CC BY
201
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Системное действие злокачественной опухоли на организм как основа патогенез онкологических заболеваний
М.К.Мамедов
Hациональный центр онкологии, г. Баку
Онкологические заболевания - это группа патологических процессов, в основе которых лежат возникновение, формирование, рост и распространение злокачественных опухолей (ЗО) или же прогрессирующее системное поражение кроветворной системы (при лейкозах), сопровождающиеся нарастающим, прямым или опосредованным, дезинтегрирующим действием как на организм в целом, так и на важнейшие системы его жизнеобеспечения. Они отличаются от многих других заболеваний не только особой тяжестью и низким уровнем курабельности, но и необычайной поли-морфностью клинических проявлений [4, 25].
Такое многообразие клинических проявлений и вариантов течения этих заболеваний предопределяется, прежде всего, многообразием гистологических форм ЗО, широким диапазоном колебаний их биологических свойств и, в часности, их гетерогенностью по степени дифференцировки, быстроте роста и скорости метастазирования, чувствительности к терапевтическим воздействиям и многочисленные варианты анатомического расположения ЗО [6, 7].
Кроме того, полиморфизм клинических проявлений и, соответственно, мультивариантность возможных клинико-патофизиологических "сценариев" развития онкологических заболеваний, во многом, обусловлен особенностями пре- и интраморбидного состояния организма пациентов, которое, в итоге, определяется не только его реактивностью, но и наличием у него сопутствующей (предшествовавшей появлению ЗО или присоединившейся позднее) патологии [24, 27].
Патогенетическое значение сопутствующей патологии состоит в том, что она может, с одной стороны, индуцировать гомеостатические сдвиги, способные влиять на интенсивность роста ЗО и темпы ее метас-тазирования, а с другой стороны, инициировать развитие клинических проявлений, несвойственных конкретным онкологическим заболеваниям (пато-морфоз) и, в том числе, становиться причиной развития тяжелых осложнений, ухудшающих состояние больных, снижающих адаптационно-защитный потенциал организма пациента, в итоге, негативно влияя на клиническое течение, а порой, и на отдаленный прогноз этих заболеваний [1, 23].
И, наконец, в реальных условиях, в патогенети-
ческие особенности развития онкологических заболеваний и, соответственно, их течение у конкретных больных определенный вклад вносят побочные эффекты противоопухолевого лечения, которое получает пациент [6, 30].
Практически все методы каузальной терапии онкологических заболеваний, помимо лечебного воздействия, неизбежно, оказывают на организм более или менее выраженное побочное влияние, которое во всех случаях является негативным для организма больного. В основе последнего могут лежать: а) расстройства метаболического гомеостаза и, связанные с ними, нарушения функции жизненно важных органов и систем; б) дополнительные нагрузки на биохимические системы, осуществляющие детоксика-цию ксенобиотиков (при химиотерапии) и инактивацию образующихся сводобно-радикальных соединений (при лучевом лечении и химиотерапии); в) супрессивное влияние на иммунную систему и усугубление депрессии иммунологической реактивности, имеющейся у большинства онкологических больных.
Очевидно, что в подобной ситуации большинство функциональных систем организма, как и организм, в целом, оказываются под двойным "ударом": в итоге, клиницист будет иметь дело с полиморфной клинической картиной, отражающей имеющийся у больного комплекс гомеостатических нарушений с весьма сложным патогенезом [4, 28].
Рассматривая важнейшие причины исключительного многообразия клинических проявлений онкологических заболеваний, не следует упускать из виду и возможность суммации и потенцирования эффектов, непосредственно индуцированных ЗО с последствиями морфофункциональных сдвигов, обусловленных как сопутствующей патологией, так и побочным действием химиотерапии или лучевого лечения [9, 29].
Вместе с тем, необходимо особо подчеркнуть, что несмотря на участие в формировании клинической картины онкологических заболеваний упомянутых факторов, не имеющих прямой связи с ЗО, основой патогенеза онкологических заболеваний во всех случаях является политропное патогенное воздействие ЗО на организм. И именно оно вносит решающий "вклад" в формирование той полиморфной кли-
нической каpтины онкологического заболевания.
Патогенное действие ЗО складывается из двух важнейших компонентов: локального действия ЗО и системного действия ЗО. Основные клинико-патоге-нетические ваpианты появления действия ЗО на оpганизм пpедставлены в таблице 1.
Локальное действие ЗО на оpганизм связано с наpушением стpуктуpы и, соответственно, функций оpганов и тканей, в котоpых pазвивается ЗО или ко-тоpые непосpедственно соседствуют с ЗО. Оказывающая локальное действие ЗО выступает как классический дезинтегpатоp стpуктуpной оpганизации тканей и оpганов. При этом, pазнообpазие клинических проявлений такого действия ЗО (и ее метастазов), обусловлено особенностями ее pасположения и быстpотой ее местного pаспpостpанения.
