CC BY
161
ЛЕКЦИИ
УДК 616.71-007.234-616.72-008.1
ОСТЕОПОРОЗ, ОСТЕОАРТРОЗ И КАЛЬЦИНОЗ -СОЧЕТАННАЯ ПАТОЛОГИЯ. ПЕРСПЕКТИВЫ ЛЕЧЕНИЯ
В.В. Цурко1, И.В. Егоров
1 Цурко Владимир Викторович, д-р мед. наук, профессор кафедры гематологии и гериатрии ПМГМУ им. И.М. Сеченова. Тел.: 8(495) 729-83-74. E-mail: mtpndm@dol.ru
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Институт повышения квалификации и переподготовки кадров РУДН
OSTEOPOROSIS, OSTEOARTHRITIS AND CALCIFICATION -COMBINED PATHOLOGY. PROSPECTS FOR TREATMENT
V.V. Tsurko1, I.V. Egorov
1 Tsurko Vladimir Viktorovieh, MD, Professor of the Department of Hematology and Geriatrics IPO PMGMU named after I.M. Sechenov. E-mail: mtpndm@dol.ru
First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Institute of professional development and staff retraining of RUDN
Остеопороз (ОП) и остеоартроз (ОА) относятся к наиболее распространенным болезням. ОП обнаруживается более чем у 30% женщин и 15% мужчин старше 50 лет, а в возрасте 75 лет и старше — у каждой 5-й женщины. В США каждый год остеопоротический перелом костей скелета диагностируется у более чем 1,5 млн человек. ОА встречается у 1 из 10 человек в возрасте старше 50 лет и каждого 2-го — старше 75 лет, а сочетание остеопороза и остеоартроза — наиболее загадочная комбинация болезней человека в клинической практике, что играет существенную роль в нарушении здоровья населения, значительно снижает качество жизни, приводит к ранней инвалидизации.
ОП — распространенное системное многофакторное заболевание скелета, со снижением костной массы и нарушением микроархитектоники костной ткани. Естественным исходом его является увеличение хрупкости кости, а частым осложнением — перелом костей.
ОА — заболевание или группа заболеваний, поражаются все компоненты сустава: суставной хрящ, в котором нарушаются физиологические процессы деградации и синтеза хондроцитов, субхондральная кость, капсула и синовиальная оболочка, связки и периар-тикулярные мышцы.
До недавнего времени ОП и ОА рассматривались как взаимоисключающая патология. И даже бытовало мнение, что у больных ОП не может быть ОА и наоборот. И действительно, у больных ОА по сравнению с больными ОП имеется ряд антропометрических различий, а именно: существенное увеличение индекса массы тела, развитие подкожно-жировой клетчатки и мышечной силы. А у женщин с клинико-рентгенологическими признаками ОА коленных, тазобедренных и мелких суставов кистей по данным костной денсито-метрии увеличена минеральная плотность костной ткани в области позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. И если обратиться к денситометрическим данным больных ОА на первых этапах исследования, то они свидетельствуют об увеличении минеральной плотности костной ткани и о снижении риска остеопоротичес-ких переломов костей скелета, особенно шейки бедра. Однако анализ проспективных исследований, проведенных G. Jones и соавт. (1995), сви-
детельствует, что у больных с ОА, несмотря на увеличение минеральной плотности костной ткани, не снижается риск непозвоночных переломов по сравнению с контрольной группой пациентов без ОА. Более того, у пациентов с коксартрозом риск перелома бедренной кости увеличен двукратно. Эти данные имеют исключительное значение в принятии решения по профилактике остеопоротических переломов костей скелета у больных ОА не только со сниженными, но и нормальными и даже повышенными показателями минеральной плотности костной ткани. Следует также принимать во внимание, что нормальные или завышенные денситометрические показатели минеральной плотности костной ткани у лиц пожилого возраста часто могут быть артефактом, обусловленным дегенеративными изменениями как самих костей — остеофиты, сколиоз, так и в сосудах и мягких тканях — кальцифика-ты. Наконец, при ОА обнаружен локальный пе-риартикулярный остеопороз костей. Полагают, что склонность к остеопоротическиму перелому при воспалении суставов, несмотря на отсутствие выраженного снижения минеральной плотности костной ткани, связана с нарушением качества как костной ткани, так и мышечной.
