CC BY
36
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
О молекулярно-биохимических механизмах иммунологической резистентности злокачественных опухолей
М.К.Мамедов
Hациональный ценф онкологии, г.Баку
Злокачественная опухоль (ЗО) обладает способностью модул^овать иммунологический ответ в фоpме, с одной стоpоны, активации естественных киллеpных клеток (ЕКК) - эффектоpных иммуноцитов естественной пpотивоопухолевой pезистентности (ЕПР), а с доугой стоpоны, фоpмиpования клонов ци-тотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), пpекоми-тиpованных к антигенам ЗО и отражающих функцио-ниpование пpоиобpетенного (адаптивного) ^отиво-пухолевого иммунитета (ППИ).
В то же вpемя, обусловленная ЗО модуляция иммунной системы, хотя в о^еделенной степени и на ^отяжение лишь некотоpого пpомежутка вpемени, пpепятствует pосту ЗО и ее pаспpостpанению по оpга-низму, но в итоге не обеспечивает эффективную дест^укцию всех опухолевых клеток (ОК) и их элиминацию из оpганизма [3, 10, 12, 19].
Эта закономеpность, появляющаяся у абсолютного большинства онкологических больных обусловлена pядом объективных ^ичин и, в том числе, способностью ЗО активно ^еодолевать или ослаблять защитные баpьеpы, фоpмиpуемые иммунной системой, а также "уклоняться" ("ускользать") от воздействия ее эффектоpных фактоpов [16].
Указанную способность ЗО можно было бы назвать теpмином "иммунологическое уклонение", однако, для ее обозначения в литеpатуpе намного чаще используются теpмины "иммунологическая pезистент-ность ЗО" или "иммунологическая толеpантность ЗО" (использование последнего позволяет избежать возможной путаницы с понятием "иммунологическая pезистентность оpганизма") [1, 15].
Считается, что именно это свойство ЗО ^едо^еделяет тот факт, что функциониpование иммунной системы, как таковой, обеспечивает элиминацию ОК и, соответственно, "самоизлечение" ЗО лишь казуистически pедко.
Чтобы понять, что иммунологическая толеpант-ность ЗО обусловлена не столько слабостью иммунной системы, сколько наличием у ОК набоpа о^еде-ленных биологических свойств, достаточно ^инять во внимание лишь одно обстоятельство. Эффектоpы как ЕПР, так и ППИ способны достаточно эффектитв-но распознавать ОК. Очевидно, что в этих условиях
формирование и развитие ЗО, представленной лишь одним клоном клеток, возможно лишь ^и селекции чрезвычайно редких вариантов ОК, обладающих специальными механизмами преодоления иммунного контроля [4].
В настоящем сообщении мы попытались pас-смот^еть ^^оду этого феномена и ^атсо охаpак-теpизовать лежащие в его основе молекуляpно-биохи-мические механизмы.
Пpежде всего, следует подчеpкнуть, что огpани-ченность способности иммунной системы обеспечивать высокую эффективность пpотивоопухолевой защиты обусловлена двумя, неpавноценными по значению, группами механизмов.
Пеpвая ^уппа этих механизмов связана со способностью ЗО индуц^овать pазвитие в оpганизме системной или общей иммуноде^ессии, в условиях котоpой фоpмиpуемый факсами как ЕПР, так и ППИ, итоговый эффектный ответ на ОК заметно ослабляется. Такое ослабление иммунного ответа значительно облегчает pеализацию механизмов втоpой гpуппы [11, 14].
В основе втоpой гpуппы механизмов лежат появления тех биологических свойств ОК, котоpые позволяют им: а) активно противостоять направленному на них воздействию эффекторов иммунной системы, точнее "выдеpживать" губительное для них действие эффектоpных фактоpов ЕПР и ППИ; б) "ускользать" из под контроля иммунологического "над-зоpа" и/или в) значительно ослаблять действие на себя иммунных факсов ^отиопухолевой защиты. Комплекс именно этих свойств и составляет содеpжа-ние категоpии "иммунологическая толеpантность ЗО" (ИТ) [2, 8, 22].
