CC BY
61
Лекипп
©МИЛЛЕР Л.Г. -1999 УДК 618.173-07-08
КЛИМАКТЕРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА; КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
(сообщение 1)
ЛГ. Миллер
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ А.А. Майбо-рода, кафедра клинической фармакологии, зав. - проф. Л.Г. Миллер)
Профилактика и лечение климактерических расстройств у женщин привлекают все большее внимание специалистов различных медицинских дисциплин. Связано это, с одной стороны, с неуклонным ростом продолжительности жизни и доли женщин старших возрастных групп в популяции, а с другой - появившимися в последние десятилетия возможностями воздействия с помощью лекарственных препаратов на ключевые механизмы формирования как ранних, так и отдаленных нарушений, связанных с климактерием.
Климактерий (от греческого сНтаМет- ступень лестницы) - это физиологический период, в течение которого на фоне общих возрастных изменений в организме женщины преобладают инволюционные процессы в репродуктивной системе. Основная причина этих изменений, по современным представлениям, заключается в снижении, а затем и практически полном прекращении выработки в яичниках женских половых гормонов -эстрогенов. Для определения отдельных фаз этого процесса ВОЗ предложено следующая терминология. Пременолауза - период от 40 лет до появления нерегулярных менструальных циклов -первого симптома дефицита эстрогенов. Термином «менопауза» обозначают возраст (аналогично менархе), в котором проходит последняя самостоятельная менструация, обычно он близок к 51-52 годам. О менопаузе можно судить спустя 9-12 месяцев после последней менструации в жизни женщины. Следует отметить, что наряду с естественной менопаузой выделяют и так называемую искусственную менопаузу, связанную с оперативным удалением яичников, либо лучевой кастрацией у женщин более молодого возраста и которая, как правило, сопровождается развитием расстройств, свойственных возрастной менопаузе. Перименопауза представляет собой переходную фазу между пременопаузой и менопаузой. Она начинается с появлением нерегулярных циклов и завершается через 12 месяцев после последней самостоятельной менструации. Постменопауза представляет собой период, начинающийся через 12 месяцев после последней самостоятельной
менструации и продолжающийся до возраста приблизительно 65 лет.
Каждая из фаз этого периода сопровождается развитием характерных патологических проявлений, выраженность которых отражает как динамику дефицита эстрогенов так и врожденные или приобретенные индивидуальные особенности организма. В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все 3 вида эстрогенных гормонов — 17Ь-эстрадиол, эстрон и эстриол. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17Ь-эстардиол. Снижение его секреции в яичниках начинается в премено-паузе, приблизительно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре достигает нулевых значений. Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон. Источником его становится периферическая конверсия андростендио-на, образующегося в коре надпочечников и ткани яичников.
В репродуктивном возрасте эстрогены постоянно оказывают влияние на различные органы и ткани через специфические рецепторы, которые локализуются не только в о.рганах-мишенях (матка, влагалище, молочные железы), но и в других органах - уретра, мочевой пузырь, клетки мозга, сердце, артерии, кожа, костная ткань и др.
Сравнительно небольшая часть женщин без существенных отклонений в состоянии здоровья проживает переходный период жизни, В.то же время/ по данным ряда исследований, 50-80% женщин в пременопаузальный и, особенно, постменопаузальный периоды имеют различные нарушения, связанные с уменьшением уровня половых гормонов, так называемые климактерические расстройства. По характеру проявления и времени возникновения их принято делить на 3 группы:
I группа - ранние временные:
- вегетососудистые
- психоэмоциональные
II группа - средне временные
- урогенитальные расстройства
- трофические изменения кожи и ее дериватов
III группа - поздние обменные нарушения:
- сердечно сосудистые заболевания -остеопороз
В период перименопаузы специфичным является вазомоторно-вегетативный синдром, который характеризуется у 80% женщин волнообразными приливами жара, ощущением повышения температуры кожи лица, шеи, груди, обильным потоотделением в верхней части тела. У 35% приливы жара наблюдаются 10 и более лет. Длительность, частота и интенсивность прилива протекает у каждой больной по-разному. В основе механизма приливов лежит периодическая вазодиля-тация, которая вместе с потоотделением направлена на теплоотдачу, хотя температура тела при этом не повышается. Это свидетельствует о своеобразном нарушении терморегуляции. Предполагается, что сигналом вазодилятации и потоотделения является выброс медиаторов в гипоталямусе (норад-реналин, дофамин), продукция которых регулируется половыми гормонами. В пре- и менопаузе, в виду ослабления регулирующей роли эстрогенов, выброс медиаторов происходит с меняющейся интенсивностью - когда он возрастает, появляются приливы.
