CC BY
282
Acta Orthop. Scand., 1995, 66, suppl 266, 208-210.
113. United Nations. The sex and age distributions of population: the 1994 revision of the United Nations global population estimates and projections. New York, UN, 1995.
114. Wallace W.A. The increasing incidence of fractures of the proximal femur: An ortho-
paedic epidemic. Lancet, 1989, 1413-1415.
115. Wong PCN. fracture epidemiology in mixed South-east Asian community (Singapur). Clin. Orthop., 1966, 45, 55-62.
116. Zetterberg C., Andersson G.J. Fractures of the proximal end of the femur in Goteborg, Sweden, 1940-1979. Acta Orthop. Scand., 1982, 53, 419-423.
Поступила 2.06.2000 г.
УДК: (616. 5-002. 525. 2): 022. 6
СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА И ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ (Обзор литературы)
Д. В.Горячев, О.Н.Егорова, Р. М. Балабанова.
Институт ревматологии (дир. - академик РАМН - В.А. Насонова) РАМН
Системная красная волчанка (СКВ) - заболевание, развивающееся на основе генетически обусловленного несовершенства имму-норегуляторных процессов, приводящего к образованию множества антител к собственным клеткам и их компонентам и возникновению иммунного воспаления, следствием которого является повреждение многих жизненно важных органов и систем [2].
В 50-е годы прошедшего столетия СКВ рассматривалась как фатальное заболевание, так как менее 50% больных оставалось в живых через 4 года после установления диагно-
за. В 90-е годы десятилетняя выживаемость больных СКВ достигала 90% при безусловном улучшении качества жизни пациентов [14].
Очевидность успехов в терапии СКВ сочетается с неясностью этиологии этого заболевания. Предрасполагающими факторами традиционно считаются генетический, гормональный и факторы окружающей среды, среди последних наибольший интерес представляют вирусы, которые рассматриваются некоторыми исследователями в качестве пусковых аген-”ов развития СКВ.
В то же время в мировой литературе по-
.дресдля переписки:
В. Горячев,
15522, Москва, Каширское шоссе, 34-а Інститут ревматологии РАМН, ел.: (095) 114-44-58.
явились данные, свидетельствующие О ВОЗМОЖНОСТИ течения вирусных инфекций с клинической картиной СКВ.
На сегодняшний день ясно, что вирусные инфекции могут явиться причиной развития аутоиммунных реакций путем различных механизмов.
В качестве первого рассматривается прямое или опосредованное взаимодействие вирусов с иммунокомпетентными клетками. Этот механизм может быть следствием репликации вирусов в иммунокомпетентных клетках (Т- и В-лимфоцитах, или макрофагах), что происходит при инфицировании вирусами семейства Негрезу^ае (ЕВУ, СМУ, ННУ 6, ШУ 1 и 2), вирусом гепатита В, кори, паротита, гриппа, Т-лимфотропного вируса человека (НТЬУ I и II) [20]. Вирусы обладают определенной троп-ностью к клеткам. Известно, что вирус Эпштейна-Барр (ЕВУ) является поликлональным стимулятором синтеза широкого спектра антител, но эффекторные клетки могут активироваться и за счет подавления вирусами супрессорных лимфоцитов. Так, у пациентов с аутоиммунным тиреоидитом и поражением печени отсутствуют некоторые клоны супрессоров. Подобный феномен показан в модели на мышах, зараженных различными типами фла-вивирусов (ТВЕ-вирус, Langat-виpyc). При этом вирусы ингибировали Т-супрессоры аутореактивных Т-лимфоцитов [28].
Вирусы могут на генетическом уровне влиять на иммунную систему хозяина за счет непрямого механизма, индуцировать синтез интерферона (ИФН) гамма, который вместе с фактором некроза опухоли (ФНО) усиливает экспрессию МНС I класса, что было показано Kohn L.D. по отношению к ткани щитовидной железы [30].
Более важная роль в запуске вирусами реакций аутоиммунитета отводится молекулам главного комплекса гистосовместимости второго типа (МНС II). Основным индуктором HLA-DR является ИФН-гамма [59], но и прямая индукция вирусами HLA-DR также возможна (41), с последующим усилением экспрессии под действием ФНО, гормонов [58]. Гиперэкспрессия HLA-DR выявляется в эпителии многих органов: альвеолярном эпителии при легочном фиброзе [59], эпителиальных клетках сетчатки, глиальных клетках при рассеянном склерозе [45]. Экспрессия MHCIT в неиммунных клетках может привести к презентации аутоантигенов аутореактивным Т-лимфоцитам с последующей их активизацией, заканчивающейся каскадом самоподдерживающегося, неконтролируемого устойчивого иммунного процесса, как было продемонстрировано Feldman и др [6].
