CC BY
53
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 3 - P. 120-126
УДК: 616.98:578.828.6]-07:616.428-076.5 DOI: 10.24411/1609-2163-2018-16122
МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ВИРУСОЛОГИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНУЮ АНТИРЕТРОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮ
Н.И. ГУЛЯЕВА*, Г.Г. ФРЕЙНД*, К.В. ШМАГЕЛЬ**, Н.Г. ШМАГЕЛЬ"*, Л.Б. КОРОЛЕВСКАЯ",
Е.В. САЙДАКОВА**
**ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава РФ, ул. Петропавловская, д. 26, г. Пермь, Пермский край, 614990, Россия **ФГБУН «Институт экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН, ул. Голева, д. 13,
Пермь, Пермский край, 614081, Россия ***ГКУЗ ПК «Пермский краевой центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», ул. Архитектора Свиязева, д. 21, Пермь, Пермский край, 614065, Россия
Аннотация. Проведено морфологическое и иммуногистохимическое исследование паховых лимфатических узлов у 12 ВИЧ-инфицированных пациентов, находящихся на лечении в ГКУЗ ПК «Пермском краевом центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», имеющих 4а стадию ВИЧ-инфекции и принимающих в течение 2-х лет антиретровирусную терапию. Эффективность антиретровирусной терапии доказана полным прекращением репликации вируса: концентрация вируса в крови больных была менее 50 копий в 1 мл. Выделены 2 группы пациентов: 1 - 6 человек, у которых количество CD4+ лимфоцитов в крови составляло более 350 в 1 мкл (положительный иммунологический ответ на терапию); 2-6 человек с содержанием С04+лимфоцитов в крови менее 350 в 1 мкл (иммунологические неответчики). Гистологические препараты паховых лимфатических узлов готовили по обычной схеме, окрашивали гематоксилином и эозином, трехцветной окраской по Массону. В иммуногистохимических реакциях оценивали экспрессию маркеров Ki-67 и CD4+. В ходе исследования установлено исчезновение паракортикальной зоны и уменьшение размеров мозгового вещества лимфоузлов в результате массивного развития склероза в области ворот, капсулы и трабекул. На фоне склероза происходило обеднение лимфоцитами, изменение структуры стромальных клеток в результате их гипертрофии и неангиогенез во всех зонах лимфоузла. В синусах увеличивалось содержание макрофагов. В участках склероза наблюдалась гибель лимфоцитов и активизация фагоцитоза. У пациентов 2-ой группы установлено более активное развитие фолликулов с центрами размножения в корковом веществе лимфоузлов и увеличение количества клеток, экспрессирующих маркер Ki-67 как в корковом, так и в мозговом веществе, что свидетельствует об активации иммунного ответа у этой группы больных, не смотря на эффективную антиретровирусную терапию.
Ключевые слова: ВИЧ инфекция, антиретровирусная терапия, паховые лимфатические узлы, склероз лимфоузла, CD4+лимфоциты, Ki-67-положительные клетки.
Введение. В настоящее время проблема изучения ВИЧ инфекции остается весьма актуальной, несмотря на многочисленные исследования последних лет, что связано с высоким уровнем заболеваемости и смертности [3]. Одним из первых проявлений ВИЧ-инфекции у значительного числа инфицированных является лимфоаденопатия, которая часто становится единственным клиническим симптомом заболевания на ранних стадиях. Вирус иммунодефицита, обладая сродством к лимфоидной ткани, поражает лимфоциты и дендритные клетки лимфатических узлов, вызывает массовую гибель СЮ4+ Г-лимфоцитов. Высоко активная
антиретровирусная терапия (АРТ), применяемая для лечения ВИЧ инфицированных пациентов, подавляет репликацию вируса, повышает численность СЮ4+Г-лимфоцитов крови и приводит к увеличению продолжительности жизни больных. Следует отметить, что основ -ная часть работ, направленных на исследование состояния иммунитета при ВИЧ-инфекции проводится на клетках крови, в то время как подавляющее большинство лимфоцитов (около 98%) находится в лимфоидной ткани [14]. В настоящее время недостаточно изучены морфологические изменения лимфоидных органов
у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих в течение длительного времени АРТ.
