CC BY
216
УДК 616.71 - 007.234
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА
Л.Я. Рожинская
ГУ Эндокринологический научный центр РАМН
Ключевые слова: остеопороз, пожилой возраст, диагностика, лечение
Key words: ostheoporosis, aged, diagnosis, treatment
Остеопороз — заболевание скелета, при котором снижена прочность кости и повышен риск переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности кости (костной массы) и качества кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация).
Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями: переломом позвонков и костей периферического скелета, что значительно повышает заболеваемость, инвалидиза-цию и смертность лиц пожилого возраста и соответственно материальные затраты в области здравоохранения. Среди городского населения России у 24% женщин и 13% мужчин в возрасте 50 лет и старше отмечается, по крайней мере, один клинически выраженный перелом.
Наиболее характерны при остеопорозе переломы проксимального отдела бедра, тел позвонков и дистального отдела костей предплечья, хотя возможны переломы любой локализации.
Частота переломов костей в старших возрастных группах значительно выше у женщин. Более половины всех переломов костей у взрослых может быть связано с остеопорозом. Наиболее тяжелые медико-социальные последствия обусловлены переломом проксимального отдела бедренной кости.
Классификация остеопороза
А. Первичный остеопороз
1. Постменопаузный (тип 1)
2. Сенильный (тип 2)
3. Ювенильный
4. Идиопатический
Б. Вторичный остеопороз
1. Заболевания эндокринной системы
1) Эндогенный гиперкортицизм (болезнь и синдром Иценко-Кушинга)
2) Тиреотоксикоз
3) Гипергонадизм
4) Гиперпаратиреоз
5) Сахарный диабет типа 1
6) Гипопитуитаризм, полигландулярная эндокринная недостаточность
2. Ревматические заболевания
1) Ревматоидный артрит
2) Системная красная волчанка
3) Анкилозирующий спондилоартрит
3. Заболевания органов пищеварения
1) Резицированный желудок
2) Мальабсорбция
3) Хронические заболевания печени
4. Заболевания почек
1) Хроническая почечная недостаточность
2) Почечный канальцевый ацидоз
3) Синдром Фанкони
5. Заболевания крови
1) Миеломная болезнь
2) Талассемия
3) Системный мастоцитоз
4) Лейкозы и лимфомы
6. Другие заболевания и состояния
1) Иммобилизация
2) Овариэктомия
3) Хроническая обструктивная болезнь легких
4) Алкоголизм
5) Нервная анорексия
6) Нарушения питания
7) Трансплантация органов
7. Генетические нарушения
1) Несовершенный остеогенез
2) Синдром Марфана
3) Синдром Элерса-Данло
4) Гомоцистинурия и лизинурия
8. Медикаменты
1) Кортикостероиды
2) Антиконвульсанты
3) Иммунодепрессанты
4) Агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов
5) Алюминий-содержащие антациды
6) Тиреоидные гормоны
Комментируя приведенную классификацию
остеопороза, необходимо отметить ее клиническую направленность. Данная редакция классификации была принята на заседании президиума Российской ассоциации по остеопорозу в 1997 г. В МКБ-10 различают остеопороз с патологическим переломом костей и остеопороз без него.
Из всех форм остеопороза наиболее распространен постменопаузный и сенильный остеопо-роз. Среди вторичного остеопороза доминирует кортикостероидный, так как при многих заболеваниях глюкокортикоиды применяются длительно, а иногда всю жизнь. Как видно из классификации, большинство соматических заболеваний могут приводить к развитию остеопороза и, следовательно, к переломам костей. Достаточно часто, особенно у пожилых, причиной ос-теопороза является легкая форма первичного гиперпаратиреоза, которая своевременно не диагностируется, а также некоторые варианты ми-еломной болезни.
Диагностика. Диагностический поиск предполагает решение следующих задач:
1. Оценка факторов риска остеопороза и перелома у конкретного пациента.
2. Установление остеопении (сниженная плотность костей) и ее осложнений — перелома костей.
3. Определение метаболизма костной ткани с помощью биохимических и/или морфологических маркеров костной резорбции и костеобразо-вания, а также показателей кальциевого обмена.
4. Выяснение причин остеопении и дифференциальная диагностика с другими формами метаболических остеопатий.
Клинические проявления. Почти в 50% случаев остеопороз протекает бессимптомно или малосимптомно и определяется уже при нали-
чии перелома костей. Для постменопаузного, кортикостероидного и гипогонадного остеопоро-за характерны преимущественная потеря трабе-кулярной костной ткани и соответственно перелом тел позвонков, ребер и лучевой кости в «типичном месте» (остеопороз типа 1). Поражение костей с преобладанием кортикальной костной ткани свойственно сенильному остеопорозу, ги-перпаратиреозу и тиреотоксикозу (остеопороз типа 2), при этом чаще случается перелом трубчатых костей и шейки бедра; но нередки (особенно в старших возрастных группах) переломы тел позвонков. Многие пациенты жалуются на боль в спине, усиливающуюся после физической нагрузки, при длительном пребывании в одном положении (стоя или сидя). Эта боль облегчается или исчезает после отдыха лежа. Выраженность болевого синдрома может быть неодинаковой не только у разных больных, но и у одного и того же больного в различное время. При осмотре необходимо обращать внимание на изменение осанки пациента, деформацию грудной клетки, нарушения походки. Необходимо определять рост, так как снижение его более чем на 3 см, часто незаметное для пациента, может свидетельствовать о недиагносцированном переломе тела позвонков.