Связь между переломом тел позвонков и остеохондрозом позвоночника была проанализирована И. Кагуопеп с соавт. (1998) в 6-месячном исследовании у 410 женщин в постклимактерическом периоде в возрасте 65 лет и старше, которые обращались к врачу по поводу боли в области поясницы. У них, согласно классификационным критериям, был диагностирован ОП. Остеохондроз определялся методом количественной оценки остеофитов и показателем снижения высоты межпозвонкового диска. Перелом позвонков от ТЪ1у до Ьу оценивались полуколичественным методом Гента и диагностированы у 52,4% пациенток. По крайней мере один остеофит и более, снижение высоты одного межпозвонкового диска и более, один артроз дугоотросчатых суставов и более был у 90,2; 64,6 и 77,8% пациенток соответственно. Пациентки с более чем 3 перелома в этих двух подгруппах составили 25,2 и 15,9% соответственно. Таким образом, в исследовании показано, что снижение высоты межпозвонкового диска и наличие остеофитов связаны с меньшей распространенностью переломов позвоночника у женщин с постменопаузным ОП.
R. Cecil и B. Archer (1926) обнаружили, что у женщин в первые 2 года менопаузы в 25% случаев развиваются симптомы дегенеративного поражения суставов. В 50 лет и старше частота ОА, так называемого постменопаузного артрита (термин в России не привился) резко возрастает у женщин, но не у мужчин.
Пациенты с ОА и в большей степени с ОП страдают сопутствующим кальцинозом сосудов и других тканей. Существует мнение, что хроническое воспаление является пусковым механизмом патологической кальцификации мягких тканей, а эндотелиальная дисфункция и каскадный выход кальция при ОП — пусковым механизмом кальцификации сосудов. Связь между кальцификацией аорты, переломом позвонков и шейки бедра доказаны во многих исследованиях. Известно также, что кальцификация аорты имеет четкую связь с патологической потерей костной массы.
В настоящее время активно обсуждается взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и ОП, так как выявлена ассоциативная взаимосвязь сосудистой кальцификации и остео-порозной костной тканью. Это подтверждает сходство процессов кальцификации и оссифика-ции в костной ткани и сосудистой стенке.
Причиной выпадения солей кальция из раствора и отложения их в ткани является непостоянное состояние белковых коллоидов, изменения водородного показателя (pH) в сторону большей щелочности и понижение концентрации кальция и витамина D в крови. Первичная кальцификация происходит чаще всего вокруг атеросклеро-тического очага поражения, которому противостоят кислородные радикалы иммунных и фагоцитарных клеток.
Гипотеза общей сосудистой кальцификации — многофакторная, она объединяет многие аспекты костного метаболизма и возрастные изменения. Несмотря на то что соли кальция почти никогда не выпадают в осадок в обычных тканях, кроме костной, в некоторых случаях они могут преципитировать в ткани и органы. Чаще всего они выпадают в осадок на стенке артерий при наличии атеросклеротических изменений.
Общеизвестно, что в нормальных физиологических условиях уровень паратиреоидного гормона повышается при снижении уровня кальция в плазме. Это можно рассматривать как пусковой
механизм, при котором гладкомышечные клетки сосудистой стенки и клетки-предшественники с потенциалом мезенхимальной дифференциров-ки приобретают остеогенные свойства, вовлекают в процесс костный морфогенетический белок и фактор транскрипции остеобластов (сЬ1а-1). Эти похожие на остеобласты клетки депонируют белки костного матрикса, в последующем минерализуются и формируют очаг кальцификации. Проникновение этих универсальных клеток в интиму сосудов и последующая реализация присущей им полипотентности может быть причиной формирования атеросклеротических бляшек. Локальное микроокружение этих клеток определяет дифференцировку стволовых коло-ниеобразующих клеток в различном направлении и является причиной не только фиброза в интиме сосудистой стенки, но и хондрогенеза или даже остеогенеза с последующей кальцификаци-ей. Ультраструктурный анализ сформированных образцов остеоидного матрикса показал наличие в этих образцах остеобластов и «замурованных» в костном матриксе остеоцитов. Сходным образом кальцификация может происходить в регенерирующих тканях, богатых сосудами. Роль инги-бирующего фактора при этом отводится остео-протегерину и ингибитору сигнализации костного морфогенетического белка (Smad6), которые в норме предупреждают выпадение солей кальция в осадок, но по не совсем понятным причинам исчезают из тканей и тем самым запускают процесс преципитации солей кальция.