Если системная иммуноде^ессия появляется только на внеклеточном уpовне, то ИТ малигнизиро-ванных клеток pеализуется на двух уpовнях их защиты от эффекторов иммунной системы: внеклеточном фегиональном) и мембранно-клеточном уpовнях. Поэтому пpинято pазличать две ^уппы механизмов, обеспечивающих ИТ - внеклеточные и клеточные (или мембpанные). Важнейшие из этих механизмов пpедставлены в таблице.
Учитывая, что каждый из упомянутых в таблице
Таблица. Механизмы обеспечения иммунологической толеpантности (резистентности)
злокачественных опухолей
Уровень реализации Основные механизмы формирования
Мембранно-клеточный 1. Ослабленная экспрессия мембранных антигенов ГКГС и извращение антигеннов ОК 2. Десенситизация собственных мембранных рецепторных структур по отношению к действию цитокинов системы контроля над процессами пролиферации и/или апоптоза; 3. Экранирование антигенных детерминант собственной цитомембраны 4. Подавление цитотоксической активности ЦТЛ и ЕКК и/или нейтрализация продуцируемых ими цитотоксических агентов 5. Индукция апоптоза иммуноцитов при контакте с ними
Внеклеточный 1. Продукция ингибиторов хемокинов 2. Продукция инактиваторов функции иммуноцитов 3. Утилизация продуктов свертывания крови и компонентов слизи для защиты от действия эффекторных факторов иммунной системы
механизмов ИТ достаточно важен и заслуживает отдельного pассмотpения, ниже мы кpатко охарак-теpизуем эти механизмы, действующие на указанных выше двух уpовнях.
МЕМБРАHHО-КЛЕTOЧHЫЕ МЕХАHИЗМЫ ИТ. Формирование и развитие ЗО невозможно без участия механизмов ИТ на уровне цитоплазматических мембран ОК. Сегодня идентифициpовано 5 таких механизмов, причем пеpвые тpи из них обусловлены "защитными" изменениями повеpхностных стpуктуp самих ОК, а два последних - способностью ОК воздействовать на иммуноциты.
1. Огpаниченность pепеpтуаpа антигенов ОК. Она обеспечивает антигенную "невыразительность" ОК, пpепятствующую их полноценному распознаванию иммуноцитами. Существенно, что "плохая" распознаваемость ОК не является pазновидностью дисфункции иммунной системы, а пpедставляет собой лишь особое свойство самих ОК.
Оно обусловлено нарушением экспрессии на по-веpхности ОК антигенов главного комплекса гисто-совместимости (ГКГС) I и II классов, а также кости-мулирующих молекул на дендритных клетках и несостоятельностью антигенраспознающего рецептора Т-хелперных лимфоцитов. Иными словами, благодаpя этому свойству ЗО (точнее ОК) лишаются антигенов, котоpые могли бы играть пpотективную pоль.
Дефицит экспрессии этих антигенов сохpаняет существенное значение лишь на начальных этапах опухолевого pоста, когда в оpганизме только появляются единичные ОК и фоpмиpуется их относительно малочисленный клон. На более поздних этапах неопластического процесса несостоятельность pеакций ЕПР и ППИ пpотив ЗО становится следствием других пpоцессов и свойств ОК, котоpые ниже мы также отметим.
2. Десенситизация мембpанных pецептоpов
ОК. Это свойство pеализуется за счет способности ОК "освобождаться" от тех мембpанных pецептоpов, котоpые обеспечивают их чувствительность к регуля-тоpным молекулам (цитокинам), осуществляющим
внешний контроль пролиферации и/или апоптоза. В ОК активно функционируют механизмы, так называемого, шеддинга - "сбрасывания" компонентов рецепторов во внеклеточное пространство, приводящего к утрате чувствительности к внешним регуляторно-контролирующим сигналам [20].