Факторы риска остеопороза. При сборе анамнеза очень важно выяснить факторы риска остеопороза, знание которых помогает поставить диагноз и определить план обследования.
Все факторы риска остеопороза и связанных с ним переломов можно разделить на модифицируемые (потенциально изменяемые) и немо-дифицируемые (табл. 1).
Таблица 1
Факторы риска остеопороза и обусловленных им переломов
Немодифицируемые факторы
Модифицируемые факторы
Низкая минеральная плотность костной ткани Женский пол Возраст старше 65 лет Белая (европеоидная) раса Семейный анамнез остеопороза и/или переломов при низком уровне травмы у родственников (отец, мать, сестры) в возрасте 50 лет и старше Предшествующие переломы Гипогонадизм у мужчин и женщин Ранняя (в том числе хирургическая) менопауза у женщин Прием глюкокортикоидов Длительная иммобилизация
Малая физическая активность Курение
Низкое потребление кальция Дефицит витамина Б
Склонность к падениям
Злоупотребление алкоголем Низкий индекс массы тела и/или низкая масса тела
Топическая диагностика остеопении
Рентгенография. Наиболее общепринятым методом диагностики остеопении является визуальная оценка рентгенограмм скелета. Стандартная рентгенография позволяет довольно надежно распознавать остеопороз и оценивать его выраженность в диафизах трубчатых костей на основании такого объективного симптома, как истончение кортикального слоя, соотношения между диаметром кости и толщиной ее кортикальной части. Метод позволяет определить лишь выраженные стадии остеопороза и не годится для оценки динамики изменений в костной ткани.
Для оценки степени снижения высоты позвонков, их деформации наиболее эффективен метод рентгенологической морфометрии.
Все случаи переломов вследствие остеопоро-за требуют дифференциальной диагностики, поскольку не только остеопороз, но и другие заболевания сопровождаются сходными изменениями тел позвонков: остеомаляция, последствия старой травмы позвоночника, деформирующий спондилез, остеохондроз, болезнь Шейерманна-Мау, спондилит, вторичные опухоли скелета и некоторые другие заболевания позвоночника с его кифотическим искривлением и снижением роста у пациентов.
Остеоденситометрия. В настоящее время для ранней диагностики остеопороза используются различные методы костной денситомет-рии, позволяющие определить уже 2—5% потери массы кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе заболевания или эффективность лечения. Наиболее универсальна двухэнергетическая рентгенологическая абсорб-циометрия, позволяющая определять содержание костного минерала в любом участке скелета, а также содержание солей кальция, жира и мышечной массы во всем организме.
По Т-критерию оценивается выраженность остеопении или остеопороза по рекомендации ВОЗ. Термином «остеопения» обозначается доклиническая стадия остеопороза. Величина ББ (стандартное отклонение) по Т-критерию до —1 трактуется как норма, от —1 до —2,5 — как остеопения, снижение минеральной плотности костной ткани на —2,5 ББ и более — как остеопороз.
Современные денситометры — большое достижение науки и техники, они дают возмож-
ность значительно улучшить диагностику осте-опороза, особенно на ранних стадиях. Однако остеоденситометрия сама по себе не дает возможности поставить нозологический диагноз и не заменяет классического рентгенологического исследования.
Метаболическая характеристика остеопатии. Методы оценки состояния метаболизма костной ткани можно разделить на три группы:
1 — показатели фосфорно-кальциевого обмена;
2 — биохимические маркеры костного метаболизма; 3 — морфологические параметры обмена в костной ткани.
В 1-й группе можно выделить обязательные методы исследования: определение в крови уровня общего или ионизированного кальция, фосфора, а также исследование суточной экскреции кальция и фосфора или их исследование в моче натощак по отношению к экскреции креатинина. Паратиреоидный гормон и активные метаболиты витамина Б определяются по строгим показаниям.
Биохимические маркеры костного метаболизма исследуют для оценки скорости процессов костного ремоделирования и диагностики осте-опороза с высоким или низким темпом костного обмена или разобщенности или дисбаланса костной резорбции и костеобразования. К маркерам костеобразования относят активность общей щелочной фосфатазы в крови и ее костного изофермента, остеокальцин (глапротеин, синтезируемый остеобластами), пропептид человеческого коллагена 1 типа; золотым стандартом признают исследование остеокальцина. К маркерам резорбции костной ткани относят экскрецию оксипролина с мочой, активность кислой тартратрезистентной фосфатазы и определение продуктов распада коллагена: пиридинолина, дезоксипиридинолина, ^концевого телопепти-да в моче натощак, С-телопептида — в крови. Наиболее информативны дезоксипиридинолин и телопептиды.