В России всегда уделялось пристальное внимание изучению кальциноза аортального клапана (АК) и развивающегося на его основе аортального стеноза (АС). Однако термин «атеро-склеротический порок сердца» настолько прочно вошел в сознание наших врачей, что его продолжают использовать не только в амбулаторных картах и историях болезни, но и в выступлениях на высоких собраниях и в научных статьях. За рубежом атеросклеротическая гипотеза не только не поднимается, но никогда и не обсуждалась всерьез, за исключением редких случаев поражения АК у пациентов с тяжелой семейной гипер-холестеринемией. Там даже имеет хождение термин «кальцинирующая болезнь аортального клапана», континуум которой — от бессимптомного склероза створок до манифестного кальцинированного аортального стеноза (КАС). Другими
словами, советская концепция патогенеза не подтвердилась, и необходимо настроить российских кардиологов и терапевтов на современное понимание этой проблемы.
Как оказалось, кальциноз сердечно-сосудистой системы может выступать в виде обратной стороны ОП, о котором было уже немало сказано выше. Склероз створок приводит к уплотнению клапана за счет интенсивного интерстициально-го фиброза, но истинную жесткость створкам придает, конечно, активная кальцификация, которая начинается уже в ранней стадии ОП. Мельчайшие, практически пылевидные кальцинаты возникают в области скопления липопротеидов и воспалительной инфильтрации. J. Grau с соавт. (2012) показано, что макрофагами продуцируется остеопонтин — белок, необходимый для формирования костной ткани. В створке нарастает концентрация остеонектина — основного белка, участвующего в минерализации костей. Как недавно выяснилось, в уплотняющихся клапанах начинает образовываться эмбриональный гликопротеид тенасцин С, который также стимулирует формирование кости и минерализацию тканей. В результате, по мнению M. Gössl с соавт. (2012), миофибробласты начинают приобретать фенотип остеобластов, формирующих вокруг себя очаги костной ткани.
По мере прогрессирования болезни, по данным A. Gonzales с соавт. (1997), активное формирование кости становится все более очевидным. При оценке аортальных клапанов, взятых у 347 человек во время операции по протезированию, большинство имели признаки кальцифика-ции, на 13% представленной пластинчатой или энхондральной костной тканью, в том числе и с гемопоэтическим ремоделированием, т.е. с элементами красного костного мозга. В 2001 г. нами сформулировано интегральное определение сенильного аортального стеноза, объединившее пато- и морфогенез с наследственной предрасположенностью и гемодинамической характеристикой. Тогда на родине «атеросклеротической гипотезы» имевшееся в нем утверждение об эктопической оссификации в створках с их последующим «гидроксиапатитовым утяжелением» звучало почти революционно, теперь оно подтверждается многочисленными зарубежными данными.
При этом и российские, и зарубежные исследователи обнаруживают влияние общего минерального метаболизма на обсуждаемый процесс: у пациентов с нарушенным фосфорно-кальцие-вым обменом более высокая распространенность кальцинирующей болезни аортальных клапанов и ускоренное прогрессирование аортального стеноза. Существенно и то, что у больных с остеопо-розом повышена распространенность любой клапанной кальцификации, что активно изучается в последние годы в связи с поиском терапевтического подхода. Хотя до конца еще не решен вопрос, представляет ли данное наблюдение настоящую причинно-следственную связь или это просто случайная ассоциация в связи с высокой распространенностью обоих состояний у пожилых людей.
