CC BY
42
Клиническая медицина. 2Q16; 94(1) DOI 1Q.18821/QQ23-2149-2Q16-94-1-47-51.
Оригинальные исследования
5. Bangsberg D.R., Weiser S., Guzman D. et al. 95% Adherence is not necessary for viral suppression to < 400 copies/mL in the majority of individuals on NNRTI regimens. 12th Conference on Retroviruses and Opportunisttic Infections. Boston; 2005.
6. Witteveen E., van Ameijeden E.J. Drug users and HIV-combination therapy (HAART): factors which impede or facilitate adherence. Subst. Use Misuse. 2002; 37 (14): 1905—25.
7. Zolnierek K.B.H., Dimatteo M.R. Physician communication and patient adherence to treatment: a meta-analysis. Med. Care. 2009; 47: 826—34.
8. Reynolds N.R. Testa M.A., Marc L.G. et al. Factors influencing medication adherence beliefs and self-efficacy in persons naive to antiretroviral. AIDSBehav. 2007; 8 (2): 141—50.
9. Wensing A.M., van de Vijver D.A., Angarano G. et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J. Infect. Dis. 2005; 192: 958—66.
10. Radyuk O. M., Rodtsevich O.G. Diagnostics of Level of Anxiety in Psychotherapeutic Practice: The Training Guide. Minsk; 2003. (in Russian)
11. Dyuran B., Odell P. Cluster Analysis. Statistics. 1977. (in Russian)
12. Petri A. Descriptive Statistic. 2-nd Ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2009. (in Russian)
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.98:578.828.6]-092:612.017.1.064]-06:616-002—031.14]-07
Шмагель Н.Г.1'2, Шмагель К.В.1,3, Королевская Л.Б.1'3, Сайдакова Е.В.1'3, Черешнев В.А.1'4 5
СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ И ПОВРЕЖДЕНИЕ КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА ПРИ ЭФФЕКТИВНОМ ЛЕЧЕНИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
1ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», 614990, г. Пермь; 2ГКУЗ «Пермский краевой центр по борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», 614088, г. Пермь; 3ФГБУН «Институт экологии и генетики микроорганизмов» УрО РАН, 614081, г. Пермь; 4ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» УрО РАН, 620049, г. Екатеринбург; 5ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина», 620002, г. Екатеринбург
Для корреспонденции: Шмагель Константин Владимирович — д-р мед. наук, зам. дир. по научной работе; е-шаП: [email protected]
Вопросы взаимозависимости процессов нарушения иммунитета, деструкции кишечного барьера и развития системного воспаления на фоне проведения антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов являются актуальными в связи с выраженным подавлением репликации вируса и уменьшением его роли в патологическом процессе. Объект исследования. Кровь ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию (n = 21), и неинфицированных добровольцев (n = 20).
Методы исследования. Выявление в составе CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов клеток, экспрессирующих маркеры активации (CD38, HLA-DR), истощения (PD-1) и рецептор к интерлейкину (IL) 7 (CD127); определение в плазме крови концентрации IL-6, неоптерина, растворимого CD14 (sCD14), кишечного протеина, связывающего жирные кислоты (I-FABP), бактериального липополисахарида. Проведение корреляционного анализа зависимостей между параметрами клеточного иммунитета и показателями системного воспаления.
Результаты. У ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению с неинфицированными субъектами увеличена доля активированных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, а также CD4+ T-клеток, несущих маркер PD-1. Относительное содержание CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, экспрессирующих CD127, наоборот, было уменьшено. Концентрация в крови больных IL-6, неоптерина, sCD14, I-FABP и липополисахарида превышала показатели в группе сравнения. В группе ВИЧ-инфицированных пациентов установлена достоверная связь между параметрами клеточного иммунитета и содержанием в крови неоптерина и I-FABP.
Заключение. Процессы активации, истощения и регенерации T-лимфоцитов при ВИЧ-инфекции связаны с нарушением кишечного барьера и системной активацией макрофагов.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция; антиретровирусная терапия; активация и истощение иммунитета; системное воспаление; деструкция кишечного барьера.
Для цитирования: Шмагель Н.Г., Шмагель К.В., Королевская Л.Б., Сайдакова Е.В., Черешнев В.А. Системное воспаление и повреждение кишечного барьера при эффективном лечении ВИЧ-инфекции. Клин. мед. 2016; 94 (1): 47—51. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-1-47-51.