При остеопении неясного происхождения важную роль в дифференциальной диагностике играет трепанобиопсия. Она позволяет различать остеопороз и остеомаляцию, другую патологию костной ткани.
Дифференцируют первичный остеопороз прежде всего с остеомаляцией, костной формой первичного гиперпаратиреоза, остеопоротичес-
кой формой болезни Педжета, миеломной болезнью и костными метастазами.
Профилактика и лечение остеопороза
Основные задачи профилактики и лечения остеопороза:
1. Предотвращение новых переломов костей.
2. Замедление или прекращение потери массы кости (в идеале — ее прирост).
3. Нормализация костного ремоделирования.
4. Уменьшение болевого синдрома, повышение двигательной активности.
5. Улучшение качества жизни пациента.
6. Высокая приверженность к лечению и правильному выполнению рекомендаций врача.
Для оценки эффективности того или иного антиостеопоротического препарата с позиций доказательной медицины соответствие вышеуказанным критериям должно быть доказано в многоцентровых, рандомизируемых, плацебо-контролируемых исследованиях. С этой позиции приведены основные препараты для профилактики и лечения остеопороза.
Профилактика остеопороза осуществляется как фармакологическим, так и нефармакологическим вмешательством, приоритет имеет последнее. В нашей публикации освещается прежде всего фармакотерапия остеопороза.
Стратегия профилактики остеопороза
Обеспечение полноценного питания: кальций, фосфор, витамин Б, магний, цинк, медь, витамины С, К, белок.
Поддержание физической активности: умеренная физическая нагрузка, спорт.
Профилактика падений.
Исключить курение, злоупотребление алкоголем.
Фармакотерапия.
При вторичном остеопорозе: коррекция (отмена) ятрогенных препаратов.
Активная пропаганда знаний об остеопорозе среди населения.
Все средства патогенетической терапии и профилактики остеопороза можно условно по преобладающему механизму действия разделить на три группы (табл. 2): 1) средства, угнетающие преимущественно костную резорбцию, 2) препараты, стимулирующие костеобразова-ние, 3) препараты многопланового действия.
Таблица 2
Патогенетическая терапия остеопороза
Препараты, замед- Препараты, Препараты
ляющие костную стимулирующие многопланового
резорбция костеобразование действия
Эстрогены Фториды Витамин Б и
его активные
метаболиты
СМЭР Паратиреоидный Оссеин-гидро-
гормон ксиапатитный
комплекс
Кальцитонины Гормон роста Иприфлавон
Бисфосфонаты Стронция ренелат
Кальций Анаболические
стероиды
Андрогены
Примечание. СМЭР — селективные модуляторы эстрогенных рецепторов.
Все указанные выше группы препаратов условно можно разделить на две большие группы: 1) препараты с доказанной способностью предотвращать новый перелом костей (эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, кальцитонины, бисфосфонаты, паратирео-идный гормон, стронция ренелат, а для сениль-ного остеопороза — препараты витамина Б с солями кальция); 2) средства, для которых необходимы дополнительные клинические исследования для утверждения их способности достоверно снижать частоту новых переломов костей (остальные из перечисленных в табл. 2 препаратов).
Роль солей кальция и витамина Б в профилактике и терапии остеопороза. В настоящее время установлено, что соли кальция играют важную роль в первичной и вторичной профилактике остеопороза и необходимы в его комплексном лечении с большинством антио-стеопоротических препаратов. Особенно возрастает роль солей кальция в терапии и профилактике сенильного остеопороза. Большинство исследователей согласно с рекомедациями по оптимальному потреблению кальция, разработанными Национальным институтом здоровья США и опубликованными в 1994 г., для первичной профилактики остеопороза (табл. 3). При этом следует учитывать, что среднее потребление с пищей кальция составляет 600—800 мг в сутки, и для профилактики необходимо добавлять кальций в виде его солей.
Как видно из таблицы, добавки кальция необходимы почти во все периоды жизни человека,
начиная с подросткового возраста с максимумом у пожилых людей. Вышеуказанное оптимальное потребление кальция может рассматриваться как мера первичной профилактики остеопороза. Для выбора препарата кальция и достижения оптимальной дозы необходимо знать процентное содержание кальция в его соли (табл. 4).
Наибольшее количество кальция — в карбонате кальция. Наиболее часто для профилактики остеопороза и для комплексного лечения с другими препаратами назначают карбонат кальция (250—600 мг в 1 табл.) с витамином D (200-400 МЕ в 1 табл.).