Цель исследования - дать оценку морфо-функциональным изменениям паховых лимфатических узлов у больных 4а стадией ВИЧ инфекции, принимающих вирусологически эффективную антиретровирусную терапию.
Материалы и методы исследования. В работе исследовались паховые лимфатические узлы (ПЛУ) у 12 ВИЧ-инфицированных больных, находящихся на лечении в ГКУЗ ПК «Пермском краевом центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями». У пациентов диагностирована 4а стадия ВИЧ-инфекции по классификации В.И. Покровского (1989). Все больные подписали письменное информационное согласие на участие в исследовании. В течение 2-х лет пациенты принимали АРТ, показателем эффективности которой явилось полное прекращение репликации вируса: концентрация вируса в крови была менее 50 копий в 1 мл. Все больные были разделены на две группы: 1 - ВИЧ-инфицированные пациенты (6 человек), у которых количество CD4+ Г-лимфоцитов за время лечения превысило уровень 350 в 1 мкл крови (наличие иммунологического ответа на АРТ); 2 - ВИЧ-инфицированные (6 человек), у которых количество CD4+ Г-клеток в крови за время терапии не достигло этого значения (иммунологические неответчики). Паховые лимфатические узлы (ПЛУ) забирали под местной анестезией, фиксировали в 4% парафор-мальдегиде, заливали в парафин. Парафиновые срезы толщиной 4-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, трехцветной окраской по Массону. Для определения пролиферативной активности клеток оценивали экспрессию маркера Ki-67, для идентификации CD4+ T-лимфоцитов - экспрессию маркера CD4+. Для этого использовали меченные пероксидазой моноклональные антитела, полученные от клона MIB-1 и клона 4Б12 соответственно. Им-муногистохимическое окрашивание проводили по стандартной методике с использованием 3,3 диаминобензидина. Изготовление гистологических препаратов и их окрашивание проведено в лаборатории Тима Шаккера (Университет Миннесоты, США). Анализ изображения осуществляли с помощью морфометрической установки «Olympus». В поле зрения микроскопа при увеличении 10*100 подсчитывали все клетки и определяли процент клеток, дающих
положительную реакцию на Кг-67 белок. Для статистического анализа использовали метод Стьюдента для независимых средних величин.
Результаты и их обсуждение. При гистологическом исследовании паховых лимфатических узлов у ВИЧ-инфицированных пациентов наблюдалось изменение гистоархитекто-ники органов. Под капсулой лимфоузла располагалась кортикальная зона, мозговое вещество было уменьшено в размерах, а паракортикаль-ная зона отсутствовала. У всех пациентов наблюдался выраженный склероз в области ворот ПЛУ, а также утолщение капсулы и трабе-кул. Краевой и корковые синусы на большем протяжении были склерозированы. Развитие склеротических изменений, начиная от пери-целлюлярного коллагеногенеза до образования крупных участков фиброза, наблюдалось во всех зонах лимфоузлов, но особенно интенсивно в области ворот и трабекул. Наличие пе-рицеллюлярной тонкопетлистой сети коллаге-новых волокон свидетельствует о продолжающемся процессе фиброзирования лимфоузлов, не смотря на двухлетнюю эффективную АРТ.
В корковом и мозговом веществе лимфоузлов происходили изменения стромальных клеток и сосудистого компонента. Во всех зонах наблюдалось формирование посткапиллярных ве-нул, образующих многочисленные ветвления, а также образование множества тонкостенных сосудов капиллярного типа, густо располагавшихся как в корковом, так и в мозговом веществе. Активизацию эндотелиальных клеток и синтез ими ангиогенных факторов вызывает развивающаяся при склерозе гипоксия, являющаяся причиной стабилизации фактора транскрипции И№-1 в эндотелии [4].