В отличие от добpокачественных опухолей, ко-тоpые также способны оказывать определенное местное воздействие, отличающиеся быстрым и инвазив-ным pостом ЗО оказывают несpавненно более вьфаженное местное воздействие в виде локальных дестpукции и/или компрессии, вызывая морфо-функ-циональные нарушения, порой, несовместимые с жизнью больного.
Системное действие ЗО (СД) - собирательный термин, отражающий способность ЗО оказывать как на организм в целом, так и его отдельные функциональные системы негативное дистантное действие, проявляющееся в виде разнообразных общих (не локальных) расстройств гомеостаза. Важнейшая особенность СД состоит в том, что ЗО способна в непосредственно ею не затронутых тканях и органах, а позднее - во всем организме, индуцировать развитие глубоких морфо-функциональных изменений.
Не затрагивая истории формирования представлений о СД ЗО, основы которых были заложены О.Варбургом более 80 лет назад, отметим лишь то, что современная "конкурентно-токсическая" концепция СД ЗО, разработанная в конце 60-х гг. ХХ в., трактует его как результат реализации двух групп факторов, определяющих воздействие ЗО на организм: "метабо-лически-дезинтегративного" и "секреторно-экскреторно-го".
В основе первого механизма лежат количественные особенности метаболизма в клетках ЗО - интенсивная неупорядоченная пролиферация опухолевых
клеток (ОК) сопровождается поглощением ими огромных количеств энергетических субстратов и пластического материала, что становиться причин их жесткой конкуренции с нормальными клетками за ассимиляцию этих веществ и, в итоге, приводит к развитию каскадно прогрессирующей дезинтеграции метаболизма.
Второй механизм связан со способность ОК продуцировать разнообразные биологически и физиологически активные вещества и, в том числе, такие, которые, сами по себе, или будучи в избыточных концентрациях, оказывают мультикомпонентное негативное воздействие на многие функциональные системы организма.
Назвав основные механизмы реализации СД ЗО на организм, следует остановиться на некоторых деталях каждого из них.
1. Воздействие ЗО на метаболизм сводится к тому, что ЗО является своеобразной "ловушкой" питательных веществ - интенсивный рост ЗО требует ее адекватного энергетического и пластического обеспечения. Это достигается путем активации энергоизв-лекающих катаболических процессов и утилизации всех энергетических ресурсов организма, что, в итоге, приводит к их истощению и прогрессирующим нарушениям метаболического гомеостаза. При этом, развитие метаболических нарушений можно разделить на 3 основных этапа: 1) расстройство углеводного обмена, 2) включение компенсаторных механизмов энергообеспечения и 3) расстройства жирового и белкового обмена. Эти этапы отражены в таблице 2.
Считается, что важнейшим биохимическим механизмом, "запускающим" процесс прогрессирующей дезинтеграции обмена веществ, является сдвиг в метаболизме углеводов [19, 25].
Интенсивная пролиферация клеток ЗО сопровождается ускоренным синтезом нуклеиновых кислот и биосинтезом белка. Это требует больших энергозатрат и усиленного расхода макроэргических соединений типа АТФ и ГТФ, которые синтезируются за счет катаболизма глюкозы - основного экзогенного источника энергии. Поэтому ЗО в сотни раз интенсивнее нормальных тканей поглощает глюкозу, становясь "ловушкой" глюкозы - ЗО успешно конкурирует с нормальными тканями за этот жизненно важный метаболит, "отнимая" у них глюкозу, поступающую в организм с пищей.
Это, закономерно, приводит к развитию постоянно поддерживаемого дефицита глюкозы в крови, биожидкостях и тканях, который, нередко, проявляется в виде субклинической гипогликемии, или нестабильного уровня глюкозы в крови. Поскольку в ткани ЗО, плохо снабжаемой кислородом, глюко-
Таблица 1. Важнейшие патогенетические ваpианты появления патогенного действия злокачественных опухолей на оpганизм
Типы воздействия 30 Типовые патогенетические синдромы
Локальное действие Компрессионно-обтурационный Деструктивно-перфоративный Болевой
Системное действие Полисистемно-дистрофический Анемическо-гипоксический Иммунодепрессивный Энцефалопатический Паранеопластический
Таблица 2. Основные этапы реализации действия ЗО на метаболизм организма и важнейшие патогенетические последствия их реализации
ЭТАПЫ РЕАЛИЗАЦИИ ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ ВАЖНЕИШИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
1 Усиленная утилизация глюкозы опухолью Мобилизация глюкозы из крови Развитие субкомпенсированной гипогликемии
2 Мобилизация глюкозы из депо гликогена Истощение запасов гликогена Дистрофия печени и мышц Гипогликоз мозга (энцефалопатия) Гипогликоз эритроцитов (анемия)
3 Активация глюконеогенеза из жиров Мобилизация жиров из депо вплоть до их истощения Снижение массы тела Активация перекисного окисления липидов (развитие эндотоксикоза) Мембранопатии, энцефалопатия
4 Активация глюконеогенеза из белков Мобилизация аминокислот из белков Белковое обеднение: а) крови - изменение свойств крови обмена электролитов; б) соединительной ткани - общая гипореактивность и иммунонодепрссия
5 Множественные нарушения метаболизма Включение резервных механизмов жизнеобеспечения Сопряженные между собой полиорганные расстройства, не совместимые с жизнью
за утилизируется, главным образом, посредством анаэробного механизма (гликолиза), это приводит к образованию избыточных количеств молочной кислоты. Последняя же, в свою очередь, активизирует низкопродуктивный цикл Кори "глюкоза-лактат-глюкоза" и ведет к неоправданным затратам энергетических ресурсов организма.