Вирусы могут также модулировать рецепцию цитокинов, например ИЛ-6, уровень которого повышен при РА. Нуклеарный фактор, контролируемый ИЛ-6 (NF-IL6), вовлечен в транскрипторную регуляцию генов белков острой фазы и распознает элементы капсида некоторых вирусов как ИЛ-6 [29].
Vanguri и др. [67] показали, что парамик-совирус (вирус болезни Ньюкастла) может проявлять эффект ИФН-гамма, увеличивая экспрессию воспалительных цитокинов в клетках центральной нервной системы (ЦНС), что усиливает хемотаксис лимфоцитов и моноцитов с последующим повреждением ткани.
Второй механизм, по которому вирусы могут запускать аутоиммунный процесс, заключается в синтезе антивирусных антител, которые, с одной стороны, являются основной защитой организма, с другой - обладают повреждающим действием по отношению к клеткам хозяина за счет перекрестных реакций между вирусными антигенами и клетками хозяина.
Молекулярная мимикрия обусловлена сходством последовательности аминокислот, которая может быть случайной или результатом внедрения части вирусного белка в клет-
ку хозяина при вирусной репликации.
Возможность перекрестного реагирования антигенов вируса с аутоантигенами продемонстрировано Rioux и др. [54]. При этом проведен анализ вариабельного региона генной последовательности ревматоидного фактора больных РА, являющегося продуктом генов V-lambda-1 и VH3. Показана работа этих генов при синтезе антител к вирусам семейства Herpesviridae, что предполагает зависимость между синтезом пртивовирусных антител и ревматоидным фактором.
Использование моноклональных антител продемонстрировало высокую степень потенциальных возможностей перекрестных реакций между вирусными и человеческими антигенами. Rose и др. показали [55], что моноклональные антитела, генерированные к вирусу Кок-саки В4, четко реагируют с нормальными ми-окардиоцитами. Отложения этих антител обнаруживаются в миокарде пациентов с острым миокардитом [39].
Chapman A.J. и др. [9], исследуя аутореактивность моноклональных антител мышиного цитомегаловируса, установили, что эти антитела реагируют с эпителиальным цитоплазматическим антигеном, находящимся в Нер-2 клетках, и компонентами ЦНС.
Существует гомология и феномен перекрестного реагирования антител между (snRNPs) и протеином ретровируса группы С, что наблюдали у больных СКВ и смешанным заболеванием соединительной ткани [47].
Третий путь воздействия вируса на иммунитет хозяина - изменение антигенного профиля зараженной клетки. Персистирование вируса в клетке, скрытое от иммунной системы хозяина, продолжается до тех пор, пока не произойдет освобождение и выход в циркуляцию антигенных структур, которые распознаются как чужеродные и на них возникает иммунный ответ на собственные модифицированные антигены.
Часто обнаруживаются специфические антитела к тканям, поражаемым вирусной инфекцией. Например, при гепатите С обнаруживаются перекрестные аутоантитела между ядерными антигенами и белком капсида HCV [42], полная гомология которых подтверждена. Такие антитела обнаруживаются у 60% пациентов с гепатитом С, серопозитивных по антителам к HCV. Участие вируса в продукции антител подтверждается тем, что они не
обнаруживаются при отсутствии HCV инфекции [11].
Антитела к двуспиральной ДНК, обнаруживаемые при СКВ, появляются, как показал Fredriksen и др. [19], при полиомавирусной инфекции (BK-virus) у мышей, генетически предрасположенных к проявлениям по типу СКВ. Можно предположить, что вирусная инфекция может запускать продукцию антител к ДНК хозяина.
Второй путь образования аутоантигенов - это появление аутоантигенов de novo. Вирусы, особенно связывающиеся с клеточной мембраной, могут инкорпорировать клеточные антигены в капсид и формировать новые антигенные детерминанты, ответственные за аутореактивность. На генетическом уровне вирус может вызвать экспрессию подавленных до того генов с синтезом новых для организма последовательностей. Banki и др. [4] показали, что p40tax ген HTLV-I индуцировал экспрессию двух новых аутоантигенов (44 и 46 kDa), что впоследствии привело к формированию у мышей заболевания, аналогичного РА.