Характерной особенностью лимфоузлов явилось появление многочисленных участков с обнажением ретикулярной стромы в результате значительного снижения содержания лимфоцитов в них. Наблюдались изменения структуры стромальных клеток: некоторые из них теряли отростчатую форму, обособляясь от других клеток, другие подвергались гипертрофии и формировали кластеры. Цитоплазма стромальных клеток характеризовалась неравномерной эозинофилией и наличием в ней зернистости. Трансформация клеток стро-мы лимфоузлов, по мнению Цинзерлинга В.А. [5], является характерным признаком ВИЧ-инфекции на ранних стадиях заболевания. Из-
вестно также, что стромальные клетки лимфоузлов являются прямыми мишенями при некоторых вирусных инфекциях. Поражение вирусом клеток стромы приводит к их разрушению, нарушению формирования Т- и Б-зависимых зон, увеличению фиброза и подавлению иммунитета [13]. В синусах коркового и мозгового вещества наблюдалось увеличение количества макрофагов. В макрофагах отмечались признаки активного фагоцитоза. Согласно ранее представленной гипотезе [6], при ВИЧ инфекции макрофаги поддерживают хроническое вялотекущее системное воспаление, что обусловлено их активацией по альтернативному пути в результате воздействия на них циркулирующих иммунных комплексов. Альтернативно активированные макрофаги вызывают смещение баланса СБ4+ Г-клеток в сторону образования ГЬ2-лимфоцитов, стимулируют фибробласты к синтезу коллагеновых волокон, следствием чего является развитие склероза.
В корковом веществе ПЛУ располагались первичные и вторичные лимфоидные фолликулы (ВФ) разных размеров. ВФ у пациентов 1-ой группы характеризовались малыми размерами и неправильной формой или вообще отсутствовали. А у пациентов 2-ой группы определялись крупные фолликулы с хорошо выраженными центрами размножения (ЦР), содержащими центробласты и центроциты, и широкой мантийной зоной, состоящей из нескольких рядов лимфоцитов. Иммунобласты и ми-тотически делящиеся клетки практически не встречались. Большая часть клеток в ЦР экс-прессировала Кг-67 белок. Клеточный состав коркового и мозгового вещества был представлен лимфоцитами, в основном, малыми и средними. Достаточно часто встречались большие лимфоциты, а иммунобласты выявлялись редко. Плазмобласты и плазмоциты отсутствовали в мозговом веществе, а определялись, в основном, в межфолликулярной зоне коркового вещества, где они формировали небольшие скопления. Во всех зонах равномерно располагались Кг-67-положительные клетки. При подсчете процентного соотношения Ш-67 положительных клеток среди клеток коркового вещества ПЛУ установлено, что их число в 2-ой группе больных преобладало над их количеством в 1-ой группе больных (21,6 и 12,3% соответственно, Р<0,001). В мозговом веществе отмечалась такая же динамика относительного количества пролиферирующих клеток: в 1-ой
группе Кг-67 положительные клетки составляли 11,8%, во второй - 21,2% (Р<0,001). Увеличение количества Кг-67-положительных клеток у больных 2-ой группы, наличие в корковом веществе ПЛУ ВФ с активно пролиферирующими клетками свидетельствует об иммунной активации лимфоидной ткани.