Своевременно диагностировать заболевание исключительно важно для проведения в кратчайший срок консультации кардиохирурга: у пациентов с выраженным кальцинированным аортальным стенозом и клинической симптоматикой печальный прогноз, если по каким-то причинам хирургическая замена клапана не проводится или откладывается. Среди симптомных больных, отказавшихся от операции, средний срок жизни составил всего 2 года, а 5-летняя выживаемость оказалась менее 20% (D. Horstkotte, 1988). По другим данным, только 40% пациентов с клиническими проявлениями аортального стеноза прожили 2 года, и лишь 12% из них — 5 лет (J. Turina и соавт., 1987). На лекциях часто спрашивают, каковы показания к протезированию аортального клапана. Ответ на сегодняшний день можно сформулировать так: пока порок бессимптомный, его не лечат никак, когда он манифестирует хотя бы одним симптомом — пациента оперируют (R.O. Bonow. и соавт., 1998).
Однако всегда ли надо ждать очевидную симптоматику, чтобы прибегнуть к помощи хирургов и тем более терапевтов и кардиологов? Ведь первым манифестом болезни может оказаться фатальная аритмия или тромбоэмболический инсульт. Поэтому необходимы объективные маркеры, способные выявить тех, кто нуждается в более ранней замене клапанов. В этом отношении интересны исследования по определению сывороточных нейрогормонов, уровень которых прямо коррелирует с тяжестью аортального стеноза (I.L. Gerber и соавт., 2003). Так мозговой
натрийуретический пептид у бессимптомных пациентов с нормальной толерантностью к физической нагрузке может отражать ранние признаки сердечной недостаточности (". Qi и соавт., 2001). У 130 больных с выраженным, но бессимптомным аортальным стенозом изучался уровень мозгового и предсердного натрийуретичес-ких пептидов в течение года. Выяснилось, что они не только возрастали параллельно усугублению желудочковой дисфункции, но и оказались надежными предвестниками клинической манифестации заболевания Ве^1ег-К1еш и соавт., 2004).
В патогенезе первичного остеопороза ведущее место отводится дефициту эстрогенов. Гормональная заместительная терапия относится к числу наиболее эффективных методов лечения и профилактики постменопаузного остеопороза. По данным многих исследований, она приводит к снижению частоты гонартроза, причем длительная гормональная заместительная терапия влияет на прогрессирование дегенеративных изменений в суставах в большей мере, чем ее короткий 6-месячный курс. Все это свидетельствует о том, что дефицит эстрогенов играет важную роль в развитии не только ОП, но и ОА. Гормональная заместительная терапия способна препятствовать их прогрессированию.
Сегодня препараты кальция и витамина D широко используются для профилактики и лечения остеопороза. Это обусловлено тем, что кальций — один из основных элементов минерального компонента кости — гидроксиапатита, а витамин D принимает активное участие в регуляции процессов ремоделирования кости, всасывания кальция в кишечнике и экскреции его почками. Наряду с этим кальций играет ключевую роль и в ряде других функций организма, таких как деление и дифференцировка клеток, проведение нервных импульсов, в цикле сокращение-расслабление гладкой и поперечнополосатой мускулатуры, трансмембранных ионных реакциях, деятельности нейросекреторных органов, выработке и эффектах некоторых гормонов, ферментов и других биологически активных веществ, в свертывающей системе крови. В связи с открытием рецепторов витамина D (VDR) и фермента — а1 -гидроксилазы в различных тканях организма, включая клетки поджелудочной железы, иммунной системы, макрофагов, эндотелия сосудов,
желудка, эпидермиса, толстой кишки и плаценты, в последние десятилетия возрос интерес и к внескелетным эффектам витамина D.
Основной источник кальция — молоко и молочные продукты, в которых он содержится не только в максимальном количестве, но и в форме, более легкой для транспорта и всасывания в кишечнике, но его биодоступность из пищи составляет около 30% при высокой индивидуальной вариабельности этой величины. Как показали многочисленные исследования, реальное поступление кальция с пищей среди населения снижено и в среднем составляет около 50% рекомендованных доз. Витамин D, так же как и кальций, поступает в организм человека с пищей, но выбор продуктов, содержащих его, очень ограничен. Кроме того, витамин D вырабатывается в коже под влиянием инсоляции, но учитывая количество солнечных дней в году, этот источник не обеспечивает его достаточного количества в организме. Недостаток естественного поступления этих веществ диктует необходимость их назначения в виде лекарственных препаратов. Многие врачи их не назначают, учитывая возможные побочные явления при использовании добавок кальция и витамина D и не принимают во внимание возможное положительное влияние, которое могут оказывать эти препараты на другие органы и системы. Наиболее частым поводом для отказа от терапии кальцием и витамином D является мнение о негативном влиянии их на риск сердечно-сосудистых заболеваний и образование камней в почках.