В условиях дефицита глюкозы организм последовательно "включает" компенсаторные метаболические механизмы, способные в экстремальных состояниях поддерживать необходимый уровень глюкозы за счет других энергетических резервов.
Первоначально мобилизуются и расходуются запасы гликогена в печени и мышцах (гликогенолиз), что вскоре приводит к почти полному истощению запасов гликогена в организме: в печени и, частично, в мышцах (отсюда и прогрессируующая дистрофия мышц) [5, 29].
Затем включается второй механизм компенсации энергетического дефицита - глюконеогенез, инициируемый глюкокортикоидами. Стимулированный глю-конеогенез - процесс интенсивного эндогенного образования глюкозы из неуглеводных предшественников: жиров, а затем и белков.
Усиление катаболизма жиров выражается в мобилизации эндогенных липидов из их физиологических депо (стимулированный липолиз). Этот процесс, а также сопряженное с ним перекисное окисление ли-пидов приводит к быстрому истощению запасов липи-дов в организме. Последнее "переключает" глюконео-генез на утилизацию белковых ресурсов - начинается синтез глюкозы из аминокислот. На этом этапе ЗО становится "ловушкой азота" - сначала утилизируются свободные аминокислоты, поступающие с пищей, а затем и "извлекаемые" из собственных белков. Последнее приводит к деградации белковых молекул, приводящей не только к утрате ими соответствующих функций, но и к прогрессирующей дезинтеграции тканей. К этому надо добавить, что растущая ЗО усваива-
ет и большое количество витаминов и других жизненно важных веществ.
Этот процесс демонстрирует своеобразный метаболический "паразитизм" ЗО - она увеличивает свою массу за счет уменьшения массы тела. Существенно и то, что растущая опухоль, в первую очередь, метаболически "обкрадывает" быстро обновляемые ткани -эпителиальную, лимфоидную и мышечную. Первоначальные нарушения обмена углеводов запускают и поддерживают по типу "порочного круга" нарушения других типов метаболизма в виде усиления катаболизма сначала жиров, затем белков [9, 25].
Все это приводит к прогрессирующим изменениям в функционировании, практически, всех органов и систем организма и развитие эндотоксикоза, порой, прямо угрожающего жизни больного. Эти изменения внешне проявляются, чаще всего, в виде анорексии, нарастающей потери массы тела и снижения мышечной силы, а также прогрессирующей дистрофии жизненно важных органов (сердце, печень и др.) и сдвигов физиологических показателей, включающих реологические и другие свойства крови.
Нарушение белкового равновесия приводит к сдвигам в водноэлектролитном балансе. Отсюда такие последствия, как интенсивное вымывание из костей кальция, приводящее с одной стороны, к изменению механических свойств скелета и повышению риска патологических переломов, а с другой стороны, к дисфункциям в системе кровообразования, являющимся результатом гиперкальциемии [4, 18].
Таким образом, удовлетворение метаболических потребностей опухоли приводит к первоначальному нарушению углеводного обмена, которое каскадно инициирует прогрессирующие расстройства обмена липидов, а затем, обмена белков и других звеньев метаболизма, ведя, в итоге, к глубокой перестройке всего обмена веществ, в целом.
Описанная перестройка метаболизма сопровождается продолжительным перенапряжением основных
функциональных систем жизнеобеспечения, "пытающихся" компенсировать последствия СД ЗО и поддержать метаболический гомеостаз, приводя к включению целого каскада приспособительных процессов.
На определенном этапе эти процессы приобретают патологический характер. Развиваются глубокая перестройка функций соподчиненных между собой эндокринных органов и сдвиги в гормональном статусе организма (в первую очередь, затрагиваются такие гормоны, как инсулин, глюкагон, гормоны гипофиза, катехоламины, глюкокортикоиды и минералокортико-иды).
Эти, разнообразные по характеру, но тесно сопряженные между собой в целостном организме, сдвиги, в свою очередь, индуцируют нарушения в водном и, соответственно, минеральном обменах. А поскольку эндокринные нарушения в этом случае по характеру схожи с таковыми при хроническом стрессе, с некоторыми оговорками, можно полагать, что СД ЗО реализуется посредством развития в организме стереотипных адаптационно-приспособительных реакций. Преобладание же того или иного компонента этих реакций предопределяет в каждом конкретном случае особенности их клинических проявлений.