В настоящее время известно, что в ранние стадии ВИЧ инфекции происходит активация иммунитета в результате стимуляции лимфоцитов вирусом иммунодефицита и его антигенами, а также в связи с поступлением бактериальных продуктов из кишечника через разрушенный кишечный барьер [8]. При развитии хронической фазы инфекции опустошение лимфоидной ткани кишечника ведет к увеличению в крови больных концентрации бактериальных продуктов, что сопровождается стимуляцией макрофагов и дендритных клеток, ростом концентрации провоспалительных ци-токинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, интерферонов) и сывороточных маркеров воспаления в крови, что в свою очередь является причиной активации иммунокомпетентных клеток. В результате развития системного воспаления при ВИЧ инфекции поддерживается высокий уровень пролиферации лимфоцитов в лимфоузле, несмотря на проводимую АРТ, что подтверждается более высоким содержанием Кг-67 положительных клеток во всех зонах ПЛУ у больных 2-ой группы. У больных 2-ой группы растет скорость обновления лимфоцитов, что подтверждается увеличением числа клеток с положительной экспрессии Кг-67 белка. Однако отсутствие иммунобластов в фолликулах и клеток плазмоцитарного ряда в мозговом веществе говорит о нарушении процессов дальнейшей дифференцировки лимфоцитов. Изучение пролиферации Т-лимфоцитов на фоне эффективного подавления вирусной нагрузки при АРТ показало, что она снижается по сравнению с уровнем до лечения, но полного восстановления иммунной системы у больных так и не происходит [10].
Истощение популяции СБ4+-Т-лимфоцитов в крови больных связано с усилением апоптоза лимфоцитов в результате их иммунной активации при ВИЧ-инфекции [9]. В наших исследованиях в участках склероза: в субкапсулярной зоне, вдоль разрастающихся трабекул и в области ворот лимфоузла определялись скопления лимфоцитов, у которых наблюдались изменения формы ядер с конденса-
цией хроматина, или фрагментация клеток с образованием апоптотических телец. Иногда в участках склероза, особенно в субкапсулярной зоне, выявлялся так называемый «краш-феномен», при котором ядра лимфоцитов приобретали вытянутую форму в виде базофиль-ных тяжей ядерного материала, напоминающих «струи» и «потоки». Такие изменения клеток описаны при мелкоклеточном раке, когда опухолевые клетки, становясь хрупкими, легко деформируются [1]. Установлено, что Т-лимфоциты, пораженные ВИЧ, в лимфоузле погибают путем апоптоза через активизацию каспазы-3, в то время как лимфоциты, не пораженные вирусом, погибают путем пироптоза, при котором каспаза-1 нарушает целостность цитолеммы и вызывает некроз клетки. [11]. При этом выделяются ИЛ-1р и ИЛ-18, способствующие не только гибели большого числа лимфоцитов, но и запускающие воспалительную реакцию. В наших исследованиях апопто-тические тельца в виде мелкой зернистости определялись в цитоплазме стромальных клеток и макрофагов, а также выявлялись между клетками стромы.
Развитие при ВИЧ инфекции хронического воспаления сопровождается формированием тотального склероза в лимфатическом узле, следствием которого является утрата фиброб-ластических ретикулярных клеток, являющихся источником ИЛ-7 и других цитокинов, обеспечивающих пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов [8,16]. Затруднение доступа Т-лимфоцитов к ИЛ-7 нарушает процесс их самоподдержания. В исследованиях Jacob D. с соавт. [15] показано, что фибробластические ретикулярные клетки создают в лимфоузле трехмерную сеть, обеспечивающую перемещение и взаимодействие лимфоцитов, создающую оптимальные условия для их контакта с регуля-торными факторами. Изменение морфологии и связей между стромальными клетками, перестройка сосудистого компонента нарушает синтез и распределение цитокинов, факторов роста и других посредников, обеспечивающих миграцию лимфоцитов и эффективное формирование иммунного ответа. Более того, развитие склеротических процессов в лимфоузле при ВИЧ-инфекции приводит к гипоксии [12], создающей условия для гибели лимфоцитов. Гипоксия способствует неоангиогенезу, обеспечивающему усиленный приток лимфоцитов, в том числе Т-reg, которые синтезируют транс-
формирующий ростовый фактор ß1(TGF-ß1), активизирующий фибробласты к синтезу коллагена. Известно [2], что дефицит ИЛ-7 снимает его ингибирующее влияние на функцию Т-reg лимфоцитов. Высокий уровень продукции TGF-ß1 был обнаружен у зараженных вирусом иммунодефицита макак и у пациентов с ВИЧ-инфекцией, что сопровождалось усилением синтеза коллагеновых волокон в лимфоидной ткани [17]. Продукция факторов, способствующих развитию склероза в лимфоузлах, осуществляется также пораженными при ВИЧ инфекции макрофагами [6], которые при взаимодействии с апоптотическими клетками активно продуцируют TGF-ß1.