Shmagel' N.G.1-2, Shmagel' K.V.13, Korolevskaya L.B.13, Saidakova E.V13 , Chereshnev V.A.145 SYSTEMIC INFLAMMATION AND COMPROMISED INTESTINAL BARRIER DURING SUCCESSFUL TREATMENT OF HIV INFECTION
'Perm State National Research University, Perm; 2Perm Regional Centre for Control of AIDS and Infectious Diseases, Perm; institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Ural Branch of Russian Academy of Sciences, Ekaterinburg; 4Institute of Immunology and Physiology Ural Branch of Russian Academy of Sciences, Ekaterinburg; 5B.N. El'tsin Ural Federal University, Ekaterinburg, Russia
The relationship between immunity disorders, destruction of intestinal barrier, and development of systemic inflammation during antiviral therapy in patients with HIV infection is a topical issue in terms of suppression of virus replication and reduction of its role in the pathological process.
Study object. Blood of HIV-infected patients given antiretroviral therapy (n=21) and non-infected volunteers (n=20). Methods. Identification of cells among CD4+ and CD8+ T-lymphocytes expressing markers of activation (CD38, HLA-DR), depletion (PD-1), and interleukin (IL) 7 receptor (CD127); measurement of blood levels of IL-6, neopterin, soluble CD14 (sCD14), intestinal fatty acid-binding peptide (I-FABP), and bacterial lipopolysaccharide. Correlation analysis of the dependence between cell immunity and systemic inflammation was performed.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(1) Original investigations
Results. HIV-infected patients had more activated CD4+ and CD8+ T-lymphocytes and CD4+ T-cells expressing PD-1 marker than non-infected subjects but less CD4+ and CD8+ T-lymphocytes expressing CD127. Blood IL-6, neopterin, soluble CD14, I-FABP, and bacterial lipopolysaccharide levels in the former were higher than in the latter. HIV-infected patients showed significant correlation of cell immunity parameters with blood neopterin and FaABP levels.
Conclusion. The process of activation, depletion, and regeneration of T-lymphocytes in HIV infection are related to the destruction of intestinal barrier and systemic macrophage activation.
Key words: HIV infection; antiretroviral therapy; immunity activation and depletion; systemic inflammation; destruction of intestinal barrier.
Citation: Shmagel' N.G., Shmagel' K.V., Korolevskaya L.B., Saidakova E.V., Chereshnev V.A. Systemic inflammation and compromised intestinal barrier during successful treatment of HIV infection. Klin. med. 2016; 94 (1): 47—51. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-1-47-51.
Correspondence to: Konstantin V. Shmagel' — MD. PHD, DSc; е-mail: [email protected]
Received 16.06.15
Актуальность проблемы ВИЧ-инфекции не вызывает сомнения, так как заболевание в настоящее время является неизлечимым, а количество инфицированных людей во всем мире исчисляется десятками миллионов [1]. Широкое применение антиретровирусной терапии (АРТ) привело к значительному снижению смертности от СПИДа и увеличению продолжительности жизни пациентов [2]. Как правило, лечение подавляет репликацию вируса и индуцирует восстановление численности СБ4+ Т- клеток [3], однако у пациентов на фоне АРТ сохраняется активация иммунитета [4], отмечаются признаки истощения лимфоцитов [5], нарушения их регенерации [6].
Для ВИЧ-инфекции также характерна микробная транслокация из кишечника, обусловленная поражением лимфоидной системы слизистой оболочки кишечного тракта [7, 8]. В результате кишечные бактерии и их продукты, проникая в общий кровоток, инициируют дополнительную активацию иммунной системы [9], вызывают системное воспаление [7], запускают процессы свертывания крови [9, 10]. В настоящее время пер-систирующее системное воспаление рассматривается в качестве определяющего фактора в развитии сердечнососудистых заболеваний у ВИЧ-инфицированных пациентов, находящихся на АРТ [11, 12].
Вместе с тем известно, что активация, истощение и нарушение регенерации клеток иммунной системы при ВИЧ-инфекции являются негативными прогностическими признаками для развития и исхода болезни [6, 13, 14], а сопутствующее им системное воспаление может не только быть причиной роста уровня соматических заболеваний, но также отягощать течение самой ВИЧ-инфекции. При этом принципиально важно, что на фоне проведения АРТ у большинства ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдается выраженное подавление репликации вируса и уменьшение его влияния на патологический процесс. Исследованию зависимостей между маркерами системного воспаления и микробной транслокации, с одной стороны, и показателями активации, истощения и регенерации СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоцитов при минимальной вирусной нагрузке — с другой, посвящена настоящая работа.