2. Продуцируемые опухолью разнообразные биологически активные вещества оказывают дестабилизирующее и негативное влияния на функционирование систем организма и работу отдельных звеньев регуляции структурно-метаболического гомеостаза и, тем самым, привносят свой "вклад" в формирование эффектов СД ЗО.
Среди них можно условно выделить 4 типа веществ: 1) продукты метаболизма интенсивно размножающихся ОК; 2) продукты распада ОК; 3) "эктопические" гормоны и 4) цитокины и подобные им вещества [2, 30].
Интенсивный метаболизм ОК сопровождается изменением нормального ферментного и изофермент-ного спектра клеток и окружающего их межклеточного пространства. Усиление катаболизма белков и, особенно, жиров не сопровождается активизацией биохимических детоксицирующих систем организма и, соответственно, ведет к накоплению в нем недоокислен-ных интермедиатов и формированию сдвигов гомеос-таза по типу эндотоксикоза.
Продукты распада ЗО образуются, прежде всего, вследствие некроза центральной ее части из-за недостаточной васкуляризации и оксигенации. Выход клеточного детрита в межклеточное пространство, лимфу и кровь также не может не оказывать отрицательного влияния на внутреннюю среду организма и вызывает системную неспецифическую реакцию, заключающуюся в общей интоксикации, лихорадке, одышке и др.
Многие ЗО продуцируют несвойственные данной ткани "эктопические" гормоны, вызывающие общий дистантный эффект. Например, ткань рака легкого, нередко, секретирует АКТГ, или инсулин, глюкагон, а ткань рака молочной железы - гормон, имеющий сходство с паратиреоидным гормоном. Надо отметить, что
наибольшее воздействие на организм оказывают гормоны, секретируемые опухолями эндокринных желез и АПУД-системы [9, 10].
Среди цитокинов и подобных им веществ, продуцируемых клетками самой ЗО (или побуждаемые последними неопухолевыми клетками), наибольшего внимания заслуживают регуляторные полипептиды и, в первую очередь, фактор некроза опухоли (ФНО) или кахектин, обладающий разнообразными биологическими свойствами и воздействующий, практически, на любые клетки: рецепторы ФНО имеют все клетки организма.
В реализации СД ЗО ФНО играет две роли: центральную и периферическую. Первая связана с его способностью угнетать подкорковые сенсорные нейроны, чувствительные к уровню глюкозы ("центр голода"), что формирует важный механизм развития анорексии и нарушения обмена углеводов. Вторая роль ФНО включает несколько компонентов, важнейшим из которых является способность высоких концентраций ФНО резко угнетать активность липопротеинлипазы, что еще более усиливает катаболизм жиров и усугубляет метаболический ацидоз. К этому надо добавить, что большие количества ФНО способны вызывать глубокие изменения ряда физиологических показателей и развитие эндогенной интоксикации, прогресси-рование которой может привести даже к гибели организма.
Помимо этого, ЗО секретирует и некоторые ростовые и ангиогенные факторы, а также цитокины, обладающие иммунотропными свойствами. В целом же, описанные механизмы отражают общее дезинтегрирующее действие веществ, продуцируемых ЗО.
Рассмотренные выше две составляющие СД ЗО, обычно потенцируют друг друга и индуцируют развитие в организме глубоких расстройств нейро-эн-докринной регуляции метаболизма, в целом. В конце концов, комплекс метаболических и нейроэндокрин-ных расстройств на этапе, когда компенсаторные возможности организма уже исчерпаны, начинает играть роль пускового механизма развития многочисленных расстройств гомеостаза, лавинообразно формируемых по типу "порочного круга". В подобной ситуации одни нарушения не только вызывают и поддерживают другие нарушения, но и сами поддерживаются и усугубляются сдвигами, которые они инициировали.
При этом, нельзя упускать возможность сумма-ции многокомпонентного СД ЗО и некоторых, уже упоминавшихся, проявлений СД ЗО, также приводящих к гомеостатическим нарушениям. Все это дает основание смотреть на ЗО не только как на "нарушителя" структурного гомеостаза, а как на дезинтегратор гомеостаза вообще, в самом широком смысле [16, 17].
Изложенное выше позволяет представить себе природу и механизмы реализации комплексного действия ЗО на организм лишь в самой общей форме. Тем не менее, оно позволяет понять происхождение отдельных его компонентов и причины развития соответствующих клинических проявлений подобного
действия ЗО.
Одним из характерных элементов патогенеза онкологических заболеваний является неуклонно прогрессирующее по мере развития этих заболеваний угнетение иммунологической реактивности (ИР) организма, которое, у подавляющего большинства онкологических больных, проявляется в виде сопряженных между собой в различных сочетаниях нарушений функциональной активности разных типов иммуно-цитов и биологической активности различных гуморальных факторов иммунной системы, которые в итоге приводят к формированию иммунопатологического фона и, в итоге, к развитию общей иммуно-депрессии [8, 27].