Иммунная активация лимфоцитов в условиях гипоксии и дефицита регуляторных факторов в результате развития склероза приводит клетки к гибели. Массовая гибель лимфоцитов, наблюдаемая особенно в зонах склеротических изменений лимфоузла, возможно, является причиной значительного снижения концентрации Т-лимфоцитов в крови. В ранее проведенных [7] исследованиях с помощью проточной цитоф-луориметрии установлено, что уменьшение числа лимфоцитов в периферической крови происходит за счет наивных CD4+ лимфоцитов. Дефицит CD4+ T-клеток индуцирует процесс го-меостатической пролиферации. Это может происходить как за счет влияния IL-7, так и за счет образования при разрушении клеток внеклеточной ДНК, циркулирующей во всех жидких средах организма [2]. Анализ экспрессии маркера Ki-67 показал, что деление наивных CD4+ T-клеток в лимфатическом узле протекает значительно более интенсивно по сравнению с кровью. Про-лиферирующие лимфоциты, не получая дальнейших стимулов к дифференцировке в результате поражения стромальных клеток и развития склеротических процессов в лимфоузле, подвергаются гибели путем апоптоза или некроза, а «обломки» апоптотировавших элементов фагоцитируются стромальными клетками и тканевыми макрофагами. В результате массивной гибели активированных клеток лимфатический узел становится «кладбищем» для лимфоцитов. При иммуногистохимическом определении лимфоцитов, экспрессирующих маркер CD4+, слабое положительное окрашивание выявлялось лишь в лимфоцитах, расположенных в синусах лимфоузла. Во всех зонах ПЛУ, исключая мантийную зону ВФ, стенки сосудов и участки склероза, положительная реакция на CD4+ лимфо-
циты определялась в виде мелкой зернистости в цитоплазме стромальных клетках и макрофагов синусов. Создавалось впечатление, что осуществляется фагоцитоз стромальными клетками всех зон CD4+-лимфоцитов, подвергшихся массив -ному разрушению.
Таким образом, согласно современной концепции [9] высокий уровень гибели Т-лимфоцитов в лимфоузлах определяется не столько прямым действием вируса на Т-лимфоциты, сколько иммунной активацией CD4+ Т-лимфоцитов в результате действия разных факторов, в том числе и развитием хронического воспаления. Результатом воспаления является формирование склеротических процессов в лимфатическом узле, приводящих к нарушению взаимодействия лимфоцитов и стромальных клеток. Развитие склеротических процессов в лимфоузле вызывает гибель Т-лимфоцитов, которые в свою очередь являются источником образования лимфоток-сина-Д необходимого для формирования системы коммуникаций в лимфатическом узле [17]. Уменьшение количества CD4+ Т-лимфоцитов сопровождается дефицитом лим-фотоксина-^ и приводит к потере уже самих фибробластических ретикулярных клеток. Ут-
рата стромальных клеток в лимфоузле сопровождается снижением концентрации цитоки-нов, необходимых для самоподдержания Т-лимфоцитов.
Выводы:
1. В ПЛУ ВИЧ-инфицированных больных обеих групп наблюдается изменение гистоар-хитектоники в результате развития склероза, захватывающего все зоны лимфоузла.
2. При ВИЧ инфекции, несмотря на эффективную АРТ, в ПЛУ отмечается изменение строения стромальных клеток, увеличение содержания макрофагов и активизация их фагоцитарной активности.
3. У всех пациентов, получающих АРТ, происходит гибель лимфоцитов, более выраженная в участках склероза.