Другой аспект проблемы нарушения кальциевого гомеостаза и развития остеопороза и осте-
Таблица 3
Оптимальное потребление кальция в различные периоды жизни человека
Примечание. По данным Optimal Calcium Intake. NIH Consensus Statement Online. 1994, June 6-8; 12 (4): 1-31.
Таблица 4 Содержание кальция в его солях
омаляции — дефицит витамина Б. Хорошо известно, что с возрастом наблюдается прогрессирующее снижение кишечной абсорбции не только кальция, но и витамина Б, а также образования витамина Б в коже. По данным контролируемых исследований, лечение препаратами кальция в сочетании с витамином Б, особенно пожилых и старых людей, может приводить к снижению частоты перелома костей на 25—70%, что особенно очевидно у лиц с низким потреблением кальция с пищей (менее 700 мг в день). Кроме того, витамин Б (400—800 МЕ) и кальций (не менее 1000 мг в день) рекомендуется всем больным, получающим глюкокорти-коиды.
Недавно группа экспертов Американского национального фонда по изучению остеопороза представила следующие рекомендации по применению кальция и витамина Б.
1. Для назначения кальция и витамина Б необязательно определять минеральную плотность костной ткани.
2. Лечение препаратами кальция экономически эффективно даже у женщин с нормальной минеральной плотностью костной ткани.
3. Применение витамина Б (400—800 МЕ) особенно экономически эффективно у лиц пожилого и старческого возраста, предрасположенных к его дефициту.
4. Лечение препаратами кальция и витамином Б снижает риск перелома костей на 30% у больных с дефицитом витамина Б.
5. Адекватное потребление кальция следует рекомендовать всем женщинам и мужчинам старше 65 лет независимо от приема других ан-тиостеопоротических препаратов.
Препараты, подавляющие резорбцию костной ткани
До недавнего времени в странах Северной Америки и Западной Европы лечение эстрогенами (одними или в сочетании с гестагенами) считалось золотым стандартом терапии постмено-паузного и даже сенильного остеопороза у женщин, так как наряду с замедлением костной потери, снижением частоты перелома костей и показателей резорбции костной ткани заместительная гормональная терапия уменьшает уро-генитальные расстройства в менопаузе.
Содержание
Соль кальция кальция, мг/г
соли кальция
Карбонат кальция 400
Хлорид кальция 270
Цитрат кальция 211
Глицерофосфат кальция 191
Лактат кальция 130
Глюконат кальция 90
Фосфат кальция двухосновной, ангидрид 290
Фосфат кальция двухосновной, дигидрат 230
Фосфат кальция трехосновной 400
Возрастные и физиологические периоды жизни человека Рекомендуемое потребление кальция здоровым людям, мг/сут
Новорожденные и дети до 400
6 мес.
1—5 лет 600
6—10 лет 800-1200
Подростки и молодые 1200-1500
взрослые (11—24 года)
Женщины 25—50 лет 1000
Беременные и лактирующие 1200-1500
женщины
Женщины в постменопаузе 1500
Женщины в постменопаузе, 1000
получающие заместитель-
ную терапию эстрогенами
Мужчины 25—65 лет 1000
Мужчины и женщины стар- 1500
ше 65 лет
Препараты заместительной гормональной терапии, применяемые у женщин в постменопаузе
Эстрогены для приема внутрь: конъюгиро-ванные эстрогены (премарин, пресомин), эст-рофем; для трансдермального применения: ди-вигель, климара, дерместрил.
Эстроген-гестагенные препараты: циклические (трисеквенс, климадиен, циклопрогинова, климен, климонорм, дивина, фемостон); монофазные (клиогест, фемостон 1/5, индивина).
Синтетический препарат с эстрогенным, про-гестагенным и андрогенным эффектом — ливи-ал (тибалон).
Несколько лет назад считали, что для терапии и профилактики постменопаузного остеопо-роза у женщин старше 60 лет целесообразно длительно (не менее 5—7 лет) использовать (при отсутствии противопоказаний) монофазные (двухкомпонентные) препараты или ливи-ал (синтетический стероид с эстрогенным, геста-генным и андрогенным свойством), а у женщин с удаленной маткой можно использовать монофазные эстрогенные препараты, в том числе и для наружного применения (пластыри, гели).
Эффект эстрогенов сохраняется, пока продолжается терапия. По данным литературы последних лет, большинство рекомендаций сводится к применению заместительной гормональной терапии с целью профилактики остеопороза, она эффективна в профилактике и недостаточна — в лечении остеопороза. Прекращение лечения эстрогенами на любом сроке длительной терапии вновь увеличивает маркеры костного обмена, потеря костной массы возобновляется. Широкое применение заместительной гормональной терапии, особенно в пожилом возрасте, ограничено рядом противопоказаний: нарушение функции печени, склонность к тромбообра-зованию и тромбофлебиту, наличие гиперпластического процесса в матке и молочных железах.