Важное клиническое значение депрессии ИР как одного из типичных последствий опухолевого роста указывает на необходимость отдельного рассмо-торения не только ее роли в патогенезе онкологических заболеваний, но и основных механизмов развития в организме комплекса упомянутых иммунологических нарушений.
Не возвращаясь к рассмотренной выше важной роли иммунологических расстройств в процессах возникновения ЗО и формирования предиспозии к ним, отметим лишь то, что состояние ИР у онкологических больных имеет исключительно важное значение.
С одной стороны, составляя основу противоопухолевой защиты организма, ИР детерминирует его резистентность к опухолевому росту (точнее, к появляющимся в организме ОК) и, соответственно, во многом, определяет характер течения и, даже отдаленный прогноз этих заболеваний [15].
С другой стороны, ИР напрямую предопределяет резистентность организма этих больных к вторичным интеркуррентным инфекциям [11, 20]. Поэтому депрессия ИР, регулярно выявляемая у онкологических больных таит в себе угрозу не только обретения опухолевым процессов более агрессивного течения, но и значительного повышения риска развития вторичных инфекций, являющихся тяжелым осложнением онкологических заболеваний, усугубляющих состояние больных, и одной из наиболее значимых непосредственных причин гибели данного контингента больных [12, 17].
Формирование иммунодепрессии на фоне опухолевого роста связано с рядом вполне объективных обстоятельств, которые мы попытаемся кратко охарактеризовать.
Основными, наиболее значимыми на уровне целостного организма, причинами развития депрессии ИР у онкологических больных являются: 1) само присутствие ЗО в организме; 2) рассмотренное выше действие ЗО на организм; 3) наличие у онкологических больных некоторых сопутствующих заболеваний, сопровождающихся депрессией ИР и 4) группа ятрогенных причин, связанная с лечебными воздействиями и, прежде всего, противоопухолевой цитос-татической химиотерапией и лучевым лечением.
Во-первых, поскольку ЗО, сама по себе, является
классическим дезинтеграторам структурного гомеос-таза, появление в организме уже первых, изменивших свой фенотип, ОК приводит к нарушению гомогенности клеточных популяций организма, а значит знаменует расстройство структурного гомеостаза. В этих условиях происходит закономерная мобилизация средств одной из важнейших систем его защиты - иммунной системы. По мере развития ЗО и ее метастазов эти расстройства прогрессирует, что приводит к перенапряжению иммунной системы по типу стресса и, в итоге, к срыву ее нормального функционирования.
К этому надо добавить и то, что изменившие свой фенотип и, в частности, структуру мембранных рецепторов, ОК обретают нетипичные для них антигенные (аутоантигенные) свойства. С другой стороны, к появлению в межклеточном пространстве разнообразных аутоантигенов проводит и дезинтеграция опухолевой и близлежащих тканей. Эти процессы ин-циируют выработку против них антител, взаимодействие которых с ОК и продуктами их распада предпределяет развитие в организме аутоиммунных реакций и формирование предрасположенности к иммунопатологическим процессам.
Продукты аутоиммунных реакций оказывают на иммуноциты как прямое, так и опосредованное нарушениями микроциркуляции в тканях-мишенях, альтерирующее воздействие, приводя к их дисфункции. Кроме того, аутоиммунные реакции инициируют поликлональную модуляцию гуморального иммунитета и синтез аутоантител к ОК и, тем самым, "запускают" комплекс аутоиммуноагрессивных процессов, не только повреждающих иммуноциты, но и, как известно, способных отрицательно воздействовать на механизмы нейроэндокринной регуляции на уровне всего организма. Некоторые исследователи рассматривают совокупность этих процессов в качестве самостоятельного механизма, называя его "аутоиммуноген-ным" компонентом развития депрессии ИР.
Во-вторых, в развитие иммунодепрессии, тесно сопряженной с опухолевым ростом, существенный вклад вносят охарактеризованные выше способность ЗО, с одной стороны, вызывать прогрессирующую дезинтеграцию метаболического гомеостаза, а с другой стороны, продуцировать некоторые иммунотропные вещества, действующие по типу цитокинов и оказывающие дисрегуляторное негативное воздействие на деятельность иммунной системы.
Жизнедеятельность и функционирование имму-ноцитов, как и всех других клеток организма, имея метаболическую основу, прямо зависят от протекающих в них биохимических процессов, характер и интенсивность которых полностью детерминируется метаболическим состоянием организма. К примеру, известно, что иммуноциты имеют рецепторы почти ко всем гормонам, а их трофика и, соответственно, функционирование зависят от состава биожидкостей, определяемого состоянием и особеностями метаболического гомеостаза [14, 16].