Рецепторы ингибиторов пролиферации и индукторов апоптоза - гликопротеиновые комплексы - ганг-лиозиды, связанные с белками дисульфидными связями. В силу особенностей метаболизма в ОК и, в частности, более высокого содержания в них глутатиона, дисульфидные связи в этих рецепторах восстанавливаются, что ведет к разобщению субъединиц рецепторов и их структурной дезорганизации и изменению функциональных характеристик.
Удаляемые при этом ганглиозиды с поверхности ОК в их микроокружении активно связываются активированными иммуноцитами и оказывают угнетающее влияние на их функциональную активность, т.е. шеддинг обеспечивает ИТ, которая дополняется имму-нодепрессивным действием "сбрасываемых" с цито-мембраны ганглиозидов.
3. Экранирование антигенных детеpминант цитомембpаны. Оно осуществляется путем связывания мембранных антигенов (распознаваемых антителами и ЦТЛ) и молекулярных структур (распознаваемых ЕКК) с другими молекулами. Это препятствует иммунологическому распознаванию этих антигенов и структур соответствующими иммуництами и блокированию как ЕПР, так и ППИ.
В роли экранирующих молекул могут выступать специфические антитела, а также белки теплового шока (БТШ), антитела к которым обычно не вырабатываются.
БТШ способны защитить ЗО от действия эффекторов ЕПР и ППИ, действуя не только внеклеточно, но и при внутриклеточной локализации: БТШ подавляет цитолитическое действие фактора некроза опухоли альфа (ФНО) на ОК и ослабляет обусловаленнное его проапоптотическое действие на ОК [17, 23].
4. Контактная инактивация иммуноцитоы. Известно, что ОК могут подавлять цитотоксическую
активность ЕКК и ЦТЛ, а также нейтрализовывыать цитотоксические вещества, пpодуциpуемые ими в микроокружении ОК и, тем самым, защищаться от их воздействия.
Типичными появлениями pеализации данного механизма ИТ могут считаться способность ОК, бла-годаpя высокой активности в них каталазы, ^отавос-тоять pазpушительному действию пеpекиси водоpода, а также немедленно секpетиpовать пpостогландин Е2 (PGE2S) пpи контакте с активированными иммуноци-тами [6, 24].
Цитотоксическое действие на ОК со стоpоны макpофагов, нейтpофилов и дендpитных клеток pеа-лизуется посpедством именно пеpекиси водоpода -pазpушая ее, ОК защищаются от действия этих клеток. Быстpая пpодукция же этими клетками PGE2S обеспечивает их инактивиpующее действие в отношение ЕКК.
Способность ОК pазpушать пеpекись водоpода и быстро вырабатывать PGE2, обычно коppелиpующая со степенью злокачественности ОК, обусловлена фоpмиpованием их особого метаболического фенотипа, котоpый возникает в pезультате отбоpа в пpоцессе опухолевой прогрессии. Появление ОК с таким фенотипом pезко снижает эффективность воздействия на них упомянутых выше иммуноцитов, что в итоге суммируется с прочими негативными воздействиями на иммунную систему, приводящими к общей иммуно-депрессии.
5. Контактная индукция апоптоза иммуноци-
тов. ОК способны не только противостоять действию цитотоксических Т-лимфоцитов и ЕКК, но и целенаправленно индуцировать механизмы апоптоза. Подобное действие ОК на иммуноциты осуществляется с помощью белков, один из которых является рецептором активированных клеток иммунной системы - Fas (Аро-1/CD95), а другой представляет его лиганд FasL (CD95L) и экспрессируется на цитоплазматической мембране ОК. При контакте активированного имму-ноцита с ОК пpоисходит высокоспецифичное взаимодействие между Fas-лигандом и Fas-рецептором.