Не подтвердилось предполагаемое положительное влияние эстрогенов на риск сердечнососудистых заболеваний.
Заместительная гормональная терапия в постменопаузе рекомендована женщинам в раннем ее периоде при наличии климактерических проявлений и урогенитальных расстройств на короткое время.
Анализируя ситуацию с применением заместительной гормональной терапии для профилактики и лечения остеопороза, президиум Российской ассоциации по остеопорозу пришел к следующему предварительному согласию, что затем опубликовано в Российских клинических рекомендациях по диагностике, профилактике и лечению остеопороза (Москва, 2005 г.):
Препараты заместительной гормональной терапии не рекомендованы только для терапии постменопаузного остеопороза, несмотря на доказанную возможность предотвращения перелома костей.
Они показаны для профилактики постменопаузного остеопороза у женщин в ранней постменопаузе с климактерическими или урогенита-отными симптомами в течение не более 3 лет при остутствии противопоказаний под жестким контролем УЗИ, маммографии, ЭКГ, коагу-лограммы.
Таким образом, «идеальный» эстроген для применения у женщин в постменопаузе должен уменьшать вазомоторные симптомы, положительно влиять на костную ткань и сердечно-сосудистую систему, иметь высокий индекс терапевтической безопасности с возможностью длительного применения и широкого использования с профилактической целью.
В контексте поиска «идеального» эстрогена селективные модуляторы эстрогенных рецепторов были определены как вещества — агонисты эстрогенных рецепторов в отношении таких мишеней, как костная ткань, уровень липидов (через стимуляцию печеночных рецепторов липоп-ротеидов низкой плотности эстрогенным рецептором) и антагонисты эстрогенных рецепторов (и (или) минимальные, клинически незначимые агонисты) по отношению к матке и молочным железам.
В исследовании MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) была изучена способность ралоксифена предотвращать перелом костей у женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом (T-критерий ниже —2,5 в поясничных позвонках или шейке бедра). Ралокси-фен достоверно уменьшал частоту новых переломов тел позвонков как у лиц с предшествующим переломом (на 30%), так и без такового (на 50%).
По внескелетным эффектам ралоксифена показано, что в популяции женщин с остеопо-
розом он снижает частоту эстрогензависимого рака молочной железы на 84%. Дополнительные наблюдения подтверждают протективный эффект ралоксифена.
Таким образом, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов могут быть препаратами первого выбора для профилактики постменопа-узного остеопороза (уровень доказательности А) и второй линии — для его лечения, так как не доказана возможность предотвращения внепоз-воночных переломов.
История применения кальцитонинов для лечения остеопороза составляет более 30 лет. Наибольшее распространение в Европе и в нашей стране получил препарат кальцитонина лосося — миакальцик. Основной механизм его действия — торможение костной резорбции за счет первичного угнетения остеокластической активности и уменьшения количества остеокластов. Убедительно показан его анальгетический эффект, возможно, связанный с повышением уровня р-эн-дорфинов в крови под влиянием кальцитонина, воздействием на метаболизм серотонина и моноаминов в ЦНС. В настоящее время отдают преимущество интраназальной лекарственной форме в связи с удобством применения и меньшим числом побочных эффектов.
Два исследования по миакальцику PROOF и QUEST доказали, что кальцитонин лосося уменьшает риск перелома тел позвонков, улучшает качество кости (определяется с помощью магнитно-резонансной томографии) в большей степени, чем увеличивает минеральную плотность костной ткани. Получены свидетельства и о его безопасности, хорошей переносимости при длительном применении. Однако убедительных доказательств по снижению риска внепозвоноч-ных переломов не получено. Поэтому, согласно международным и российским рекомендациям, назальный спрей кальцитонин является препаратом второго выбора для лечения установленного постменопаузного остеопороза, кортико-стероидного остеопороза и остеопороза у мужчин. Кальцитонин — препарат выбора у пациентов с острой болью в спине на фоне компрессионных переломов при остеопорозе. Кальцитонин снижает риск новых переломов тел позвонков.
Бисфосфонаты являются наиболее мощными ингибиторами костной резорбции. Несмотря на то, что первые исследования их воздействия
на кость были начаты более 30 лет назад, адекватное применение в программах по лечению остеопороза они получили в последние 10 лет. Разработка нескольких поколений бисфосфана-тов с разной антирезорбтивной активностью и модифицированными свойствами, зависящими от особенностей химической структуры, делает этот класс соединений перспективным в лечении остеопороза. По антирезорбтивной активности бисфосфанаты можно расположить следующим образом в порядке увеличения последней: этидронат (ксидифон, дидронель), тилудронат (скелид), клодронат (бонефос, лодронат, ос-так), памидронат (аредиа, аминомакс), аленд-ронат (фосамакс), ризедронат, ибадронат, зо-лодронат (его активность превышает таковую этидроната в 10000 раз). К 90-м годам прошлого столетия в клинической практике лечения ос-теопороза наиболее распространен в Европе был этидронат, который применяется по схеме циклической терапии: 400 мг в день ежедневно 2 недели, затем 10 недель перерыв в комбинации с препаратами кальция и/или витамином Б. Такая схема лечения разработана в связи с тем, что непрерывное лечение и большие дозы этидроната могут вызывать нарушения минерализации вновь образованной кости.