Рост ЗО сопровождается развитием глубоких сдвигов в метаболическом гомеостазе, среди которых наибольшее значение в данном контексте имеют 3 фактора: 1) инициируемый глюкокортикоидными гормонами глюконеогенез ведет к распаду белков в лим-фоидной ткани, утрачивающей часть присущих ей функций и, в том числе, иммунопоетическую функцию; 2) эндокринные расстройства способны вести к развитию дисфункции иммуноцитов; 3) "обкрадывающее" действие опухоли лишает предшественников им-муноцитов энергетических и пластических материалов и препятствует их пролиферации и дифференци-ровке; 4) усиленный катаболизм жиров приводит к эн-дотоксикозу, в условиях которого функциональная активность иммуноцитов, неизбежно, снижается.
Детальное изучение метаболических механизмов, приводящих к угнетению иммунологической реактивности в процессе возникновения и роста ЗО, показало, что одним из таковых является изменение некоторых показателей обмена нуклеиновых кислот и, прежде всего, нормального течения катаболизма пуриновых нуклеотидов.
Поэтому вовсе не удивительно, что сдвиги в эн-докринно-метаболическом гомеостазе закономерно влияют на их функциональное состояние и физиологическую активность. Кроме того, повышение концентрации в крови и межклеточном пространстве некоторых токсичных для иммуноцитов субстратов, например, желчных кислот и короткоживущих свободных радикалов, также может оказывать на иммуноциты неблагоприятное воздействие. Все это и объясняет тот факт, что к обусловленным опухолью метаболическим нарушениям на определенном этапе присоединяются и различные иммунологические нарушения. Этот механизм развития иммунологической недостаточности сходен с таковым при "метаболической иммунодепрессии", отмечаемой при целом ряде других заболеваний [13].
Определенное значение в контексте обсуждаемого вопроса имеет и уже отмечавшаяся способность ОК продуцировать гормоны и ряд других биологически активных веществ, оказывающих депрессивное воздействие на ИР и в основном на ее клеточные элементы (гуморальный иммунитет и, в частности, выработка антител не играет существенной роли в противоопухолевой защите, а напротив, антитела к опухолевым антигенам способны "экранировать" ОК от цитодеструктивно-го воздействия эффекторных иммуноцитов).
Важную роль в формировании депрессии ИР играет и способность ОК продуцировать иммунотроп-ные субстанции (цитокины). Хотя некоторые из них активизируют функцию эффекторных клеток, основную массу продуцируемых иммуноактивных веществ составляют субстанции, оказывающие на иммуноци-ты угнетающее влияние и, в итоге, подавляющие защитные иммунные реакции.
Кроме того, эти вещества играют важную роль в формировании механизмов, лежащих в основе феномена "ускользания" ОК от защитных реакций противоопухолевой резистентности. Кроме того, установле-
но, что часть из них способна не только "прямо" подавлять функциональную активность эффекторных иммуноцитов, но и активировать супрессорные имму-ноциты, которые, сами по себе, также подавляют активность киллерных иммуноцитов.
Определенный "вклад" в формирование иммунологических нарушений, отмечаемых у онкологических больных вносит и описанный выше "аутоиммуно-генный" компонент действия ЗО на организм.
Очевидно, что именно суммация, а вероятнее, всего, и взаимное потенцирование указанных выше эффектов приводит к значительным иммунологическим расстройствам и развитию выраженной иммуно-депрессии.
В-третьих, в формировании иммунодепрессии у онкологических больных весьма ощутимый вклад может вносить сопутствующая патология и противоопухолевое лечение. Однако, здесь мы ограничимся только отмеченным, поскольку на способность сопутствующей патологии и противоопухолевой терапии индуцировать депрессию ИР мы остановимся ниже, при последующем рассмотрении материала, отражающего роль сопутствующей патологии и проводимой больным терапии в патогенезе онкологических заболеваний, вообще.
Исходя из изложенного выше не трудно себе представить, что мультикомпонентное по характеру формирования действие ЗО на организм может иметь разнообразный характер и затрагивать многие функциональные системы. В то же время, конечная картина этих проявлений достаточно многообразна, будучи результатом сочетания нескольких компонентов в самых разнообразных комбинациях. При этом, спектр отмечаемых у онкологических больных клинических феноменов всецело зависит от преобладания одного или нескольких компонентов над другими.
В то же время, на основе общности главных патогенетических механизмов реализации действия ЗО на организм, можно выделить показанные в таблице наиболее часто регистрируемые патогенетические синдромы.
Полисистемно-дистрофический синдром отмечается у большинства больных ЗО и почти во всех случаях у больных с далеко зашедшим опухолевым процессом. У последних, как правило, отмечается наивысшая форма проявления этого синдрома - "раковая кахексия" в виде потери, порядка, 50% массы тела. В его основе лежит описанное выше ускорение катаболизма жиров и белков, повышенный (на 20-50%) расход энергии вследствие гормонального дисбаланса (преобладание катаболических гормонов) и общая интоксикация. Немалое значение в его развитии придается анорексии, связанной не только с угнетением активности "центра голода", но и с эндогенной интоксикацией и даже с психологическим фактором.