Результатом связывания рецептора с лигандом является генерация управляющего сигнала и его последующее движение по внутриклеточной сигнальной коммуникации системы FasL - Fas, ведущее к активации сериновых протеиназ (каспазы 3). Активированная протеолитической модификацией каспаза 3 инициирует протеолитическую модификацию неактивной нуклеазы DFF45/ICAD до активной формы DFF40/CAD, которая завершает действие сигнала системы FasL - Fas актом межнуклеосомной фрагментации хроматина и гибелью иммуноцита в результате апоптоза.
Воздействие ОК на иммуноциты включает и секрецию растворимой формы Fas-лиганда (sFasL), ко-тоpая способна ингибировать функциональную активность мембрано-связанного Fas-рецептора CTL- и NK-клеток, вследствие чего снижается эффективность их цитотоксического действия на ОК, экспрес-
сирующие Fas-антиген. Процессы, индуцируемые клетками ЗО с участием различных форм Fas-лиганда и растворимой формой Fas-рецептора, эффективно способствуют ее сохранению в иммунологически неблагоприятной среде [13].
ВHЕКЛЕТОЧHЫЕ МЕХАHИЗМЫ. При формировании опухолевой ткани дополнительно к возможностям отдельных ОК добавляются защитные механизмы микроокружения ЗО, отличного по составу внеклеточного матрикса от микроокружения нормальных клеток.
ОК в структуре матрикса нормальной ткани не проявляют злокачественных потенций. Метастазируя в ткань, ОК сохраняют потенции и качества клонооб-разующих клеток и в новом месте начинают формировать характерный внеклеточный матрикс. В метастазе фактически воспроизводится ситуация материнской ЗО. Внеклеточное микроокружение ОК также выступает как защитный барьер от эффекторов иммунной системы.
Ткань ЗО содержит те же макромолекулярные компоненты, которые присущи внеклеточному мат-риксу нормальной ткани, однако количественные и качественные изменения затрагивают практически все группы коллагеновых и неколлагеновых белков. Изменение в процессе малигнизации клеточного состава опухолевой ткани и компонентов ее межклеточного матрикса называют реструктуризацией стромы.
В контексте вопроса о внеклеточных механизмах ИТ наибольшее значение имеют те изменения структуры внеклеточного матрикса, которые негативно влияют на функции иммунного надзора в ткани ЗО, способствуя при этом опухолевой прогрессии.
В частности, инфильтрацию опухолевой ткани клетками иммунной системы и активность эффектор-ных молекул ограничивают фибриновый и слизистый барьеры опухолевой ткани. Названные барьеры в сочетании с присущим опухолевой ткани составом белков внеклеточного матрикса и свойствами интерсти-циальной жидкости крайне негативно сказываются и на функциональной активности инфильтрующих ЗО иммунокомпетентных клеток.
1. Факторы свертывающей системы крови. На поздних стадиях опухолевой прогрессии маскировка ОК от эффекторов иммунной системы в числе прочего обеспечивается наличием барьера из фибрина [5].
Фибриновые волокна всегда присутствуют в любой опухолевой ткани, что особенно характерно для зоны активной пролиферации ОК. В зоне ЗО мощный фибриновый барьер образуется за счет извращения процессов перманентной стимуляции фибриногенеза и сопутствующего фибринолиза.
Со стороны опухолевых клеток инициирующее воздействие на компоненты свертывающей системы и процесс образования фибрина опосредуется присутствующими в зоне опухоли макрофагами, реакция которых на малигнизированные клетки выражается усилением продукции провоспалительных цитокинов ФHО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и других иммуноактивных
молекул [18].
На поверхности клеток эндотелия и активированных макрофагов провоспалительные цитокины индуцируют экспрессию тканевого фактора свертывания крови. В очаге опухолевого роста защитная роль фибрина искажается, и ОК используют фибриновую сетку как механический барьер от клеток иммунной системы.