Материал и методы
План работы был одобрен этическим комитетом Пермского краевого центра по борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями (регистрационный номер комитета IRB00008964). Каждый участник исследования (41 человек) дал письменное информированное согласие. Основную группу составили ВИЧ-инфицированные пациенты (n = 21), находящиеся на АРТ не менее двух лет. Схема терапии включала 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в комбинации либо с ингибитором протеазы, бустиро-ванным ритонавиром, либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. Контрольная группа была представлена неинфицированными добровольцами (n = 20).
У одного пациента из локтевой вены забирали кровь в количестве 15 мл в пробирки типа Vacutainer, содержащие ЭДТА. После перемешивания отделяли 2 мл крови для определения ВИЧ и 2 мл для установления количества CD4+ T-лимфоцитов. Подсчитывали общее количество лейкоцитов, готовили мазки крови, которые окрашивали по методу Романовского—Гимзы. Мононуклеары крови получали путем центрифугирования в градиенте плотности диаколла («Диа-М»): 1,077. Предварительно кровь разводили в 2 раза средой RPMI-1640 (Sigma, Япония). Наслаивали 2 объема разведенной крови на 1 объем диаколла. Центрифугирование осуществляли при 400 g в течение 40 мин. Выделенные клетки собирали, дважды отмывали средой RPMI-1640, подсчитывали в камере Горяева. Клетки консервировали в инактивированной эмбриональной телячьей сыворотке (Gibco), содержащей 10% ДМСО (MPBiochemical), замораживали сначала до -80oC, а затем переносили в жидкий азот. Перед проведением исследования клетки размораживали.
Цитофлюориметрический анализ. Определение численности CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов проводили на проточном цитофлюориметре FACSCalibur (Becton Dickinson, США) с использованием набора монокло-нальных антител Becton Dickinson Immunocytometry Systems (BDIS) Simultest™. Активированные клетки оценивали по одновременной экспрессии на них маркеров CD38 и HLA-DR, истощенные клетки иденти-
Клиническая медицина. 2016; 94(1)
Оригинальные исследования
Клиническая характеристика ВИЧ-инфицированных пациентов (основная группа) и неинфицированных добровольцев (контрольная группа)
Показатель Основная группа — 1 Контрольная группа — 2
Число обследованных 21 20
Возраст, годы, Me (25—75 квартиль) 34 (31—42) 31 (26—35)
Р1—2 > 0,05
Мужчины, п (%) 4 (19) 8 (40)
Р1—2 > 0,05
Пути передачи ВИЧ, п (%):
парентеральный 1 (5) —
половой 20 (95) —
гомосексуалисты 0 0
Характеристики ВИЧ-инфекции:
продолжительность, годы, Me (25—75 квартиль) 8 (7—11) —
длительность АРТ, годы, Me (25—75 квартиль) 4 (3—5) —
число CD4+ ^клеток до начала терапии, мкл-1, Ме (25—75 квартиль) 170 (140—180)
число CD4+ ^клеток на момент исследования, (мкл-1), МЕ (25—75 квартиль) 540 (450—610) 1050 (660—1280)
р1—2 < 0,001
Вирусная нагрузка, копии/мл < 50 —
фицировали по наличию маркера PD-1, клетки, способные к регенерации, — по наличию рецептора к IL-7 (CD127).
Определение факторов плазмы крови. Для определения IL-6, растворимого CD14 (sCD14) и кишечного протеина, связывающего жирные кислоты (I-FABP), использовали иммуноферментные наборы R&D Systems (США). Неоптерин определяли ELISA-набором IBL International (Германия). Концентрации бактериального липополисахарида оценивали хро-могенным набором Uden (Голландия). Исследования проводили на основе прилагаемых инструкций. Уро -вень РНК ВИЧ в плазме крови устанавливали с использованием наборов Versant HIV 1 RNA 3.0 assay b (Bayer, Германия) на анализаторе Versant 440 amplifier (Siemens, Германия).
Статистическая обработка результатов. Полученные данные представлены в виде медиан и ин-терквартильных размахов. Достоверность различий определяли на основе критерия Манна—Уитни. Корреляционный анализ выполняли по методу Спирме-на. Проведение статистических расчетов и построение графиков осуществляли с использованием программы Statistica 6.0.