Часто с вегетативно-вазомоторным синдромом сочетается перименопаузальная миокардиодис-трофия. Последняя проявляется колющими болями в области верхушки сердца, сердцебиением, тахикардией, ослаблением сердечных тонов, эк-страсистолией, одышкой, могут быть симпатоад-реналовые кризы. Указанный симптомокомплекс напоминает течение ишемической болезни сердца и нередко врачи выставляют неверный диагноз, а отсюда назначается неадекватное лечение.
При перименопаузальной миокардиодистро-фии, в отличие от ИБС, нитроглицерин менее эффективен и не влияет на картину ЭКГ. При физической нагрузке изменения на ЭКГ не углубляются, а в 30% случаев могут даже улучшаться. Зубцы БТ могут нормализоваться после приема бета-бло-каторов и хлористого калия.
Восполнением дефицита эстрогенов и применением средств, улучшающих метаболизм миокарда (рибоксин), можно предупредить или излечить миокардиодистрофию. Следует отметить, что миокардиодистрофия не приводит к развитию сердечной недостаточности и не опасна для жизни.
Эпидемиологические исследования последних лет подчеркивают важное значение дефицита эстрогенов в развитии заболеваний сердца и сосудов. Это касается как больных с естественной возрастной, так и с искусственной менопаузой. Причем, в последнем случае, после удаления яичников частота болезней сосудов сердца возрастает в 2-4 раза по сравнению с женщинами того же возраста с сохраненными половыми железами. У женщин перименопаузального возраста, страдающих климактерическим синдромом, частота развития артериальной гипертензии возрастает до 52%. Это, в свою очередь, повышает риск развития ИБС в 3
раза, инсульта - в 7 раз. С каждым последующим десятилетием жизни частота смерти женщин от сердечно сосудистых заболеваний возрастает в 3-5 раз. Указанные заболевания, связывают с изменением липидного спектра крови - снижением уровнялипопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышением уровня липоротеидов низкой плотности и содержания холестерина, что способствует образованию атеросклеротиче-ских бляшек в сосудистой стенке.
Снижение уровня эстрогенных влияний приводит к изменению центральной и периферической гемодинамики: ослаблению сократимости миокарда, уменьшению ударного объема, увеличению резистентности стенок и развитию микро-циркуляторных нарушений. Ожирение, недостаточно подвижный образ жизни в пери- и постменопаузе способствуют изменению толерантности к глюкозе и снижению чувствительности к инсулину.
В последние годы многочисленными исследованиями установлено, что эстрогены влияют на метаболизм липопротеидов и снижают атероген-ный профиль: ускоряют распад частиц АПНП и их субфракций; повышают уровень ЛПВП, особенно фракций ЛПВП-2,-3; снижают уровень общего холестерина и оказывают антиоксидантный эффект на липиды. Через эстрогенные рецепторы сосудистой стенки они повышают индекс резистентности и индекс пульсации сосудов, повышают секрецию в эндотелиальных клетках сосудов простациклина (вызывает антиагрегантное и сосудорасширяющее действие), снижает выработку тромбоксана (оказывает противоположное простоциклину действие), уменьшает ток кальция в клетку по медленным кальциевым каналам - эффект антагониста кальция. Эстрогены также влияют на углеводный обмен: понижают толерантность к глюкозе, повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его секрецию из поджелудочной железы.
Следовательно, перечисленные выше механизмы положительно влияют на снижение сердечно сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе. Применение заместительной гормонотерапии снижает вероятность ИБС и инсульта.
Психоэмоциональные симптомы характеризуются изменением настроения: депрессия, нервозность, нарушение памяти, снижение концентрации внимания, отмечается плаксивость. Частые приливы по ночам могут быть причиной расстройства сна, что, в свою очередь приводит к усталости.
УРОГЕНИТАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА
Одна из наиболее часто встречающихся, но редко упоминаемых проблем климактерия - урогенитальные расстройства.
Обычно урогенитальные расстройства развивается через 2-5 лет после наступления менопаузы и частота их в женской популяции составляет 30%. С возрастом частота урогенитальных расстройств возрастает. Если в перименопаузальном периоде они встречаются у 10% женщин, то в
55-60 лет - у 50%, а после 75 лет - превышает 80% в связи с прогрессированием возрастных атрофических изменений.
По данным эпидемиологического исследования, проведенного сотрудниками Научного Центра Акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, симптомы урогенитальных расстройств в пери- и постменопаузе среди жительниц г. Москвы встречаются со следующей частотой:
• сухость во влагалище - 78%;
• дизурические явления и недержание мочи - 68%;
• диспареуния (болезненность при половом сношении) - 26%;
• рецидивирующие влагалищные инфекции - 22% Помимо значительных ухудшений здоровья,
урогенитальные расстройства влекут за собой резкое ухудшение качества жизни женщин в постменопаузе.
В настоящее время установлено, что нижняя треть мочеточников, мочевой пузырь, уретра, влагалище, мышцы и связочный аппарат тазового дна имеют большое количество рецепторов к стероидным гормонам и, прежде всего - к эстрогенам. Поэтому при дефиците эстрогенов может наблюдаться атрофический вагинит или уродинамичес-кие нарушения .
Атрофический вагинит развивается в результате прекращения пролиферативных процессов в эпителии влагалища с последующим истончением ее слизистой. Клинически это проявляется сухостью влагалища, зудом, диспареунией. Защитой от рецидивирующей влагалищной инфекции у здоровых женщин репродуктивного возраста является защитная экологическая среда (лактобацилла, низкий показатель PH и местные иммуноглобулины). Дефицит эстрогенов способствует снижению указанных защитных свойств и появлению во влагалище смешанной патогенной флоры. Это приводит к часто повторяющимся кольпитам и неприятным выделениям.
Диагностика аггоофического вагинита не представляет трудности и проводится на основании жалоб больной, кольпоскопического исследования, определения PH влагалища.
Позднее к атрофическим присоединяются уродинамические нарушения. Последние проявляются:
• никтурией - частые ночные позывы к мочеиспусканию;
• частые позывы при неполном наполнении мочевого пузыря;
• стрессорное недержание мочи - недержание мочи при физической нагрузке, кашле, чихании, смехе, поднятии тяжестей.
С учетом патогенетических особенностей развития урогенитальных расстройств, связанных с возрастным дефицитом эстрогенов, невозможно улучшить качество жизни женщины без применения заместительной гормональной терапии. Под влиянием эстрогенов улучшается кровообращение стенки влагалища и повышается транссудация в ее просвет, увеличивается уровень лакто-
бацилл, гликогена, восстанавливается PH влагалища, усиливается пролиферация влагалищного эпителия. Поэтому препаоатами выбора для профилактики и лечения постменопаузального атрофического вагинита является эстрогенотерапия.
Эстрогены, повышая давление в средней части уретры до величины превышающей давление в мочевом пузыре, улучшают сократительную активность мышц - детрузоров мочевого пузыря и мышц тазового дна, препятствуют развитию стрессорного недержания мочи.
Выбор лекарственных форм (таблетки, влагалищные свечи и кремы), способы их введения определяется индивидуально. Местное применение эстрогенов при урогенитальных расстройствах рекомендуется женщинам после 65-70 лет, имеющим противопоказания к системной заместительной гормонотерапии. Женщинам более молодого возраста с другими климактерическими расстройствами (вегетососудистыми, психоэмоциональными нарушениями, остеопорозом) оправдана системная заместительная гормонотерапия, если нет противопоказаний.
ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ
Постменопаузальный остеопороз является одной из наиболее широко распространенных форм системного остеопороза. Как и другие формы этого заболевания, относящиеся к группе метаболических остеопатий, постменопаузальный остеопороз характеризуется снижением массы костей, нарушением их микроархитектоники с последующим повышением ломкости и риска развития переломов. Постменопаузальный остеопороз развивается примерно у 30-40% женщин в возрасте старше 40 лет и обусловлен наблюдающейся в этот период жизни гормональной перестройкой в организме, связанной, в первую очередь с уменьшением, а затем и прекращением выработки яичниками эстрогенов.