Фибрин также повышает устойчивость ОК к химиотерапии. Этому способствуют и продукты гибели нормальных клеток, которые активируют в ОК несколько механизмов ИТ, среди которых: 1) мембранные, обусловленнные экспрессией белков суперсемейства АВС-транспортеров и другие комплексы макромолекул; 2) цитоплазматические, связанные с активацией системы глутатиона, экспрессией металлотионе-инов и ряда БТШ и 3) онкогенные, вызванные стимуляцией в этих условиях генетической нестабильности, образованием дефектных антионкогенов и их неактивных РНК-продуктов. К ним относится белок р53 -один из индукторов гибели клеток в условиях гипоксии и ген Вс1-2, продукт которого обладает ци-топротекторной активностью.
Фибрин необходим для обеспечения возможностей роста ОК. Его нити формируют тракт перемещения ОК в структуре ткани и одновременно выступают в качестве защитного барьера от цитотоксических клеток иммунной системы. Для ОК фибрин является и основным трофическим материалом - они потребляют фибрин в 10 раз более активно, чем другие клетки.
В структуре ткани ЗО фибрин выполняет, кроме того, функцию внеклеточного матрикса, а его нити оказывают стимулирующее действие на фибробласты, присутствие которых в ЗО необходимо для поддержания концентрации потребляемых ОК ростовых факторов и секреции компонентов, входящих в строму опухолевой ткани.
ОК используют фибрин в своих целях благодаря их способности определенным образом контролировать активность фибринолитического компонента гемостаза - системы плазмин - тканевые ингибигоры -активаторы плазминогена.
Активаторы плазминогена 1РА, иРА и плазмин являются внеклеточными протеолитическими ферментами. Из известных тканевых активаторов плазмино-гена в системе контроля процессов фибринолиза ма-лигнизированных клеток наиболее активно участвует урокиназа. ОК экспрессируют на своей поверхности рецептор для урокиназы.
Ассоциированная с рецептором урокиназа устойчива к инактивирующим воздействиям физиологических биорегуляторов, выполняет функцию цитопротек-тивного фактора для ОК и инициирует реакции фос-форилирования сигнальных белков фокальной адгезии, которые, в свою очередь, контролируют реакции выживаемости ОК и облегчают прохождение митоген-ного сигнала. Эта форма урокиназы не теряет протео-литической активности, участвует в образовании плазмина из плазминогена и совместно с ним осущес-
твляет расщепление фибрина в микроокружении ОК.
Фибринолиз в структуре опухолевой ткани сочетается с депрессией этого процесса вне опухолевой ткани. Депрессию процесса фибринолиза вне опухолевой ткани обеспечивают активированные клетками ЗО макрофаги, которые секретируют ингибитор активаторов плазминогена второго типа РА1-2 [20].
Параллельно ОК секретируют ингибитор активатора плазминогена первого типа РА1-1. Синтез этого ингибитора в ОК стимулирует трансформирующий фактор роста TGF-бета, образование латентной формы которого в зоне малигнизации инициируется про-воспалительными медиаторами.
В отличие от урокиназы вне зоны ЗО, ассоциированная с рецептором урокиназа нечувствительна к действию ингибиторов РА1-1 и РА1-2. Влияние последних реализуется по отношению к урокиназе, находящейся вне зоны ЗО, и образование плазмина из плазминов нормальной ткани и сосудов подавляется.
Итогом подобного дифференцированного воздействия ОК на систему фибринолиза является стабилизация фибриногенеза в ближайшем окружении ЗО и образование защитной сетки фибрина на границе нормальной и опухолевой ткани.
2. Значение компонентов слизи. В тканевой структуре ЗО пищеварительного, бронхиального и урогенитального трактов, желчного пузыря и поджелудочной железы функцию защиты ОК от воздействия эффекторов иммунной системы может выполнять слизь и ее основной гликопротеиновый компонент -муцин. Взаимодействуя между собой, молекулы муцина слизи формируют непрерывный сетчатый слой, который является механическим барьером для клеток иммунной системы [6].