4. У пациентов, являющихся иммунологическими неответчиками на АРТ (2-ая группа), наблюдается более выраженная активация иммунитета, проявляющаяся в развитии вторичных лимфоидных фолликулов в корковом веществе и более высоком уровне пролиферации лимфоцитов по сравнению с пациентами, дающими положительный иммунологический ответ на АРТ (1-ая группа).
MORPHOFUNCTIONAL SPECIFITIES OF LYMPH NODES IN HIV-INFECTED PATIENTS ON VIROLOGICALLY EFFICIENT ANTIRETROVIRAL THERAPY
N.I. GULYAEVA*, G.G. FREIND*, K.V. SHMAGEL**, N.G. SHMAGEL***, L.B. KOROLEVSKAYA**,
E.V. SAIDAKOVA**
* Perm State E. A. Wagner Medical University of the Ministry of health of the Russian Federation, Petropavlovsk Str., 26, Perm, Perm region, 614990, Russia "Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, Ural branch of the Russian Academy of Sciences,
Golev Str., 13, Perm, Perm region, 614081, Russia *** Perm Regional Center for Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Architect Sviyazev Str., 21, Perm, Perm region, 614065, Russia
Abstract. Morphological and immune-histhochemical studies of inguinal lymph nodes were carried out in 12 HIV-infected patients in Perm regional centre for AIDS prevention and control. All the patients had advanced HIV infection and had been receiving antiretroviral therapy (ART) for 2 years. ART effectively suppressed viral replication to less than 50 copies/ml. The patients were divided into two groups. The first group included 6 people with optimal immune response to therapy (CD4+ lymphocytes > 350/pl) and the second group - 6 people without significant immune reconstitution (CD4+ lymphocytes < 350/pl). Histological specimens of inguinal lymph nodes were prepared in the usual way. They were stained with hematox-yline, eosin, and Masson's Trichrome. Immuno-histhochemical techniques were used to count the expression of Ki-67 and CD4+ markers. The studies revealed paracortex loss and reduction of medulla in lymph nodes due to the massive development of sclerosis in hilum, capsule and trabeculae. Secondary to sclerosis there were decrease in the number of lymphocytes, changes in the structure of stromal cells as a result of their hypertrophy, and anti-angiogenesis in all parts of lymph nodes. The content of macrophages in sinuses increased. In the areas affected by sclerosis death of lymphocytes and intensification of phagocytosis
were observed. In the patients of the second group more active development of follicles with germinal centres in the cortex and increase in the number of Ki-67 expressing cells both in cortex and medulla were found. This indicates activation of immune response in the patients of this group, despite the effective ART.
Key words: HIV infection, antiretroviral therapy, inguinal lymph nodes, lymph node sclerosis, CD4+ lymphocytes, Ki-67+ cells.
Работа выполнена в рамках государственного задания, номер гос. регистрации темы: 01201353248. Авторы выражают благодарность Тиму Шаккеру (Университет Миннесоты, США) за помощь в работе.
Литература
1. Должанский О.В., Каабах М.М., Соловьева С.Е. Диссеминированный комбинированный мелкоклеточный рак с поражением трансплантатов после пересадки почек от умершего донора двум больным // Архив патологии. 2017. №6. С. 53-59.
References
1. Dolzhanskij OV, Kaabah MM, Solov'eva SE. Dis-seminirovannyj kombinirovannyj melkokletochnyj rak s porazheniem transplantatov posle peresadki pochek ot umershego donora dvum bol'nym [Disseminated small cell lung cancer combined with damage to the grafts after transplantation of a kidney from a deceased donor to two patients]. Arhiv patolo-gii. 2017;6:53-9. Russian.
2. Козлов А.В. Гомеостатическая пролиферация как основа неизбежного формирования тотального иммунодефицита // Мед. Иммунология. 2014. №5. С. 403-407.