Минеральный состав костной ткани зависит от наследственных факторов, двигательной активности, диеты и уровня гормонов. Пик костной массы достигается к 30-35 годам. Ускорение этого процесса происходит в первые пять лет после менопаузы и может достигать у некоторых индивидуумов до 2-5% в год. Установлено, что в течение жизни женщина в среднем теряет до 35% кортикальной и около 50% трабекулярной костной массы.
По современным представлениям, важные элементы базисной многоклеточной единицы костной ткани - остеобласты и остеокласты - содержат высоко специфические рецепторы эстрогенов и являются, таким образом, клетками-мишенями для них. Гормоны поддерживают баланс между остеобластами и остеокластами в процессах ремоделирования, в основном за счет снижения резорбции костной ткани и вторичного понижения ее образования. В период менопаузы активируется полный цикл ремоделирования кости, однако процессы резорбции несколько преобладают над процессами образования костной ткани.
Патогенез постменопаузального остеопороза, наряду с дефицитом эстрогенов, включает в себя и другие звенья: витамин О, паратиреоидный гормон и кальцитоНин. Ремоделирование костного гомеостаза регулируется также местными факторами, продуцируемыми своими костными клетками простагландинами, остеокластактирующим фактором, интерлейкинами др.
Витамин О в настоящее время рассматривается как стероидный гормон. В небольшом объеме он поступает в организм с пищей, но в основном образуется в коже под влиянием ультрафиолетового облучения. Однако для проявления своего физиологического действия витамин О должен подвергнуться в организме ряду превращений. В эпителии прокси-мальных почечных канальцев в конечном итоге образуется кальцитриол (витамин Оз), образование которого в почках стимулируется паратиреоидным гормоном. Биологическое действие кальцитриола направлено на стимуляцию кишечной абсорбции кальция, его реабсроб-цию в почках, предупреждение избыточного выведения с мочой. При постменопаузальном осте-опорозе определенная роль отводится нарушению продукции кальцитриола, обусловленной снижением уровня эстрогенов, Уменьшение синтеза кальцитриола приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике и нарушению кальциевого гомеостаза , что, в свою очередь, оказывает отрицательное влияние.
Еще одним гормональным регулятором обмена кальция в организме является кальцитонин, образующийся в парафолликулярных клетках щитовидной железы. Этот гормон ингибирует активность остеокластов, уменьшает их размер и ускоряет абсорбцию кальция костями. По современным данным секреция гормона кальцитонина стимулируется эстрогенами. Таким образом, процесс ремоделирования костной ткани, включая ее минерализацию, находится под тонким и многократно дублируемым контролем ряда гормональных систем организма.
Возрастное снижение продукции эстрогенов яичниками ведет к нарушению функционального баланса между отдельными гормональными системами, прежде всего за счет изменения кальция в крови, активности остеокластов, что способствует превалированию процессов резорбции над процессами восстановления костной ткани и развитию постменопаузального остеопороза, Потеря костной массы сопровождается в первую очередь, поражением костей с преобладанием губчатого вещества (тела позвонков, дистальных отделов костей предплечия и др.). Сенильный ос-геопроз развивается после 70 лет и характеризуется преимущественным поражением трубчатых костей с учащением переломов шейки бедра.
К факторам риска постменопаузального остеопороза относят: невысокую пиковую (в возрасте 25-35 лет) массу костей скелета, небольшую массу тела (небольшого роста с хрупким телосложением), плохое питание в детстве, олиго- или
аменорею в репродуктивном возрасте, бесплодие, сниженную физическую активность, относительно раннее наступление менопаузы, избыточное потребление алкоголя, курение, тиреотоксикоз, длительное применение глюкокортикоидов.
Клиника мено- и постменопаузального остеопороза проявляется первоначально болевым синдромом: тяжесть во всем теле, быстрая утомляемость, длительные тупые ноющие боли, усиливающиеся при ходьбе и кашле. В отличие от остеохондроза позвоночника, боли усиливаются к концу рабочего дня и стихают при полном покое. Больные нередко в течение длительного времени лечатся без достаточного эффекта по поводу «радикулита», отмечается деформация скелета, особенно позвоночника, прогрессирует сутулость. Патологические переломы являются поздними и наиболее яркими проявлениями остеопороза. Чаще наблюдаются переломы тел грудных и поясничных позвонков, дистальных отделов костей предплечья и шейки бедра под влиянием небольших нагрузок.