По современным представлениям, дефицит кальция и витамина D — регулятора кальциевого гомеостаза является одной из ведущих причин ОП. Потребность здорового взрослого человека в различные периоды жизни составляет 1000—1500 мг кальция в сутки. Причем в суточном рационе (с 1—2 стаканами молока и 100 г творога) содержится не более 800 мг кальция, что требует дополнительного введения около 500 мг его солей. Кроме того, из поступающего с пищей кальция у взрослого человека в кишечнике всасывается менее половины, и только у детей в период быстрого роста и у женщин в период беременности и лактации всасывание кальция увеличивается, в то время как у пожилых лиц оно значительно снижается.
Сочетание кальция с витамином D — необходимое условие лечения ОП, научно доказанное. Прием кальция с витамином D необходим пациентам: (1) с верифицированным ОП, получающим антирезорбтивные или анаболические препараты, (2) получающим кортикостероиды, (3) с высоким риском дефицита кальция и/или витамина D, в частности пожилым мужчинам и женщинам.
В организме человека содержится 1 — 1,75 кг кальция в зависимости от его роста, из которых 99% находится в скелете в форме гидроксиапа-тита и около 1,2 г во внеклеточной жидкости и мягких тканях. Содержание кальция во внеклеточной жидкости находится под строгим гормональным контролем и весьма стабильно. На концентрацию ионов кальция большое влияние оказывает содержание белков, в основном альбумина, в сыворотке крови. Основная часть кальция всасывается в проксимальном отделе тонкой кишки путем активного транспорта, а в ее дистальном отделе всасывание снижается и происходит за счет ограниченной диффузии под влиянием витамина Dз. Содержание кальция в просвете кишечника 0,1—0,2 г — величина постоянная и не зависит от его всасывания. У взрослых здоровых людей экскреция кальция почками составляет около 0,1—0,4 г в сутки и снижается при недостаточном его потреблении. Поддержание положительного баланса кальция зависит от интенсивности его всасывания в кишечнике. Недостаточность паратиреоидного гормона и/или витамина D, а также выраженный дефицит кальция в пище вызывают такие нарушения кальциевого гомеостаза, которые не удается компенсировать задержкой выведения кальция почками, что приводит к отрицательному кальциевому балансу. Предупреждает снижение уровня кальция во внеклеточной жидкости усиленная костная резорбция, но только ценой прогрессирующей остеопении. Увеличенное потребление кальция способствует достижению положительного кальциевого баланса и удерживает костную резорбцию на минимальном уровне.
Поскольку 99% кальция содержится в костной ткани, именно «скелетный» кальций определяет прочность костей скелета и служит основным резервуаром кальция в организме человека. При неадекватном потреблении кальция рост кости в длину и ширину не уменьшается, но при
этом образуется кость с более тонким кортикальным слоем и меньшим числом трабекул вследствие дисбаланса процессов формирования и резорбции кости, при этом усиливается эндо-стально-трабекулярная резорбция. Адекватное потребление кальция в детском и подростковом возрасте является наиболее важным условием достижения оптимальной массы костей и их размера. Недостаток кальция в период роста организма приводит к снижению пика костной массы, что может стать причиной повышенного риска переломов даже у молодых. Низкая абсорбция кальция в кишечнике и снижение его потребления с возрастом также ассоциируется с повышенным риском переломов. Высокое потребление кальция с пищей предотвращает образование камней в почках.