2. Kozlov AV. Gomeostaticheskaya proliferaciya kak osnova neizbezhnogo formirovaniya total'nogo im-munodeficita [Homeostatic proliferation as the basis of the inevitable formation of total immunodeficiency]. Med. immunologiya. 2014;5:403-7. Russian.
3. Морфологические аспекты ВИЧ-инфекции. Под ред. Ю.Г. Пархоменко, Ю.Р. Зюзя, А.И. Мазус. М.: Литтерра, 2016. 168 с.
3. Morfologicheskie aspekty VICH-infekcii [Morphological aspects of HIV infection.]. Pod red. YU.G. Parhomenko, YU.R. Zyuzya, A.I. Mazus. Moscow: Litterra; 2016. Russian.
4. Раденска-Лоповок С.Г., Корзенёва Е.Г., Алекперов Р.Т. Ангиогенез и его связь с воспалением и фиброзом в ходе развития системной склеродермии // Архив патологии. 2015. №2. С. 56-60.
4. Radenska-Lopovok SG, Korzenyova EG, Alekpe-rov RT. Angiogenez i ego svyaz' s vos-paleniem i fi-brozom v hode razvitiya sis-temnoj sklerodermii [An-giogenesis and its relation to inflammation and fibro-sis in the course of systemic scleroderma]. Arhiv pa-tologii. 2015;2:56-60. Russian.
5. Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В., Васильева М.В. Патологическая анатомия ВИЧ-инфекции по материалам Санкт-Петербурга // Архив патологии. 2003. №1. С. 42-44.
5. Cinzerling VA, Komarova DV, Vasil'eva MV. Pa-tologicheskaya anatomiya VICH-infekcii po materia-lam Sankt-Peterburga [Pathological anatomy of HIV infection based on the materials of St. Petersburg]. Arhiv patologii. 2003;1:42-4. Russian.
6. Шмагель К.В., Королевская Л.Б., Черешнев В.А. Роль иммунных комплексов в активации иммуно-компетентных клеток при ВИЧ-инфекции (гипотеза) // Иммунология. 2014. №2. С. 117-120.
6. SHmagel' KV, Korolevskaya LB, CHereshnev VA. Rol' immunnyh kompleksov v aktivacii immunokom-petentnyh kletok pri VICH-infekcii (gipoteza) [The role of immune complexes in activation of immuno-competent cells in HIV infection (hypothesis)]. Immunologiya. 2014;2:117-20. Russian.
7. Шмагель К.В., Шмагель Н.Г., Королевская Л.Б. Сравнение субпопуляционного состава Т-лимфоцитов периферической крови и лимфатических узлов у ВИЧ-инфицированных пациентов // Российский иммун. журнал. 2016. №2. С. 404406.
7. SHmagel' KV, SHmagel' NG, Korolevskaya LB. Sravnenie subpopulyacionnogo sostava T-limfocitov perifericheskoj krovi i limfaticheskih uzlov u VICH-inficirovannyh pacientov [Comparison of the subpopulation composition of peripheral blood T-lymphocytes and lymph nodes in HIV-infected patients]. Rossijskij immun. zhurnal. 2016; 2:404-6. Russian.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 3 - P. 120-126
8. Шмагель Н.Г., Шмагель К.В., Королевская Л.Б. Системное воспаление и повреждение кишечного барьера при эффективном лечении ВИЧ-инфекции // Клиническая медицина. 2016. №1. С. 47-51.
9. Черешнев В.А., Шмагель К.В., Королевская Л.Б. Влияние коинфекции вирусом гепатита на активацию и апоптоз Т-лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих анти-ретровирусную терапию // Иммунология. 2013. №4. С. 236-241.
10. Anthony K.B., Yoder C., Metcalf J.A. Incomplete CD4 T cell recovery in HIV-1 infection after 12 months of highly active antiretroviral therapy is associated with ongoing increased CD4 T cell activation and turnover // Immunology. 2003. № 2. P. 125-133.
11. Doitsh G., Galloway N.L.K., Geng X. Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection // Nature. 2014. Vol. 7484. P. 509-514.
