся на фоне дефицита эстрогенов, инициирует каскад патологических процессов с развитием абдоминального ожирения, инсулинорезистентности и гиперандроге-нии. Практически все метаболические нарушения после менопаузы взаимосвязаны между собой и еще более усиливают неблагоприятное влияние дефицита эстрогенов и избыточной массы на органы и системы.
Увеличение массы тела в постменопаузе является дополнительным фактором повышения атерогенности сыворотки крови: повышения уровня триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, снижение уровня липопротеидов высокой плотности, увеличение гемостатического потенциала крови. Подобная взаимосвязь наблюдается также в отношении чувствительности инсулиновых рецепторов при сахарном диабете типа 2. В 50% случаев чувствительность к инсулину напрямую связана с ожирением. Поэтому после 50—55 лет заболеваемость сахарным диабетом типа 2 у женщин отмечается в 2 раза чаще, а после 60—65 лет в три раза чаще, чем у мужчин соответствующего возраста.
Роль кальция и витамина Б в профилактике и лечении постменопаузного симптомокомплекса
За последние 40 лет доказана патогенетическая обоснованность, клиническая эффективность и экономическая выгода при профилактике и лечении климактерических расстройств препаратами женских половых гормонов — заместительная гормональная терапия, в основе которой лежит принцип возмещения недостатка гормонов в условиях снижения или прекращения их выработки в организме. Она стала одним из наиболее обоснованных принципов коррекции эстрогендефицитных состояний, но существуют препараты других групп, эффективность
которых в комбинации с заместительной гормональной терапией или в качестве монотерапии (при противопоказаниях к заместительной терапии) неоспорима.
Многолетними исследованиями доказана чрезвычайная важность кальция для обеспечения жизнедеятельности человека. Кальций, ионизированный и связанный с другими молекулами, принимает участие в регуляции физиологических процессов, составляющих основу функциональной активности большинства клеток организма. Эти процессы опосредуются селективными кальциевыми каналами — универсальными компонентами биомембран различных клеток. Кальций участвует в регуляции секреции ряда ключевых гормонов, ферментов и белков. Электрическая активность нервной ткани определяется балансом внутриклеточного и внеклеточного кальция, а в ассоциации с тро-понином кальций участвует в сокращении и расслаблении скелетной мускулатуры. Именно «скелетный» кальций определяет прочность костей скелета и служит основным резервуаром кальция в организме. Роль кальция и витамина Б в регуляции костного обмена, деятельности сердечно-сосудистой и нервной системы огромна.
По данным более 20 рандомизированных контролируемых исследований выявлена тенденция к повышению минеральной плотности кости на фоне дополнительного приема препаратов кальция по сравнению с получавшими плацебо. Лучшие результаты получены у женщин в период поздней менопаузы по сравнению с женщинами, находившимися в пери-менопаузе, однако в ряде исследований хорошие результаты регистрировались и в последнем группе. В других исследованиях лучших результатов удалось достичь в группе пациентов с низким потреблением кальция. Влияние кальция на костную массу было более отчетливым в первый год лечения, особенно в участках скелета, где преобладала трабекулярная кость. Дополнительный прием препаратов кальция приводит к значимому снижению уровня циркулирующего паратгормона. На основании данных длительного наблюдения (2—4 года) можно говорить о том, что препараты кальция способны повышать минеральную плотность кости на 0,25% в год, по расчетным данным через
30 лет постменопаузного периода различия в минеральной плотности кости могут составить 7,5% со снижением риска переломов на 50%.
В зависимости от возраста меняется потребность в кальции. В настоящее время в развитых странах мира придерживаются суточного потребления кальция, приведенного в табл. 1.