Анти-JOl у больных с полимиозитом может быть примером вирус-индуцированно-го изменения антигенов. Эти аутоантитела, оказывается, связывают гистидил t-PHK-син-тетазу и, возможно, являются результатом повреждения клеток миотропным вирусом Кок-саки В, связывающимся с гистидил t-PHK-син-тетазой поражаемых клеток [52].
Существуют многочисленные механизмы, которыми вирусы могли бы запустить или усугубить аутоиммунный процесс, и, видимо, более чем один механизм вовлекается в патогенез аутоиммуного заболевания.
В последнее время обсуждается вопрос о роли вирусной инфекции в развитии апоптоза [56].
Активный поиск инфекционных агентов, участвующих в инициации аутоиммунных процессов, в том числе и СКВ, ведут наиболее оснащенные и высоко котируемые лаборатории мира.
Механизмы участия инфекции в развитии СКВ могут быть различными. Роль молекулярной мимикрии аутоантигенов с бактериальными антигенами показана в Йенском университете (Германия) [42], где была обнаружена зависимость между наличием антител к L7 (ри-босомальный белок) и Chlamydia trachomatis при СКВ и смешанном заболевании соедини-
тельной ткани.
Имеются данные о том, что антитела к пневмококкам при СКВ перекрестно реагируют с двуспиральной ДНК и являются 31 Укарра! ассоциированными идиотипом. Четыре антигенсвязывающих фрагмента 31 реагируют с пневмококковым полисахаридом и двуспиральной ДНК. Антитела к пневмококкам, выделенные у здоровых, экспрессируют лю-пус-ассоциированные идиотипы антител к ДНК [31].
Перейдем к рассмотрению вопроса участия вирусов семейства Herpesviridae в патогенезе СКВ. Известно, что с ЕВУ-инфекцией ассоциируются различные патологические состояния [40].
Как показали исследования, проведенные в Оклахомском Университете, у 99% детей и подростков, больных СКВ, выявлялись антитела к ЕВУ против 70% в группе сравнения. Различие в частоте обнаружения антител к ЕВУ нельзя объяснять лишь перекрестной реакцией анти-Бт/К^Р аутоантител, так как подобное различие не обнаружено в отношении антител к иным вирусам семейства Herpesviridae. Анализ на ДНК ЕВУ в лейкоцитах периферической крови показал ЕВУ-инфекцию у 100% пациентов и 70% в контрольной группе. Эти данные не могут рассматриваться как доказательство этиологической роли ЕВУ в развитии СКВ, однако связь заболевания с инфекцией не вызывает сомнения [27]. Авторы исследования предлагают выделить ЕВУ-инфекцию в качестве фактора риска развития СКВ [23].
1псаргега М. и др. проводили поиск ДНК ЕВУ у 15 пациентов с СКВ в жидкости орофарингеального лаважа с помощью ПЦР и изоляции вирусной культуры. Группой сравнения служили 13 больных инфекционным мононуклеозом II 28 здоровых лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз. Для выбора антигенной области ядерного антигена вируса (ЕВЫА-2) проводили компьютерный анализ и комплексный иммунологический анализ пептида. ДНК ЕВУ выявлена в орофарингеальной жидкости у 8 больных СКВ, а в 6 образцах изолировался вирус. Кроме того, у 50% пациентов с СКВ и 100% пациентов с острой фазой инфекционного мононуклеоза синтезировались 1§0 антитела к ЕВЫА-2-выделенному синтетическому пептиду, что не отмечено ни у одного из ЕВУ-серопозитивных здоровых доноров. Компьютерный анализ обнаружил высокую степень
гомологии между ЕВЫА-2 последовательностью и антигенной С-терминальной областью 8тЭ1 рибонуклеопротеина, которая является мишенью для антител у части больных СКВ. Исследование показало, что ЕВУ может вызывать персистирующую инфекцию у пациентов с СКВ. Антитела, извлеченные вирусным антигеном ЕВЫА-2, могут перекрестно реагировать с 8т01, что четко демонстрирует роль ЕВУ-специфического иммунного ответа в синтезе ЭтЭ! аутоантител у пациентов СКВ (26). Последние считаются специфичными для СКВ (2). В другой работе показано, что регуляторный белок Н8У-1 - 1СР27, необходимый для ингибирования сплайсинга белков клеток хозяина, приводит к реорганизации антигенов, связанных с небольшими ядерными рибонукле-опротеиновыми частицами (бпККРз). Оказалось, что 1СР27 взаимодействует по крайней мере с двумя белками Бт-антигена: I - массой 85 кОа и II - 1Л, массой 70-к0а. Характер взаимодействия, кроме изменения фосфорилиза-ции, до конца не ясен [57]. Предполагается участие этого механизма в формировании иммунного ответа на Бт-антиген при СКВ. Следствием ЕВУ-инфекции или инфекции иными вирусами семейства Негревутёае считают встречающийся при СКВ гемофагоцитарный синдром [68]. С ЕВУ-инфекцией связывают и другие синдромы активации лимфогистиоцитар-ной системы [63].