Считается более предпочтительным вечерний прием кальция — это позволяет подавить циркад-ное усиление костной резорбции в ночное время, хотя имеются данные, что утренний и вечерний прием кальция оказывает сходное влияние на секрецию паратиреоидного гормона и уровень ионизированного кальция в крови, как показатели немедленной реакции организма на прием препаратов кальция. Ранее считалось, что однократный прием кальция не должен превышать 500 мг. Увеличение однократно принимаемой дозы кальция до 1000 мг несколько уменьшает процент его всасывания, но клинически это не значимо. С целью повышения приверженности лечению в некоторых странах появились лекарственные формы с содержанием кальция 1000 мг и витамина D 800 МЕ в одной таблетке, при этом не наблюдается роста побочных эффектов.
На фоне приема препаратов кальция необходимо соблюдать водный режим (6—8 стаканов жидкости в сутки) и ограничивать потребление поваренной соли, так как избыток натрия повышает экскрецию кальция с мочой. Поскольку препараты кальция вызывают запор, необходимо увеличивать потребление воды и растительных продуктов. При передозировке препаратов кальция возможны гиперкальциемия, гипер-кальциурия, образование конкрементов в почках и эктопическое отложение кальция в различных органах. Вместе с тем при увеличении потребления кальция его абсорбция снижается, что уменьшает опасность кальциевой интоксикации, то есть срабатывает адаптивный механизм, кото-
рый может быть не эффективным при дозе кальция 4000 мг в сутки.
Хорошо известно, что гиперкальциурия повышает риск камнеобразования в почках. Повышенное потребление препаратов кальция может увеличить его выделение с мочой. Другие пищевые факторы (белок, натрий) также влияют на экскрецию кальция с мочой. В проспективном 12-летнем исследовании S. Boonen с соавт. (2006) показано, что у мужчин, потребляющих 1326 мг кальция в день, риск образования камней на 44% меньше, чем у потребляющих — 516 мг кальция; аналогичные результаты были получены у женщин. Среди применявших большее количество кальция риск образования камней был ниже у лиц моложе 60 лет. В многоцентровом исследовании (NAS, 2006) с включением 96 245 женщин 27—44 лет высокое потребление кальция ассоциировалось с низким риском почечнокаменной болезни. Показано также, что дополнительный прием 200 мг элементарного кальция с пищей достоверно снижает абсорбцию и экскрецию оксалатов — одного из факторов образования камней в почках.
Следует подчеркнуть, что по данным исследований, когда дозы кальция не превышали 1500 мг в сутки, не отмечено образования камней в почках и других осложнений. Более того, выявлена обратная зависимость между количеством потребляемого кальция и риском образования камней. Протекторный эффект кальция, по мнению G. Curban (2008), обусловлен тем, что он связывает оксалаты и фосфаты в кишечнике, предотвращая их избыточную экскрецию с мочой, способствующую образованию конкрементов.
С возрастом наблюдается прогрессирующее снижение как кишечной абсорбции витамина D, так и его образования в коже. Дефицит витамина D в свою очередь приводит к вторичному гиперпаратиреозу и остеомаляции. Высокая распространенность (20—50% обследованных) дефицита витамина D ассоциируется с гиперпродукцией паратиреоидного гормона у лиц не только пожилого (60 лет и старше), но и более молодого возраста (около 50 лет). По данным контролируемых исследований, лечение препаратами кальция в сочетании с витамином D снижает частоту переломов костей скелета на 25—70%. Примечательно, что монотерапия препаратами
кальция не так существенно снижает уровень па-ратиреоидного гормона при выраженном гиповитаминозе D, как терапия кальцием в сочетании с витамином D. Это дает основание предполагать, что прием препаратов кальция и витамина D может быть эффективен в предотвращении потери костной ткани и переломов костей скелета не только у лиц пожилого и старческого, но и более молодого возраста.
По последним данным, витамин D принимает участие в метаболизме не только костной, но и хрящевой ткани. В частности, показано, что витамин D стимулирует в хондроцитах синтез про-теогликана, модулирует активность металло-протеиназ, принимающих участие в разрушении хряща. Так, например, снижение уровня 24,25-и 1,25-витамина D ассоциируется с увеличением активности металлопротеиназ, а нормальный его уровень снижает активность этих ферментов in vitro.