12. Durudas A., Milush J.M., Chen H.L. Elevated levels of innate immune modulators in lymph nodes and blood are associated with more-rapid disease progression in simian immunodeficiency virus-infected monkeys // J. Virol. 2009. Vol. 23. P. 12229-12240.
13. Fletcher A.L., Acton S.A., Knoblich K. Lymph node fibroblastic reticular cells in health and disease. Nature Reviews Immunology // AOP, published online 22 May 2015; DOI: 10.1038/nri3846.
14. Ganusov V.V., De Boer R.J. Do most lymphocytes in humans really reside in the gut? // Trends Immunol. 2007. Vol. 28. P. 514-518.
15. Jacob D.E., Haaseb A.T., Schacker T.W. The role of collagen deposition in depleting CD4+ T cells and limiting reconstitution in HIV-1 and SIV infections through damage to the secondary lymphoid organ niche // Seminars in Immunology. 2008. Vol. 20. P. 181-186.
16. Link A., Vogt T.K., Favre S. Fibroblastic reticular cells in lymph nodes regulate the homeostasis of naive T cells // Nat. Immunol. 2007. Vol. 11. P. 1255-1265.
17. Zeng M., Smith A.J., Wietgrefe S.W. Cumulative mechanisms of lymphoid tissue fibrosis and T cell depletion in HIV-1 and SIV infections // J. Clin. Invest. 2011. Vol. 3. P. 998-1008.
8. SHmagel' NG, SHmagel' KV, Korolevskaya LB. Sistemnoe vospalenie i povrezhdenie kishechnogo bar'era pri ehffektivnom leche-nii VICH-infekcii [Systemic inflammation and damage to the intestinal barrier in the effective treatment of HIV infection]. Klinicheskaya medicina. 2016;1:47-51. Russian.
9. CHereshnev VA, SHmagel' KV, Korolevskaya LB. Vliyanie koinfekcii virusom gepatita na aktivaciyu i apoptoz T-limfocitov u VICH-inficirovannyh pacien-tov, poluchayu-shchih antiretrovirusnuyu terapiyu [Effect of co-infection with hepatitis virus on activation and apoptosis of T-lymphocytes in HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy]. Immunolo-giya. 2013;4:236-41. Russian.
10. Anthony KB, Yoder C, Metcalf JA. Incomplete CD4 T cell recovery in HIV-1 infection after 12 months of highly active antiretroviral therapy is associated with ongoing increased CD4 T cell activation and turnover. Immunology. 2003;2:125-33.
11. Doitsh G, Galloway NLK, Geng X. Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection. Nature. 2014;7484:509-14.
12. Durudas A, Milush JM, Chen HL. Elevated levels of innate immune modulators in lymph nodes and blood are associated with more-rapid disease progression in simian immunodeficiency virus-infected monkeys. J. Virol. 2009;23:12229-40.
13. Fletcher AL, Acton SA, Knoblich K. Lymph node fibroblastic reticular cells in health and disease. Nature Reviews Immunology | AOP, published online 22 May 2015; DOI: 10.1038/nri3846.
14. Ganusov VV, De Boer RJ. Do most lymphocytes in humans really reside in the gut? Trends Immunol. 2007;28:514-8.
15. Jacob DE, Haaseb AT, Schacker TW. The role of collagen deposition in depleting CD4+ T cells and limiting reconstitution in HIV-1 and SIV infections through damage to the secondary lymphoid organ niche. Seminars in Immunology. 2008;20:181-6.
16. Link A, Vogt TK, Favre S. Fibroblastic reticular cells in lymph nodes regulate the homeostasis of naive T cells. Nat. Immunol. 2007;11:1255-65.
17. Zeng M, Smith AJ, Wietgrefe SW. Cumulative mechanisms of lymphoid tissue fibrosis and T cell depletion in HIV-1 and SIV infections. J. Clin. Invest. 2011;3:998-1008.