Достаточное потребление кальция и витамина Б — важнейший элемент всех профилактических и лечебных программ при остеопорозе. Поскольку зависимое от витамина Б снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза практически всех форм остеопороза, особенно се-нильного и постменопаузного, препараты кальция обычно рекомендуют сочетать с приемом витамина Б. Фактически прием кальция (100— 1200 мг/сут) и витамина Б (400-800 МЕ/сут) показан большинству женщин после менопаузы, а также всем женщинам и мужчинам пожилого и старческого возраста независимо от наличия факторов риска остеопороза и плотности костной ткани (по данным остеоденситометрии). Препараты кальция являются обязательным
Таблица 1
Оптимальные суточные дозы кальция для профилактики остеопороза (Рекомендации Американского национального института здоровья, 1994)
Возраст Суточная доза
кальция, мг
Младенцы:
до 6 мес. 400
от 6 мес. до года 600
Дети:
1—5 лет 800
6—10 лет 1200
Подростки и люди молодого возраста 1200-1500
(11-24 года)
Мужчины:
26-65 лет 1000
65 лет и старше 1500
Женщины:
от 24 лет до менопаузы 1000
беременные и кормящие:
до 19 лет 1600
старше 19 лет 1200
в постменопаузе:
без заместительной гормональной терапии 1500
на фоне заместительной гормональной 1000
терапии
компонентом лечения остеопороза специфическими антиостеопоротическими средствами (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др.). Прием кальция после прекращения терапии антиостеопоротическими препаратами в определенной степени позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феномен «рикошета»).
Сопоставление приведенных рекомендаций с реальным содержанием кальция в пищевом рационе среднего жителя умеренного климата позволяет признать, что большинство населения недополучает с продуктами питания до 500 мг кальция ежедневно. Поддержание кальциевого баланса в организме зависит не только от его количества в пище, но и от интенсивности всасывания в кишечнике, на которую, в свою очередь, оказывают влияние многие факторы: функциональное состояние органов желудочно-кишечного тракта, характер соединений кальция в пищевых продуктах, обеспеченность витамином Б, соотношение кальция и других минеральных веществ. Усвоению кальция препятствуют продукты с высоким содержанием щавелевой кислоты (шпинат, крыжовник, смородина, ревень).
Содержание элементарного кальция в различных солях варьирует (табл. 2). Наибольшее содержание его в карбонате и трифосфате кальция. Из других простых солей кальция особого внимания заслуживает цитрат, который усваивается независимо от времени приема пищи и состояния желудочно-кишечного тракта. Простые соли кальция недороги и общедоступны. Для полноценного усвоения их необходимо комбинировать с витамином Б (из расчета не менее 400 МЕ в сутки) или его активными метаболитами.
В препаратах II поколения сочетание солей кальция (чаще всего карбоната) и витамина Б позволяет увеличить биодоступность кальция и повысить эффективность лечения. Однако их использование имеет определенные ограничения при длительной терапии пожилых людей. Препараты III поколения, в которые включены микроэлементы, потенцирующие кальцийсбере-гающие функции, прежде всего бор, цинк, медь и марганец, расширили возможность их использования в старших возрастных группах.
Таблица 2 Содержание элементарного кальция в препаратах солей кальция
Содержание
Соль кальция кальция, мг,
в 1 г соли
Кальция карбонат 400
Кальция хлорид 270
Кальция фосфат двухосновной ангидрид 290
Кальфия фосфат двухосновной дигидрид 230
Кальция фосфат трехосновной 400
Кальция глицерофосфат 191
Кальция цитрат 211
Кальция лактат 130
Кальция глюконат 90
Представителем III поколения препаратов кальция является кальцемин, каждая таблетка которого содержит 250 мг кальция (в виде кальция цитрата и кальция карбоната), 50 МЕ витамина D, 2 мг цинка, 0,5 мг марганца, 50 мкг бора. Цинк в составе кальцемина обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе и щелочной фосфатазы. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез гликозаминогликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность паратиреоидного гормона, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора, способствуя нормализации метаболизма костной ткани независимо от витамина D. Перечисленные микроэлементы в составе препарата позволяют снизить содержание данного витамина, увеличить его безопасность при длительном приеме. Двухлетнее исследование эффективности кальцемина в Институте геронтологии АМН Украины и Украинском научно-медицинском центре проблем остеопороза показало снижение болевого синдрома в области позвоночника, увеличение минеральной плотности костной ткани. Все пациенты хорошо переносили препарат, побочных эффектов не отмечено.
Таким образом, дефицит кальция и витамина D после наступления менопаузы следует рассматривать как весьма распространенное патологическое состояние с предпосылкой для про-грессирования большинства клинических проявлений постменопаузного симптомокомплекса.
Поступила 24.01.08.