В недавно проведенных исследованиях показано, что у больных с гонартрозом снижение потребления витамина D с пищей и низкий уровень 25-витамина D в сыворотке ассоциируется с 3-кратным увеличением риска прогрессирова-ния рентгенологически определяемых нарушений в коленных суставах, 3-кратным увеличением риска образования остеофитов и 2-кратным увеличением риска потери хрящевой ткани (судя по сужению межсуставной щели). У женщин пожилого возраста с низким уровнем 25-вита-мина D в сыворотке наблюдается 3-кратное увеличение частоты коксартроза (судя по сужению межсуставного пространства, но не образованию остеофитов) по сравнению с женщинами с нормальным уровнем витамина D. Более того, предполагают, что потеря костной массы и дегенеративные изменения в позвоночнике — патогенетически взаимосвязанные процессы с общей тенденцией к прогрессированию с возрастом. Полагают, что дефицит кальция и витамина D приводит к увеличению синтеза паратиреоидного гормона, что опосредованно вызывает избыточное отложение кальция в суставном хряще.
Таким образом, снижение уровня витамина D может приводить к усилению продукции деструктивных ферментов и снижать синтез мат-риксных протеогликанов, что в свою очередь приводит к потере хрящевой ткани. Следует также подчеркнуть, что в ранней стадии остеоартро-
за витамин D-зависимое нарушение метаболизма хряща может сопровождаться ремоделировани-ем и утолщением субхондральной костной ткани. Это снижает амортизационную способность суб-хондральной кости и ускоряет дегенеративные изменения в хряще.
Переходя к вопросам лечебной тактики каль-циноза аортального клапана (дегенеративного аортального стеноза), необходимо отметить, что четкие рекомендации относительно медикаментозной терапии в настоящее время отсутствуют. Еще недавно речь шла об активном наблюдении и уточнении показаний к оперативному вмешательству. Однако в последние годы в связи с наличием новых патогенетических аспектов начался поиск лекарственных препаратов, способных профилактировать кальциноз и отсрочить появление симптомов стеноза. Наибольший интерес представляют препараты из группы статинов, бисфосфонаты и средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС).
Перспективными представляются в первую очередь статины, поскольку они, как известно, влияют на развитие атеросклероза не только через уменьшение печеночного синтеза холестерина, но и через непосредственный противовоспалительный эффект на уровне поврежденных сосудов. Однако полученные в последнее десятилетие данные противоречивы: одни исследователи отмечают положительное влияние статинов на течение аортального стеноза с замедленным прогрессированием порока сердца Другие, не скрывая разочарования, признают отсутствие значимого влияния на темп кальцинирования практически всех препаратов этой группы, признавая за ними множество иных позитивных результатов при лечении данной категории больных.
Профилактическое использование бисфос-фонатов сейчас только началось, но несомненно, что грамотное лечение остеопороза в той или иной степени будет влиять на предупреждение кальцинирующей болезни аортального клапана.
Большой интерес представляет блокада РАС, поскольку используемые препараты хорошо изучены. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) принимает участие в ранней стадии заболевания, приводя, возможно, к усилению склероза аортальных створок. Именно поэтому начались экспериментальные работы, показавшие на
животных превентивное влияние ингибиторов АПФ на развитие клапанного ремоделирования. Когда же АС становится гемодинамически значим, использование ингибиторов АПФ оказывается ограниченным (как и многих других лекарственных средств) из-за фиксированного сердечного выброса. Но в последние годы все больше голосов в пользу расширения их применения.
В клинических рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу подчеркивается, что только адекватное потребление кальция и витамина D, содержащихся в пищевых продуктах или лекарственных препаратах, является важной составляющей профилактики и любой схемы лечения остеопороза. Рекомендации обозначили суточную дозу кальция для пациентов с установленным диагнозом остеопороза, а также для пациентов, принимающих глюкокортикоиды, и для лиц 50 лет и старше, которая должна составлять 1000-1500 мг, витамина D - 800 МЕ. Карбонат, трифосфат и цитрат кальция эквивалентны по содержанию элементарного кальция и одинаково эффективны при приеме во время еды.