В последние 10 лет лидирующие позиции занимает алендронат (фосамакс). По данным исследования, эффективность препарата одинакова как у лиц среднего возраста, так и у пожилых женщин. В последних работах сообщается об эффективности алендроната при идиопатичес-ком и сенильном остеопорозе у мужчин, корти-костероидном остеопорозе.
Прекращение лечения после 5 лет непрерывного применения алендроната у женщин с осте-опорозом не ведет, как это наблюдалось при терапии эстрогенами, к значительному снижению плотности кости. 10-летнее применение аленд-роната дозозависимым путем повышает эту плотность как в позвонках, так и в проксимальном отделе бедра.
Остеопороз — хроническое заболевание, требующие длительного, а иногда и пожизненного лечения. Для устойчивого эффекта лечения очень важно правильно выполнять указания врача и быть приверженным к лечению — высокая комплайентность. Улучшение комплайен-тности напрямую связано с уменьшением кратности приема лекарственного препарата, осо-
бенно при многолетнем лечении и у пожилых людей. С этой целью созданы пролонгированные формы ряда бисфосфанатов. К настоящему времени практические врачи назначают преимущественно фосамакс 70 мг 1 раз в неделю, что значительно повышает приверженность пациентов к длительному лечению.
В больших проспективных исследованиях отмечена хорошая переносимость алендроната. Частота побочных эффектов не отличалась от таковой у пациентов, получавших плацебо, хотя несколько чаще отмечались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (эзофагит, обострение гастрита или язвенной болезни желудка), возможно, потому, что из-за слабой всасываемости бисфосфонатов их принимают строго натощак за 30 мин до еды, запивая только водой. Бисфосфонаты противопоказаны при активной язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, эрозивном или язвенном эзофагите, а также лицам с хронической почечной недостаточностью и клиренсом креа-тинина менее 35 мл/мин.
В настоящее время интенсивно изучаются и имеют хорошую клиническую перспективу иба-дронат и ризедронат.
Таким образом, бисфосфонаты, в частности, алендронат (фосамакс), являются препаратами первой линии для лечения постменопаузного остеопороза до переломов, его тяжелых форм, для профилактики остеопороза у женщин с низкой минеральной плотностью кости, профилактики и лечения кортикостероидного остеопороза, для лечения остеопороза у мужчин или при низкой минеральной плотности кости. Уровень доказательности всех позиций 1 (А).
Препараты, стимулирующие костеобразо-вание. В настоящее время имеют ограниченное применение, но теоретически у них большое будущее, так как интенсивный прирост потерянной массы кости и восстановление микроархитектоники невозможны без усиленного формирования новой кости. Надежды на фториды и гормон роста в отношении предупреждения перелома костей не оправдались. К настоящему времени только для двух препаратов доказано снижение риска как позвоночных, так и внепоз-воночных переломов — паратгормона и стронция ренелата.
Паратиреоидный гормон является главным регулятором кальциевого обмена, и большинс-
тво врачей признают за ним только это свойство, в то время как в последние 20 лет убедительно показано его анаболическое влияние на костную ткань в режиме малых доз. В настоящее время получены данные о положительном влиянии на кость трех препаратов на основе па-ратгормона: ПТГ 1-34 (терипаратид), ПТГ 1-84 и аналог ПТГ-подобного пептида (семипара-тид). Однако только ПТГ 1-34 — рекомбинант-ный человеческий терипаратид, продуцируемый Esherichia coli, включен в большие клинические испытания, показавшие, что его ежедневные инъекции могут использоваться для лечения остеопороза. Американское управление по контролю за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) разрешило клиническое применение терипаратида в дозе 20 мкг в 2002 г., в Европе он разрешен с 2003 г., в России — с сентября 2004 г. Коммерческое название препарата for-steo (фортео или форстео), фирма-производитель — Eli Lilly.
На сегодняшний день терипаратид — сравнительно новый препарат для терапии остеопоро-за. Показания к его применению: пациенты с высоким риском перелома (уже имеющиеся переломы позвонков, T-критерий —3 и ниже), возраст старше 70 лет; пациенты, у которых уменьшается минеральная плотность костной ткани на фоне приема доступных на сегодняшний день средств для лечения остеопороза при отсутствии вторичной его причины; лица, у которых возникают переломы на фоне приема других доступных препаратов для лечения остеопороза; пациенты с глюкокортикоидинду-цированным остеопорозом; а также пациенты с непереносимостью бисфосфонатов или которым бисфосфонаты противопоказаны (склеродермия, ахалазия, эзофагит).