В литературе имеются описания отдельных клинических случаев СКВ, индуцированных ЕВУ. Острая ЕВУ-инфекция была подтверждена серологически и обнаружением ЕВУ-ан-тигенов в биоптате почки у 14-летней девушки с острым началом СКВ [15]. Мы тоже наблюдали девушку (неопубликованные данные) 18 лет с клиникой, характерной для СКВ: сыпью по типу «бабочки», выраженной лимфаде-нопатией, лихорадочным синдром, гематологическими, иммунологическими нарушениями и подтверждением активной ЕВУ и СМУ (ци-томегаловирусной) инфекции (высокий титр ^М антител к ЕВУ и СМУ).
Относительно роли СМУ-инфекции в обострении и индукции СКВ были сообщения японских исследователей [24], которые приводят данные о двух пациентках с СКВ, у первой из которых развилась тромбоцитопения, у второй - протеинурия с предшествующей СМУ-ннфекцией [24].
Эпидемиологическое исследование, про-
веденное в Англии, выявило значимую ассоциацию между CMV-инфекцией и СКВ. 88 из 97 образцов сыворотки (90,7%), взятых от взрослых пациентов с СКВ, были серопозитивны в отношении СМУ-инфекции (ELISA). В контрольных группах СМУ обнаруживался только у 32 из 50 (64,0%) взрослых пациентов с ревматоидным артритом и у 42 из 97 (43,3%) здоровых. Для сравнения антитела к HSV-I определялись у 78 пациентов с СКВ (80,4%), у 40 пациентов с РА (80,0%) и у 57 здоровых (58,8%) [53]. Приведенные данные свидетельствуют в пользу возможного провоцирующего фактора СМУ - инфекции.
При СКВ часто происходит присоединение или обострение вирусной инфекции, протекающей крайне тяжело, с измененной клинической симптоматикой. Показано, что частота выявления антител к вирусам семейства Herpesviridae значительно повышена у больных СКВ по сравнению с донорами [1]. Вирусы этого семейства могут вызывать ряд серьезных осложнений у больных СКВ. Herpes simplex (HSV) гепатит является редким осложнением HSV-инфекции с высокой смертностью у нелеченых пациентов. В литературе описан случай HSV-гепатита у 26-летней женщины с очаговой пролиферативной волчаночной нефропатией, который развился после пульс-терапии (1 г/м2 циклофосфана) и успешно леченый парентеральным введением ацикловира [10]. Имеется сообщение о развитии вирусной varicella-zoster пневмонии [12] и varicella-zoster гепатите [49] при интенсивной терапии СКВ.
Подобно другим вирусам семейства Herpesviridae, HHV-6 и HHV-7 могут реактивироваться в любое время, если происходит супрессия иммунной системы (например, при иммуносупрессивной терапии). Описаны случаи возникновения экзантемы вместе с интерстициальной пневмонией или гепатитом при имуносупрессивной терапии, в том числе и при СКВ [36].
В большинстве работ не подтверждается взаимосвязь HCV и HBV инфекции с СКВ [3]. Вместе с тем известно, что иммунологический ответ на HCV может включить выработку криоглобулинов, ревматоидного фактора, АНФ, антикардиолипинов, антител к щитовидной железе, к клеткам печени/почек/микросомам (anti-LKM). Данные о существовании связи антифосфолипидного синдрома (АФС) с этой инфекцией не получают подтверждения. По
результатам работ испанских исследователей, частота выявления антител к HCV у пациентов с АФС низка и аналогична частоте у здоровых [48]. Показано, что антитела к кардио-липинам (АКЛ) в сыворотке HCV-позитивных пациентов с талассемией отличаются по своим иммунологическим параметрам от АКЛ, которые обнаруживаются у пациентов с СКВ [21]. Кроме того, у больных с СКВ возможно появление ложнопозитивных результатов при иммуноферментном анализе на антитела к HCV и иммуноблотинге более чем в 50% случаев [32]. При сочетании СКВ с хронической HBV инфекцией волчанка менее активна, включая менее выраженную протеинурию и более низкую концентрацию антител к двуспиральной ДНК, чем у HBsAg-негативных пациентов с СКВ. Авторы делают вывод, что интерферон-альфа и -гамма могут играть протектив-ную роль в вышеуказанном феномене [38].