Эффективным комбинированным препаратом является кальций D3-форте, содержащий в одной таблетке 500 мг элементарного кальция и 400 МЕ колекальциферола. Фактически прием 2 таблеток этого препарата (в зависимости от особенностей питания, возраста, инсоляции и физической активности) полностью покрывает рекомендуемую суточную потребность в этих веществах и абсолютно безопасен даже при длительном приеме.
Первый и единственный на сегодня антиос-теопоротический препарат с двойным механизмом действия - стронция ранелат. Он одновременно стимулирует образование костной ткани и подавляет костную резорбцию, восстанавливает баланс костного обмена в пользу образования новой и прочной костной ткани. Это обеспечивает раннюю и продолжительную эффективность в профилактике переломов позвоночника и периферического скелета при постменопауз-ном ОП.
В проспективном 5-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SOTI (2004) изучалась эффективность и безопасность стронция ранелата в профилактике переломов позвонков, возможность уменьшения частоты новых пере-
ломом позвонков. В исследование были включены 1649 женщин 50 лет и старше, имевших один или более рентгенографически подтвержденный перелом позвонка и минеральную плотность кости (МПК) поясничных позвонков менее 0,84 г/см . Установлено, что через 3 года лечения стронция ранелатом по сравнению с плацебо уменьшается частота новых, рентгенографически подтвержденных переломов позвонков на 41%, а частота новых клинических (симптом-ных) переломов позвонков на 38%. Через 4 года отмечено уменьшение риска переломов позвонков на 33%, а позвоночных и внепозвоночных переломов — на 32%.
В проспективном 5-летнем многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании TROPOS (2005) изучалась эффективность и безопасность стронция ранелата в снижении частоты периферических переломов у женщин с постменопаузным ОП. Через 3 года наблюдения установлено, что по сравнению с плацебо, стронция ранелат уменьшает частоту основных остеопоротических переломов (переломы луча и костей запястья, ключицы, плечевой кости и проксимального отдела бедра, ребер, костей таза) на 19%. Риск внепозвоночных переломов уменьшился на 16%, а риск рентгенологически подтвержденных новых переломов позвонков — на 39%. Через 5 лет риск переломов позвонков уменьшился на 24%, а риск периферических переломов — на 15%.
В рамках этих 2 исследований проведена трехмерная реконструкция костной ткани с помощью микрокомпьютерной томографии на 41 биопсийном материале подвздошной кости у женщин с ОП, получавших стронция ранелат в течение 3 лет по поводу постменопаузного ОП. Результаты показали, что терапия стронция ра-нелатом приводила, по сравнению с плацебо, к образованию новой трабекулярной и кортикаль-
ной кости без увеличения пористости ее кортикального слоя. Отмечено увеличение числа тра-бекул на 14%, уменьшение межтрабекулярных пространств на 16% и улучшение индекса трабе-кулярной структурной модели на 22%
Доклинические прямые и косвенные исследования по применению стронция ранелата показали, что он подавляет резорбцию субхондраль-ной кости и стимулирует образование хрящевой ткани в норме и хондроциты при остеоартрите.
В проспективном 3-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучалась эффективность и безопасность стронция ранелата у 1124 (70% женщин) пациентов с достоверным гонартрозом в возрасте 62 лет и старше и длительностью болезни 76 мес и более. Наряду с достоверным уменьшением показателей суставного синдрома отмечено достоверно значимое уменьшение рентгенологического прогрессирования остеоартроза.
Таким образом, остеопороз и остеоартроз являются взаимоотягощающими болезнями, которые существенно снижают качество жизни и, вероятно, ее продолжительность у пациентов пожилого и старческого возраста. Применение препаратов кальция и витамина D в соответствии с национальными рекомендациями многих стран, в том числе и в России, может служить профилактикой не только остеопороза, но и других хронических недугов у лиц среднего и пожилого возраста, в том числе и остеоартроза. Стронция ранелат высоко эффективен в снижении риска любых переломов при остеопорозе у женщин разного возраста. Применение стронция ранелата у пациентов с остеоартрозом коленных суставов открывает новые перспективы и расширяет возможности применения его в клинической практике.
Поступила 25.02.2015