Наиболее распространенным и общепринятым методом диагностики остепороза является визуальная оценка рентгенограмм скелета. Однако рентгенологические признаки остеопении проявляются тогда, когда 20-30% костной массы уже потеряно. Его можно отнести к более поздним методам диагностики. Более современными методами являются количественная компьютерная томография и ультразвуковая костная денситометрия. Последний метод имеет преимущество при обследовании женщин в постменопаузе, так как у этих больных поражаются трабекулярные кости.
Лекарственные препараты, применяемые для профилактики и лечения остеопороза можно (с учетом патогенеза) разделить на следующие группы:
1 (Препараты с преимущественным угнетением костной резорбции: эстрогены и эстроген-гес-тагенные препараты, кальцитонин, бифосфаты.
2) Препараты с преимущественным стимулирующим действием на костеобразование - фторид натрия.
3)Препараты с многоплановым действием на оба процесса костного ремоделирования: витамин Э2 (эргокальциферол), Альфакальцидол (Альфа Б3 Тева), кальцитриол, остеогенон и др.
Чаще всего для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза применяют эстрогены или эстроген-гестагенные препараты с целью возмещения недостатка эндогенных женских половых гормонов, поэтому такую терапию называют заместительной. Назначение препаратов показано на период времени в течение 5-8 лет постменопаузы. При этом прекращается не только потеря костной массы, но и возрастает минеральная плотность костной ткани.
При наличии противопоказаний, а так же нежелании больных применять гормонотерапию в распоряжении врача имеются другие лекарственные средства.
Бифосфаты - это новый класс синтетических препаратов, которые прочно связываются с кристаллами гидроксиапатита кости. Эти вещества снижают метаболическую активность остеокластов и, возможно, воздействуют также и на остеобласты. К этим препаратам относятся: этидронат, клодронат, памидронат, аллендронат. По эффективности бифосфаты превосходят кальцитонин; в некоторых исследованиях улучшения удалось добиться у 90% больных. Продолжительность ремиссии после прекращения введения бифосфона-та обычно больше, чем при терапии кальцитони-ном и может превышать 2 года. При повторном обострении новый курс терапии обычно столь же эффективен, как и первый.
Кальцитонин - это естественный гормон, сек-ретируемый щитовидной железой. Действие его направленно специфически против остеокластов, он снижает как их активность, так и количество. Существуют препараты кальцитонина человека и лосося, причем последний обладает большей активностью. Кальцитонин обладает также анальге-тической и вазомоторной активностью, в связи с этим кальцитонин может быть препаратом выбора при лечении всех видов остеопороза, сопровождающихся болевым синдромом. Вторичная резистентность кальцитонина возникает у 20% больных.
Витамин В3 способствует стимуляции всасывания кальция и фосфора в кишечнике с одновременным воздействием на процессы резорбции и
формирования костной ткани. Подбор дозы витамина Э3 проводится в течение первых двух недель под контоолем уровня сывороточного кальция. Правильно назначенная терапия Альфакальцидо-лом в индивидуально подобранных дозах улучшает клиническое состояние больных, снижает темпы потери костной массы и увеличивает ее, предотвращает возникновение новых переломов костей и имеет низкую частоту побочных эффектов. Прием препарата возможен пожизненно.
Фторид натрия оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты и тем самым на образование костной ткани. Препарат применяют в течение 4-6 месяцев по 3-4 драже, затем переходят на поддерживающую дозу.
Кальций - элемент необходимый для роста костей, способствует увеличению массы скелета у взрослых, замедляет потерю костной массы в период постменопаузы и повышает плотность костей в пожилом возрасте. Суточная потребность кальция у женщин составляет 500-1000 мг. Более эффективным, чем монотерапия кальцием, является комбинированное назначение минимум 500 мг. кальция в сутки с другими препаратами для лечения остеопороза, например кальцитонином или эстрогенами.
Таким образом, разумное использование указанных препаратов является одним из наиболее важных направлений решения проблем профилактики и лечения остеопороза.