Терипаратид вводят подкожно 20 мкг 1 раз в сутки, ежедневно. Выпускается он в стеклянном картридже, который укреплен в одноразовую ручку, рассчитанную для введения 28 доз.
Зарегистрированные побочные эффекты мягкие, транзиторные: ортостатическая гипотония, прерывать лечение обычно не требовавшая, при введении первых доз терипаратида; судороги в ногах, тошнота и головная боль, транзиторная асимптомная гиперкальциемия, исчезающая на 4—6-м месяце лечения.
Противопоказания: гиперкальциемия, болезнь Педжета, необъяснимое повышение ак-
тивности щелочной фосфатазы, остеогенная саркома, незакрытые зоны роста, облучение скелета в анамнезе, беременность или кормление грудью, рак кости или метастазы рака в кость, аллергическая реакция на терипаратид или компоненты растворителя.
Лечение эффективно и безопасно в течение 2 лет, более продолжительное лечение еще не изучено.
Препараты многопланового действия. В лечении и профилактике сенильного остеопороза лидирующие позиции занимают препараты витамина Б. Установлена важная роль добавок витамина Б (800 ЕД холекальциферола или эргокальциферола в день) у старых женщин, проживающих в домах престарелых, для профилактики перелома шейки бедра. Многие авторы считают, что с лечебной целью при остеопорозе более целесообразны активные метаболиты витамина Б. Теоретически это обусловлено мальабсорбцией кальция и дефицитом рецепторов к витамину Б при многих формах остеопороза, а также большей доступностью активных метаболитов для тканей-мишеней. Важным свойством активных метаболитов, помимо улучшения абсорбции кальция в кишечнике и активации костного ремоделирования, является способность подавлять повышенный уровень па-ратгормона (особенно при сенильном остеопо-розе, остеопоромаляции и почечной остеодис-трофии) и усиливать нервно-мышечную проводимость, уменьшая проявления миопатии. Необходимо отметить универсальность терапии активными метаболитами витамина Б при как первичном, так и вторичном остеопорозе и возможность комбинированной терапии практически со всеми препаратами для лечения остеопоро-за. Длительная терапия активными метаболитами витамина Б (альфакальцидол и кальцитриол) не дает значительного прироста массы кости (в среднем 2—3% в позвонках и до 2,5% в периферических костях за два года).
Стронция ренелат (протелос, бивалос) — новый препарат, стимулятор костеобразования, состоящий из двух атомов стабильного стронция и органической ранелевой кислоты (гапеИс). Согласно экспериментальным данным, он стимулирует костеобразование и подавляет резорбцию костной ткани. Стронция ренелат может быть перспективным препаратом для лечения
остеопороза. В России препарат зарегистрирован для лечения постменопаузного остеопороза с 2005 г. под названием бивалос.
По литературным данным, бисфосфонаты более эффективны в предотвращении костных потерь и снижении риска переломов, чем альфакальцидол и кальцитриол. Не вызывает сомнения обоснованность назначения этих препаратов для коррекции вторичного гиперпарати-реоза у пациентов с хронической почечной недостаточностью, у пациентов с остеопорозом и склонностью к гипокальциемии. Имеются доказательства профилактики падений с помощью активных метаболитов витамина D и их аналогов, особенно у лиц старших возрастных групп с клиренсом креатинина менее 65 мл/мин. Для лечения и профилактики остеопороза целесообразно назначение 0,5—1 мкг альфакальцидола или кальцитриола на длительное время под контролем кальция и креатинина 1 раз в 2—3 мес. Частота побочных явлений низкая.
В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящее время имеется много патогенетических лекарственных средств для профилактики и лечения остеопороза, выбор которых в каждой конкретной ситуации требует от лечащего врача умения преломить накопленный мировой опыт в собственной практике в соответствии с решаемой клинической задачей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белосельский Н.Н. Рентгеновская морфометрня позвоночника в диагностике остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2000; 16: 23-26.
2. Беневоленская Л.И. Остеопороз - актуальная проблема медицины. Остеопороз и остеопатии. 1998; 1: 4-7.
3. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Полякова Е.Ю., Ермакова И.П., Бузулина В.П., Мылов Н.М., Рубин М.П. Оценка эффективности интермиттирующей терапии миакальциком при стероидном остеопорозе различного генеза. Остеопороз и остеопатии. 2003; 1: 12-18.
4. Жушева Н.Ю., Рожинская Л.Я., Крыжова Н.С. Влияние эстроген-гестагенной терапии на липидный состав крови и возможности профилактики сердечнососудистых заболеваний у женщин в постменопаузе. Обзор литературы. Проблемы эндокринологии. 2004; 50 (6): 48-53.
5. Клинические рекомендации по диагностике, профи -лактике и лечению остеопороза. Под ред. проф. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., 2005. 210 с.
6. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г., Беседина Е.А., Дорошенко Ю.А., Ершова О.Б., Журавлева Е.В., Лесняк О.М., Меньшикова Л.В., Отте-ва Э.Н. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела предплечья
среди городского населения России. Остеопороз и остеопатии. 1999; 3: 2-6.
7. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практ. рук-во для врачей. М.: Издатель Мокеев, 2000. 195 с.
8. Рожинская Л.Я., Марова Е.И., Мищенко Б.П., Бух-ман А.И., Сазонова Н.И., Чернова Т.О. Лечение тяжелой формы постменопаузального остеопороза каль-цитонином: применение интраназального миакальци-ка в интермиттирующем режиме. Остеопороз и остеопатии. 1999; 3: 23-27.
9. Руководство по остеопорозу. Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2003. 523 с.
10. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза. М.: МИА, 2002. 410 с.
11. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. М.: Анахарсис, 2005. 150 с.
12. Bone H.G., Hosking D., Devogelaer J.P., Tucci J.R. et al. Ten years experience with Alendronate for osteoporosis in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 1189-1199.
13. Barrett-Connor E., Grady D., Sashegyi A., Anderson P.W., Cox D.A., Hoszowski K., Rautaharju P., Harper K.D. Raloxifene and cardiovascular events in osteoporotic postmenopausal women: four-year results from the MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) randomized trial. JAMA. 2002; 287 (7): 847-857.
14. Chapuy M.C., Arlot M.E., Delmas P.D., Meunier P.J. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women. BMJ. 1994; 308: 1081-1082.
15. Chesnut C.H. III, Silverman S., Andriano K., Genant K., Gimona A., Harris S. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent Recurrence of Osteoporosis Fractures Study. Amer. J. Med. 2000; 109: 267-76.
16. Cummings S.R., Eckert S., Krueger K.A., et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopaus-al women: Results for MORE randomized trial. JAMA. 1999; 281: 2189-2197.
17. Davas I., Altinas A., Yoldemir T., et al. Effect od daily hormone therapy and alendronate use on bone bone mineral density in postmenopausal women. Fertil. Steril. 2003; 80: 536-540.
18. Cranney A., Tudwell P., Zytarik N. et al. Meta-analysis of raloxifene for the prevention and treatment of post-menopausal osteoporosis. The Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group. Endocrine Reviews. 2002; 23 (4): 524-528.
19. Cranney A., Wells G., Willian A. et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. II. Meta-analysis of alendronate for the treatment of postmeno-pausal women. Endocr. Rev. 2002; 23: 508-516.
20. Gambacciani M., Ciaponi M., Cappagli B. et al. Post-menopausal femur bone loss: effects of a low dose hor-
mone replacement therapy. Maturitas. 2003; 45: 175183.
21. Lyritis G.P., Ioannidis G.V., Karachalios T. et al. Analgesic effect of salmon calcitonin suppositories in patients with acute pain due to recent osteoporotic vertebral crush fractures: a prospective double-blind, randomized, placebo-controlled study. Clin. J. Pain. 1999; 15 (4) 284-289.
22. Meunier P.D., Roux C., Seeman E. et al. The effect of stroncium renelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis.
23. Miller P.D., Bilezkian J.P., Deal C., Harris S.T., Pa-cifici R. Clinical use of teriparatide in the real world: initial insights. J. Endocrine Practice. 2004; 10: 139148.
24. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R. et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. England J. Med. 2001; 35: 1434-1441.
25. The HIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA. 2001; 285: 785-795.
26. Nijs R., Jacobs J., Algra A. et al. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with active vitamin D3 analogues: a review with meta-analysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporosis Int. 2004; 15: 589-682.
27. Orwoll E.S., Scheele W.H., Paul S., Adami S., Sy-versen U., Diez-Perez A., Kaufman J.M., Clancy A.D., Gaich G.A. The effect of teriparatide [human parathyroid hormone (1-34)] therapy on bone density in men with osteoporosis. J. Bone Mineral Res. 2003; 18: 9-17.
28. Richy F., Ethgen O., Bruyere O., Reginster J. Efficasy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticoster-oid-induced osteoporosis: a meta-analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporosis Int. 2004; 15: 301-310.
29. Rizzoli et al. Two-years results of once-weekly administration of Alendronate 70 mg for the treatment of post-menopausal osteoporosis. J. Bone Miner Res. 2002; 17 (11): 1988-1996.
30. Simon J.A., Lewiecki E.M., Smith M.E. et al. Patient preference for once-weekly alendronate 70 mg versus once-daily alendronate 10 mg: a multicenter. Randomized, open-label, crossover study. Clin. Ther. 2002; 24 (11): 1871-1886.
31. Wells G., Tugwell P., Shea B. et al. Meta-analysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocrine Rev. 2002; 23: 529-539.
32. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. J. Amer. Med. Assoc. 2002; 288. 321-323.
Поступила 28.12.2006