Участие ретровирусов в инициации СКВ активно обсуждается [60]. Исследование роли ретровируса человека 5 (HRV-5) в развитии аутоиммунных заболеваний показало, что вирусная ДНК обнаруживалась чаще всего в синовиальной оболочке при РА (53%), реже в сыворотке больных РА (12%) и СКВ (16%) и лишь в 1 случае более чем из 200 больных другими аутоиммунными заболеваниями [22].
При СКВ не получено данных, свидетельствующих о наличии в лейкоцитах периферической крови продуктов репликации HTLV-I (велись поиски pol-, env-, gag-, LTR- и tax-pe-гионов) при использовании ПЦР и иммунофер-ментного анализа антител к этим последовательностям [37]. Вместе с тем отмечена частая ассоциация HTLV-1 инфекции с IgA АКЛ [17] и синдромом Шегрена [61], что не исключает участие этого вируса в расширении клинической симптоматики у больных СКВ, за счет присоединения HTLV-1 ассоциированной миелопа-тии/тропического спастического парапареза (HAM/TSP) [44].
Сочетание ВИЧ-инфекции и СКВ наблюдалось крайне редко. Описывают клиническое улучшение СКВ с исчезновением аутоантител при заражении больной ВИЧ [18]. Подобный феномен наблюдается и при экспериментальных исследованиях. Так, введение ретровирусов улучшает течение экспериментальной СКВ у мышей, однако при отсутствии мышиной СКВ порождает иммунный ответ, который сопровождается массивной продукцией потенци-
ально патогенных аутоантител [43]. Однако в последнее время увеличивается число сообщений о случаях возникновения СКВ на фоне ВИЧ-инфекции [33]. Авторы указывают на 4 случая СКВ у больных ВИЧ инфекцией. В другом исследовании при биопсии почек 10 больных СКВ и ВИЧ инфекцией были выявлены различные варианты волчаночного нефрита [19]. Курс противовирусной терапии способствует ремиссии волчаночноподобного гломе-рулонефрита у больного ВИЧ-инфекцией [62].
Обращает на себя внимание сходство некоторых иммунологических феноменов при СКВ и ВИЧ инфекции. ВИЧ-инфекция протекает с низкими уровнями рецептора С1 комплемента (СЯ1) на эритроцитах, что считается характерным для СКВ [34], волчаночный антикоагулянт наблюдается с частотой от 8 до 70% у больных ВИЧ инфекцией [65]. Уровень зТЬ-2К - повышен при аутоиммунных заболеваниях: СКВ, РА и хронической вирусной инфекции, например, НВУ, НСУ или НТЬУ-1 (64). Обнаружено, что сыворотка одной трети пациентов с СКВ реагирует с белком р24 ВИЧ без наличия инфекции самой по себе [13]. Не исключено, что эта последовательность обладает групповой специфичностью для ретровирусов.
Возбудитель пятой болезни или инфекционной эритемы, встречающейся прежде всего у детей - парвовирус В19 (РУ-В19) - вызывает несколько значимых синдромов, которые в совокупности могут наблюдаться при СКВ и других системных заболеваниях. Вирус инфицирует клетки - предшественники эритроцитарно-го ряда с развитием длительно сохраняющейся анемии у больных с иммунодефицитом, а у пациентов с предшествовавшими гематологическими нарушениями может возникнуть апла-стический криз. Этот вирус у взрослых часто вызывает артриты, а у беременных женщин -водянку и смерть плода [51].
РУ-В19 может симулировать картину СКВ [5] с развитием лихорадки, лимфаденопа-тии, анемии, трмбоцитопении, поражения почек, при отсутствии АНФ, антител к ДНК, что должно наводить на мысль о необходимости исследования на РУ-В19. В описанном случае [5] хроническая РУ-В19 инфекция была подтверждена наличием и антител к УР-1 и УР-2 антигенам, ДНК-В19 методом ПЦР в костном мозге и селезенке. Авторы считают, что терапия стероидами и иммунодепрессантами должна быть очень осторожной при веро-
ятной СКВ, потому что она потенциально может вызывать хронизацию В19-инфекции и угрожающее жизни течение заболевания [5]. О важности включения В 19-инфекции в дифференциальный диагноз при постановке диагноза СКВ говорят и другие исследователи [50].