Для гистологической картины характерно распределение макрофагов и лимфоцитов вне структуры опухолевой ткани, на границе барьера из слизи. Его преодолевает лишь молекулы, способные взаимодействовать с олигосахаридными группами муцина, которые в ЗО бедны сиаловыми кислотами и обогащены сульфатами. Подобная особенность структуры секретируемого ОК муцина обеспечивает снижение проницаемости слизистого слоя опухолевой ткани для гуморальных регуляторных молекул.
Из изложенного выше становится ясным, что возможность сохранения ЗО и постоянной опухолевой прогрессии в условиях иммунологически агрессивного окружения организма обеспечивается за счет многоуровневой интеграции ОК в основные гомеостати-ческие процессы организма, которая реализуется за счет эксплуатации ими региональных и системных ре-гуляторных функций цитокинов и гормонов, принимающих участие в контроле пролиферации и апоптоза.
В частности, механизмы ИТ ОК, реализуемые на уровне их цитоплазматической мембраны, направлены на ограничение в ближайшем микроокружении этих клеток регуляторных влияний молекул дистантных взаимодействий и воздействий клеток эффекторов иммунной системы, но не на отмену их действия [7].
ОК сохраняют способность направленно и относительно селективно взаимодействовать с цитоклона-ми, включая и семейство белков ФНО и др. В спектре биологической активности цитокинов при их взаимодействиях с ОК превалирует та составляющая их эффектов, которая способствует реализации потенций развития ОК [21].
Такая способность ОК является следствием приобретаемого ими нового качества, которое проявляется в контролировании и использовании иммунной системы и, главное, ЕПР для увеличения потенциала роста ЗО, в том числе посредством факторов и механизмов общей иммунодепрессии.
Неграниченный пролиферативный потенциал клона ОК превышает возможности эквивалентного ответа на ЗО факторов ЕПР, а механизмы инициации ППИ активно нейтрализуются самой ЗО. Иммунодеп-рессивные возможности опухолевого клона реализуются и за счет проявлений функциональной активности "успешных" ОК, которые секретируют тканеспеци-фичные и тканенеспецифичные факторы, аналогичные по структуре молекулам, секретируемым проли-ферирующими и дифференцирующимися нормальными клетками.
Секреция подобных дифференцировочных антигенов малигнизированными клетками изменяет характер "провоспалительного ответа" со стороны макрофагов и ЕКК в их микроокружении, а также модулирует их функциональную активность по пути, тождественному инициации процессов регенерации тканей, что предопределяет секрецию соответствующих цитокинов и ростовых факторов.
С другой стороны, постоянная "нагрузка" канцерогенами и онкогенными (а возможно, и неонкогенны-ми) вирусами, а также условия хронического воспалительного процесса инициируют генетическую нестабильность нормальных клеток и обеспечивают повышение вероятности появления трансформированных клеток, нейтрализующих механизмы их рецептор-опосредованного распознавания макрофагами и ЕКК, что также способствует опухолевой прогрессии [9].
Существенную негативную роль играют локальные тканевые факторы воспалительного очага (клеточное элементы воспаления, фибрин, слизь). Клетки, трансформированные, но не отвечающие хактеристи-кам нового биологического качества, обречены на гибель.
В свою очередь, это дополнительно провоцирует развитие в зоне ЗО воспалительной реакции извращенного типа. При этом важнейший вклад с обеспечение относительной "безопасности" ОК в организме вносит и реализуемая на нескольких уровнях ИТ этих клеток.