Результаты и обсуждение
В основной группе у ВИЧ-инфицированных пациентов (см. таблицу) репликация вируса была полно-
стью подавлена (менее 50 копий/мл). До начала лечения уровень СБ4+ Т-клеток в их крови был менее 200 в 1 мкл. На момент обследования в результате приема АРТ уровень СБ4+ Т-лимфоцитов у всех больных составил более 350 в 1 мкл. Неинфицированные доноры (контрольная группа) имели достоверно более высокий уровень СБ4+ Т-клеток в крови. Они были моложе, среди них было больше лиц мужского пола. Вместе с тем различия между группами по возрасту и полу оказались статистически недостоверными.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией, несмотря на эффективное подавление вирусной нагрузки, доля активированных клеток в числе как СБ4+, так и СБ8+ Т-лимфоцитов была увеличена (рис. 1). При этом увеличение относительного содержания истощенных элементов наблюдалось только для СБ4+ Т-лимфоцитов. Кроме того, обе Т-клеточные субпопуляции были обеднены клетками, экспрессирующими рецептор к ин-
вич+ вич
Группа
ВИЧ+ ВИЧ-Группа
ВИЧ+ ВИЧ Группа
ВИЧ+ ВИЧ-Группа
100
Л ПА
ВИЧ+ ВИЧ-Группа
ВИЧ+ ВИЧ-Группа
Рис. 1. Изменение доли Т-лимфоцитов, находящихся в состоянии активации, истощения и несущих рецепторы к ^-7, у ВИЧ-инфицированных пациентов с подавленной (< 50 копий/мл) под влиянием АРТ вирусной нагрузкой.
Здесь и на рис. 2: представлены медианы (точки), интерквар-тильные размахи (прямоугольники) и внешние размахи без выбросов (отрезки). Сравнение между показателями у инфицированных пациентов и неинфицированных доноров проведено с использованием критерия Манна—Уитни. * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001.
Активированные Т-лимфоциты — Т-клетки, несущие маркеры Ой38 и НИЛ-йЪ; истощенные Т-лимфоциты — Т-клетки, несущие маркер Рй-1; Ой127 — рецептор для И-7.
Clinical Medicine, Russian journal. 2Q16; 94(1)
Original investigations
ВИЧ+
ra с с
Ê ВИЧ-
ВИЧ+
вич-
1,0 1,5 IL-6, пг/мл
5 10
Неоптерин, нмоль/л
ВИЧ+
ВИЧ---♦
ВИЧ+
ВИЧ-
1,5 3,0 4,5 I-FABP, нг/мл
ВИЧ+
ВИЧ-
1,5 2,0 2,5 SCD14, мкг/мл
50 100 150 200 Липополисахарид, Е/л
Рис. 2. Показатели системного воспаления и маркеры деструкции кишечника у ВИЧ-инфицированных пациентов с подавленной вирусной нагрузкой (< 50 копий/мл). sCD14 — растворимый рецептор CD14; I-FABP — кишечный протеин, связывающий жирные кислоты.
терлейкину (IL)7. Эти результаты соответствуют данным других авторов [5, 15, 16,], полученным ими при обследовании ВИЧ-инфицированных пациентов с подавленной репликацией вируса.
Исследование концентрации биологически активных веществ в крови показало наличие у инфицированных больных системного воспаления и деструкции кишечного барьера (рис. 2). Содержание IL-6, неоптерина и sCD14 у них было увеличено по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе. Известно, что повышение уровня IL-6 в крови ВИЧ-инфицированных пациентов является неблагоприятным прогностическим фактором [17], а его избыточная концентрация сохраняется также на фоне АРТ [18]. Основным источником не-оптерина у человека являются макрофаги, которые продуцируют его под влиянием интерферона у [19]; sCD14 — тоже продукт
активированных макрофагов, CD14 является мембранным рецептором для бактериального липополисаха-рида. Связывание лиганда приводит к «слущиванию» CD14 и переходу его в растворимое состояние (sCD14). Поэтому sCD14 рассматривается не только как маркер активации макрофагов, но и как индикатор микробной транслокации [9, 20]. Таким образом, полученные нами результаты, а также данные других авторов свидетельствуют о том, что у пациентов с подавленной репликацией ВИЧ наблюдается активация макрофагов и сохраняются признаки системного воспаления.