Основными проявлениями данного синдрома являются значительное снижение аппетита, прогрессирующее снижение массы тела, субкомпенсирован-ные гормональные нарушения, прогрессирующая
дистрофия и нарастающая на этом фоне дисфункция жизненно важных внутренних органов (печень, почки и др.) и скелетных мышц (отсюда и ощутимое снижение мышечной силы и нарастающая слабость) и, частично, миокарда.
Выраженность этих проявлений, обычно, не зависит от морфологии и размеров опухоли, хотя, порой, очень быстрое нарастание симптоматики может быть обусловлено особенностями локализации опухоли, когда в реализацию действия ЗО определенный "вклад" вносит и упомянутый выше компрессионно-обтурационный синдром. В силу этого пациенты со ЗО, как правило, имеют вид хронических больных ("прогрессивное увядание"). Развитие этого синдрома уже, само по себе, может привести к гибели больных.
Анемическо-гипоксический синдром имеет в своей основе обусловленную гипогликемией дисфункцию эритроцитов, являющихся одним из важнейших облигатных потребителей глюкозы и не способных использовать другие энергетические субстраты. Это, закономерно, ведет к нарушению транспорта кислорода к тканям и удаления из них углекислоты, что способствует формированию гипоксии и прогрессирующих расстройств кислотно-щелочного равновесия на уровне организма. Эти воздействия приводят к глубокой перестройке функционирования, практически, всех органов и систем и, в первую очередь, центральной нервной системы и эндокринных желез. Данный синдром отмечается у абсолютного большинства больных в виде снижения гематокрита и появления в крови дефектных эритроцитов и их незрелых предшественников.
Энцефалопатический синдром, отмечаемый у большинства онкологических больных, имеет довольно сложный патогенез. Во-первых, головной мозг является одним из важнейших потребителей глюкозы и кислорода. Дефицит глюкозы, гипоксемия и прогрессирующее нарушение кислотно-щелочного равновесия в виде ацидоза инициируют развитие дистрофии нейронов и глиальных клеток. Во-вторых, усиленный распад жиров и дезинтеграция белков приводят к изменению уровня в крови и, соответственно, в головном мозге жирных кислот и аминокислот, играющих роль предшественников нейромедиаторов. В-третьих, многочисленные эндокринные нарушения по принципу обратной отрицательной связи приводят к гипота-ламо-гипофизарной дисфункции.
И, наконец, выраженность энцефалопатии может усугубляться наличием доминантного очага в коре головного мозга, вызванного психической травмой, связанной с выявлением онкологического заболевания и возникшими проблемами, связанными с его лечением.
Первоначальные проявления этого синдрома касаются наиболее чувствительной функции головного мозга - эмоциогенной функции. Поэтому не удивительно, что у онкологических больных, как правило, отмечаются серьезные сдвиги в психо-эмоциональной сфере в виде неустойчивого настроения, депрессии, утрате интереса к жизни и др., которые в комплексе
могут классифицироваться как психологический ди-садаптоз. В дальнейшем же, по мере прогрессирова-ния опухолевого процесса, к этим расстройствам могут присоединяться и другие признаки энцефалопатии.
Иммунодепрессивный синдром является одним их самых характерных проявлений СД ЗО: у абсолютного большинства онкологических больных отмечается стойкое и прогрессирующее снижение функциональной активности иммуноцитов, ответственных, главным образом, за клеточный иммунитет. В основе иммунодепрессивного действия ЗО на организм лежат весьма сложные процессы, реализующиеся посредством нескольких механизмов, три из которых, по видимому, являются важнейшими.
Развитие иммунодепрессии приводит к трем важнейшим последствиям. Во-первых, оно сопровождается подавлением противоопухолевой резистентности и формированием условий, способствующих ускорению роста, местного распространения и метаста-зирования ЗО, и проявляется в более агрессивном течении болезни и неадекватно низкой эффективности ее терапии. Во-вторых, на его фоне происходит снижение резистентности организма к биопатогенам и существенное увеличение риска развития различных инфекционных осложнений и, в том числе, вызванных условнопатогенными возбудителями, зачастую мало чувствительными к действию традиционных антибиотиков и плохо поддающихся терапии. Известно, что вторичные инфекции у онкологических больных, будучи одним из частых косвенных проявлений СД ЗО и, депрессии ИР, в частности, выступают в числе ведущих непосредственных причин их гибели. В-третьих, развитие иммунодепрессии сопровождается ослаблением супрессорного звена клеточного иммунитета и приводит к возникновению ряда аутоиммунных и "иммуннокомплексных" патологических процессов.
И, наконец, у онкологических больных довольно часто отмечается развитие и ряда других, менее типичных, нарушений, затрагивающих различные органы и системы. Наиболее регулярно встречающиеся из них объединяются под общим названием "паранеоп-ластические синдромы". Последние имеют и определенное диагностическое значение, поскольку некоторые из них появляются раньше, а иногда, и задолго, до "опорных" признаков онкологических заболеваний.