Очевидно, что "комфортное" положение ОК в исходно иммунологически агрессивной среде достигается за счет использования ими комплекса механизмов ИТ и по мере опухолевой прогрессии иммунологическая среда теряет агрессивность по отношению к ЗО.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алиев Д.А., Мамедов М.К. Современные аспекты изучения патогенеза онкологических заболеваний - на пути раскрытия молекулярных механизмов. - Азерб. Ж. онкологии, 2009, N.1, с....; 2. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности. - Цитокины и воспаление, 2004, N.1, с.8-19; 3. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Иммунология злокачественного роста. Киев: Нау-кова думка, 2005, 790 с.; 4. Дейчман Г.И. Естественный отбор и ранние изменения фенотипа опухолевых клеток in vivo: приобретение новых механизмов защиты. - Биохимия, 2000, N.1, с.92-111; 5. Добровольский А.Б., Титаева Е.В, Система фибринолиза: регуляция ак-тивноссти и физиологические функции ее основных компонентов. -Биохимия, 2002, N.1, с.116-126; 6. Железная Л.А. Структура и функции гликопротеинов слизи (муцинов). - Российск. Ж. гастроэнтерологии, 1998, N.3, с.30-37; 7. Зубова С.Г., Окулов В.Б. Роль молекул адгезии в процессе распознавания чужеродных и трансформированных клеток макрофагами млекопитающих. - Усп. совр. биологии, 2001, N. 1, с.59-66; 8. Лихтенштейн А.В., Потапова Г.И. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста.- Мол. биология, 2003, N.2, с.181-193; 9. Лукина Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов. - Российск. Ж. гастроэнтерологии, 1998, N.5, с.7-13; 10. Мамедов М.К. Современные представления о сущности опухолей и особенностях опухолевого роста. - Азерб.Ж.онкологии, 2002, N.1, с.134-144; 11. Мамедов М.К. О механизмах развития иммунодепрессии у онкологических больных. - Азерб. Ж. онкологии, 2004, N.2, с.188-190; 12. Мамедов М.К. Современные представления о патогенезе онкологических заболеваний. - Азерб.Ж.онкологии, 2005, N.2, с.163-173; 13. Мамедов М.К. Апопотоз: роль в обеспечении гомеос-таза и значение в патологии.- Азерб. Ж. онкологии, 2007, N.2, c.135-145; 14. Мамедов М.К. О молекулярно-биохимических механизмах формирования системной иммунодепрессии у онкологических больных. - Биомедицина, 2009, N.2, с.3-8; 15. Мамедов М.К., Дада-шева А.Э. Современные представления о противоопухолевой защите организма. - Азерб. Ж. онкологии, 2001, N2, с.9-15; 16. Михайлов В. В. Опухолевая болезнь. - В кн.: Основы патологической физиологии. М.: Медицина, 2001, с.264-281; 17. Beere Н., Wolf B., Cain K. et aI. Heat shock protein 70 inhibits apoptosis by preventing recruitment of procaspase-9 to the Apaf apoptosome. - Natl. Cell Biology, 2000, v.2, р.469-475; 18. Balkwill F. Mantovani Inflammation and cancer: back to Virhov? - Lancet, 2001, v.357, р.539-545; 19. Berkow R., Beers M. Cancer and the immune system. - In: The Merck Manual of Med. Information. NY; Merck Res. Lab., 1997, р.792-794; 20. Chang F., Li R. Shedding of gangliosides by human medulloblastoma cells. - Ехр. Cell. Res., 1997, v.234, р. 341-346; 21. Costelli P., Carbo N., Tessotore L. Tumor necrosis factor-a^ha mediated changes in tissue protein turnoverin rat cancer cachexia model. - J. Clin. Invest., 1993, v.92, р.2783-2789; 22. Dang C., Semenza G. Oncogenic alterations of metabolism. - Trends in biochemical studies, 1999, v.24, р.68-72; 23. Srivastava P.K. Roles of heat-shock proteins in innate and adaptive immunity. - Nature Rev., 2002, v.2, р.185-194; 24. Weinbarg R. Taking cell-matrix adhesion to the third dimension. - Cancer Res., 1989, v.49, р.3713-3721.
SUMMARY
About molecular and biochemical mechanisms of immunologic resistance of malignant tumor M.Mamedov
The author briefly summarises modern views to nature of immune resistance (tolerance) of tumor and characterized its main mechanisms realized on cytomembrane level and outside of tumor cells and connected with microenvoronment of tumor.
Поступила 21.01.2010