Определение I-FABP в крови применяется для оценки повреждения кишечника. Такая возможность связана с его характеристиками [21]: высокой тканевой специфичностью, локализацией в эпителии тонкой кишки, достаточной концентрацией в цитоплазме эпителиальных клеток, низкой молекулярной массой (15 кД). Отмеченное нами увеличенное содержание I-FABP и бактериального липополисахарида в плазме крови ВИЧ-инфицированных пациентов (см. рис. 2) достаточно убедительно, на наш взгляд, демонстрирует нарушение проницаемости кишечного барьера и обусловленную этим микробную транслокацию. Следует отметить, что уровень I-FABP меньше, чем другие показатели (содержание sCD14, антител к флагеллину, липополисахари-да), подвержен влиянию АРТ [22].
Приведенные выше результаты свидетельствуют, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с подавленной вирусной нагрузкой, несмотря на увеличение количества CD4+ T-лимфоцитов, продолжаются негативные процессы: сохраняется системное воспаление, в активированном состоянии находятся клетки врожденного и адаптивного иммунитета, персистирует микробная транслокация, обусловленная нарушением целост-
Рис. 3. Результаты корреляционного анализа, отражающего связи активации и истощения T-лимфоцитов, нарушения ими экспрессии рецептора к IL-7 с показателями деструкции кишечника (I-FABP) и активности системы мононуклеарных фагоцитов (неоптерин), у ВИЧ-инфицированных пациентов.
В анализ включены данные только ВИЧ-инфицированных пациентов. Использован метод ранговых корреляций Спирмена.
Клиническая медицина. 2016; 94(1) Оригинальные исследования
ности эпителиального кишечного барьера. Важным этапом исследования было установление корреляционных взаимосвязей между показателями состояния T-лимфоцитов и параметрами плазмы крови, отражающими наличие системного воспаления и деструкции кишечного барьера.
Корреляционный анализ, проведенный в группе ВИЧ-инфицированных пациентов, не выявил достоверных связей между концентрациями в крови IL-6, sCD14 и бактериального липополисахарида, с одной стороны, и долей CD4+ и CD8+ T- клеток, несущих маркеры активации (CD38+ HLA-DR+), истощения (PD-1+) и рецептор к IL-7 (CD127+), — с другой. Вместе с тем установлено наличие таких связей между уровнем I-FABP, неопте-рина и функциональными параметрами T-лимфоцитов (рис. 3). Для показателей активации и истощения они были положительными, а для относительного содержания CD127+ T-клеток (характеризует регенераторный потенциал) — отрицательными.
Эти данные показывают зависимость негативных процессов, наблюдаемых в T-лимфоцитах при ВИЧ-инфекции, в первую очередь от активации макрофагов и состояния кишечного барьера. При этом важно отметить, что представленные события происходят при максимально эффективном подавлении репликации вируса (менее 50 копий/ мл) — предел чувствительности современных тест-систем. По-видимому, активация, истощение и ослабление регенераторного потенциала T-клеток — явления вторичные. Совсем недавно (2014 г.) к близкому по смыслу выводу пришла группа американских авторов после обследования ВИЧ-инфицированных пациентов, находящихся на АРТ [23]: «Дисфункция кишечного эпителиального барьера, активация врожденного иммунитета, воспаление и нарушение свертывающей системы — но не активация T-клеток, их старение или истощение — независимо прогнозируют смерть получающих лечение пациентов с ВИЧ-инфекцией».
Выводы
У ВИЧ-инфицированных пациентов с подавленной антиретровирусной терапией репликацией вируса сохраняются активация и истощение T-лимфоцитов, снижен их регенераторный потенциал.
На фоне минимальной вирусной нагрузки в организме больных продолжаются системное воспаление, микробная транслокация, активация врожденного иммунитета.
Между нарушением кишечного барьера, активацией макрофагов и дисфункцией T-клеток у субъектов с ВИЧ-инфекцией, находящихся на антиретровирусной терапии, установлены достоверные корреляционные зависимости.
ЛИТЕ РАТ У РА/REFERENCES
1. Clausen L.N., Lundbo L.F., Benfield T. Hepatitis C virus infection in
the human immunodeficiency virus infected patient. World J. Gas-
troenterol. 2014; 20 (34): 12 132—43.
2. Sackoff J.E., Hanna D.B., Pfeiffer M.R., Torian L.V. Causes of death among persons with aids in the era of highly active antiretroviral therapy: New York City. Ann. Intern. Med. 2006; 145 (6): 397—406.
3. Autran B., Carcelaint G., Li T.S., Gorochov G., Blanc C., Renaud M. et al. Restoration of the immune system with anti-retroviral therapy. Immunol. Lett. 1999; 66 (1—3): 207—11.