В заключение нельзя не отметить, что все изложенное выше не осчерпывает всего многобразия тесно взаимосвязанных и взаимообусловленных механизмов реализации СД ЗО. Вместе с тем, представленные в обзоре данные позволят корректно объяснить причины большинства из отмечаемых у онкологических больных гомеостатических расстройств и разграничить их от нарушений, привнесенных лечебными средствами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев Д.А., Мамедов М.К. Субклинические дисфункции печени у онкологических больных: распространение, этиопатогенез и клиническое значение. - Хирургия (Баку). 2005, N.1, с.24-28; 2. Анто-
нов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности. - Воспаление и цитокины, 2004, N.1, c.8-19; 3. Введение в молекулярную медицину. - Под ред. М.А.Пальцева. М.: Медицина, 2004, 496 с.; 4. Ганцев Ш.Х. Онкология. М.:МИА, 2004; 5. Гуд-ратов Н.О., Мамедов М.К.Введение в экспериментальную онкологию. Баку: Элм, 1995; 6. Долгих В.И. Опухолевый рост. H.-Еов-город: Изд-во НГМА, 2001; 7. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. СПб.: Элби-СПб, 1999, 619 с.; 8. Мамедов М.К. О предиспозиции к опухолям. - Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.99-108; 9. Мамедов М.К. Современные представления о сущности опухолей и особенностях опухолевого роста. - Азерб. Ж. онкологии, 2002, N.1-2, с.134-144; 10. Мамедов М.К. О механизмах развития иммунодепрессии у онкологических больных. - Азерб. Ж. онкологии, 2004, N.2, с.188-190; 11. Мамедов М.К. О проблеме инфекций в клинической онкологии. - Азерб. Ж. онкологии, 2005, N.1, с.110-119; 12. Мамедов М.К. Вирусные инфекции как фактор, влияющий на клиническое течение онкологических заболеваний. - Азерб. Ж. онкологии, 2005, N.2, с. 11-16; 13. Мамедов М.К. Современные представления о патогенезе онкологических заболеваний. - Азерб. Ж. онкологии, 2005, N.2, с.163-173; 14. Мамедов М.К. Концепция тканевого гомеостаза и развитие взглядов на патологию. - Азерб. Ж. онкологии, 2006, N.2, с.114-124; 15. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Современные представления о противоопухолевой защите организма. - Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.2, с.9-15; 16. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Современные представления о гомеостазе. - Азерб.Ж. онкологии, 2003, N.2, с.129-138; 17. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Онкологические аспекты парентеральных вирусных гепатитов. -Экспериментальная и клиническая гепатология (Москва), 2006, N.5, с.64-69; 18. Мамедов М.К., Зейналов Р.С., Гиясбейли С.Р. Поддерживающая терапия в онкологии: проблемы и решения. -Азерб.Ж.онкологии, 2001, N.1, с.21-28; 19. Мамедов М.К., Оруджли Р.Н., Гиясбейли С.Р. Воздействие злокачественной опухоли на организм: современные представления. - Азерб.Ж.онкологии, 2000, N.1-2, с.10-17; 20. Мамедов М.К., Кадырова А.А., Гулиева А.А. Субклинические вирусные инфекции как потенциальная причина депрес-
сии неспецифической иммунологической резистентности. - Экоэ-нергетика, 2004, N.2, c.24-26; 21. Мамедов М.К., Зейналов Р.С., Гудратов Н.О., Кадырова А.А. Иммунологически обусловленная резистентность у онкологических больных и ее лекарственная стимуляция. - Азерб. мед. Ж., 2004, N.4, c.49-52; 22. Черенков В.Г. Клиническая онкология М.: Медицина, 2004; 23. Чиссов В.И., Дарьяло-ва С.Л. Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000; 24. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. СПб.: Специальная литература, 1998; 25. Шапот В.С. Биохимия опухолевого роста. М.: Медицина, 1975; 26. Энциклопедия клинической онкологии. Под ред. М.И.Давыдова. М.: ООО РЛС-2004; 27. Berkow R., Beers M. Cancer and the immune system / The Merck Manual of Medical Information. NY; Merck Res. Lab., 1997, р.792-794; 28. Cancer: Principles and practice of oncology. Eds. V.De Vita et al. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001; 29. Textbook on oncology. Eds. A.Storm et al. Birminham, 1997; 30. Treatment of cancer. Eds. P.Price, K.Sikora. 4-th eit. London Oxford Univ. Press, 2002, р. 1092-1093.
SUMMARY
Systemic action of the malignant tumor to host organism as a basis of the natural history of oncologic diseases M.Mamedov
The review contains basic information characterized systemic action of malignant tumor to host organism and demonstrating that this action forms the basis of oncological diseases pathogenesis. Authors described the main components and mechanisms of its negative influence to metabolism and immunity and its significance in development of these diseases clinic manifestations.
Поступила 15.11.2006