4. d'Ettorre G., Paiardini M., Ceccarelli G., Silvestri G., Vullo V. HIV-associated immune activation: From bench to bedside. AIDS Res. Hum. Retrovirus. 2011; 27 (4): 355—64.
5. Hatano H., Jain V., Hunt P.W., Lee T.H., Sinclair E., Do T.D. et al. Cell-based measures of viral persistence are associated with immune activation and programmed cell death protein 1 (PD-1)-expressing CD4+ T cells. J. Infect. Dis. 2013; 208 (1): 50—6.
6. Koesters S.A., Alimonti J.B., Wachihi C., Matu L., Anzala O., Kimani J. et al. IL-7Ra expression on CD4 (+) T lymphocytes decreases with HIV disease progression and inversely correlates with immune activation. Eur. J. Immunol. 2006; 36: 336—44.
7. Brenchley J.M., Douek D.C. Microbial translocation across the GI tract. Annu. Rev. Immunol. 2012; 30: 149—73.
8. Han D.W. Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure. World J. Gastroenterol. 2002; 8: 961—5.
9. Deeks S.G., Tracy R., Douek D.C. Systemic effects of inflammation on health during chronic HIV infection. Immunity. 2013; 39: 633—45.
10. Funderburg N.T., Lederman M.M. Coagulation and morbidity in treated HIV infection. Thromb. Res. 2014; 133 (Suppl. 1): S21—4.
11. Chastain D.B., Henderson H., Stover K.R. Epidemiology and management of antiretroviral-associated cardiovascular disease. Open AIDS J. 2015; 9: 23—37.
12. Lucas S., Nelson A.M. HIV and the spectrum of human disease. J. Pathol. 2015; 235 (2): 229—41.
13. Butler S.L., Valdez H., Westby M., Perros M., June C.H., Jacob-son J.M. et al. Disease-modifying therapeutic concepts for HIV in the era of highly active antiretroviral therapy. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2011; 58: 297—303.
14. Grabmeier-Pfistershammer K., Steinberger P., Rieger A., Leitner J., Kohrgruber N. Identification of PD-1 as a unique marker for failing immune reconstitution in HIV-1—infected patients on treatment. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2011; 56: 118—24.
15. Plaeger S.F., Collins B.S., Musib R., Deeks S.G., Read S., Embry A. Immune activation in the pathogenesis of treated chronic HIV disease: a workshop summary. AIDS Res. Hum. Retrovirus. 2012; 28 (5): 469—77.
16. Hodge J.N., Srinivasula S., Hu Z., Read S.W., Porter B.O., Kim I. et al. Decreases in IL-7 levels during antiretroviral treatment of HIV infection suggest a primary mechanism of receptor-mediated clearance. Blood. 2011; 118 (12): 3244—53.
17. Kuller L.H., Tracy R., Belloso W., De Wit S., Drummond F., Lane H.C. et al. INSIGHT SMART Study Group. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection. PLoSMed. 2008; 5: e203.
18. Neuhaus J., Jacobs D.R. Jr., Baker J.V., Calmy A., Duprez D., La Rosa A. et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection. J. Infect. Dis. 2010; 201 (12): 1788—95.
19. Wirleitner B., Schroecksnadel K., Winkler C., Fuchs D. Neopterin in HIV-1 infection. Mol. Immunol. 2005; 42 (2): 183—94.
20. Kelesidis T., Kendall M.A., Yang O.O., Hodis H.N., Currier J.S. Biomarkers of microbial translocation and macrophage activation: association with progression of subclinical atherosclerosis in HIV-1 infection. J. Infect. Dis. 2012; 206: 1558—67.
21. Fanaoka H., Kanda T., Fujii H. Intestinal fatty acid-binding protein (I-FABP) as a new biomarker for intestinal diseases. Rinsho Byori. 2010; 58 (2): 162—8.
22. Vesterbacka J., Nowak P., Barqasho B., Abdurahman S., Nyström J., Nilsson S. et al. Kinetics of microbial translocation markers in patients on efavirenz or lopinavir/r based antiretroviral therapy. PLoS One. 2013; 8 (1): e55038.
23. Hunt P.W., Sinclair E., Rodriguez B., Shive C., Clagett B., Funderburg N. et al. Gut epithelial barrier dysfunction and innate immune activation predict mortality in treated HIV infection. J. Infect. Dis. 2014; 210 (8): 1228—38.
Поступила 26.05.15