У 4 детей с РУ-В19 инфекцией была первоначально диагностирована СКВ на основании клинических (лихорадка, сыпь, артриты) и гематологических (лейкопения, тромбоцитопе-ния) признаков. В трех из этих случаев течение болезни закончилось полным выздоровлением и нормализацией гематологических показателей в течение 18 месяцев, у одного ребенка приняло хроническую форму [66].
В другом сообщении, касающемся 7 детей в возрасте от 6 до 15 лет, показана идентичность симптоматики РУ-В19 инфекции и СКВ: эритема в зоне “бабочки”, артралгии, спленомегалия и слабость, СОЭ от 2 до 68 мм/ч. У шести из семи выявились АНФ в титрах от 1:40 до 1:640, у двух - антитела к 5с1-70 и у 5 -антитела к Бт, ББ-А (Яо) или ББ-В (Ьа),
у двух - повышенный ревматоидный фактор (24 и 271 МЕ/мл). У всех отмечено повышение 1§М и у ДО антител к РУ-В19. К третьему месяцу, у троих детей отмечено улучшение, но у четырех продолжала сохраняться спленомегалия до 14, 40, 78, и 120 недель, на фоне симптоматического лечения [46].
Имеется еще одно описание пациентки 26 лет, страдавшей в течение 3 лет СКВ, обострение болезни которой проявилось лихорадкой, миалгиями, артралгиями, постоянной тошнотой. При лабораторных исследованиях выявлена панцитопения со снижением гемоглобина до 30 г/л. Поддерживающая терапия азатиоприном по 50 мг трижды в день была прекращена пациенткой несколькими неделями ранее. Дифференциальный диагноз включал обострение СКВ, токсическое повреждение костного мозга аза-тиопрнном или вирусной инфекцией, вовлекающей костный мозг. Серологическое исследование и дальнейшее течение заболевания подтвердили наличие острой РУ-В 19-инфекции [35].
РУ-В19 - возбудитель инфекционной эритемы, которая прежде всего встречается у детей в возрасте от 4 до 15 лет. Инкубационный период - от 4 до 7 дней. Продромальная стадия сопровождается лихорадкой, головной болью, недомоганием, болями в мышцах, респираторными проявлениями, иногда тошнотой, болями в животе, которые проходят за несколько дней.
Кожная сыпь с развитием сливающейся эритемы на щеках, макулопапуллезной эритематоз-ной сыпи на конечностях и реже туловище имеет характерный кружевной рисунок, но может быть сливной, по типу коревой сыпи, пурпуры или кольцевой с вовлечением ладоней и подошв. Сыпь обычно сохраняется в течение 1 -2 недель, но может рецидивировать после короткого перерыва от нагрева, солнечного света или других стимулов. Для взрослых сыпь менее типична, кожа лица вовлекается реже (только 50% женщин и 35 % мужчин). Парво-вирус-В19 чаще вызывает три типа экзантемы: макулопапулезную эритему или везикопапу-лезную экзантему, реже макулярную экзантему и пурпуру, включающую васкулярную, тромбоцитопеническую и несосудистые не-тромбоцитопенические формы по типу “носков” и “перчаток”. Другие проявления, более редки: генерализованное livedo, полиморфная сыпь, волчаночноподобная сыпь и синдром Кавасаки [16].
Артралгия и/или артрит, которые могут иметь место при В19 инфекции, могут сопровождать или следовать за кожной сыпью. Арт-ропатия встречается чаще у женщин (59% против 30% у мужчин) и может протекать без других предшествующих или параллельных признаков. Вовлечение суставов при этой инфекции обычно симметрично и множественно, с поражением проксимальных межфаланговых и пястнофаланговых суставов и одновременно коленных, лучезапястных и голеностопных суставов. Для детей при В19 инфекции артропа-тия не характерна it встречается реже чем в 10 % случаев, в виде асимметричного артрита (чаще коленных суставов), регрессирующего в течение месяца. У трети пациентов эти признаки могут сохраняться в течение нескольких месяцев, особенно у пациентов с HLA-DR4. Хотя некоторые из этих случаев могут удовлетворять критериям ревматоидного артрита, в большинстве работ не найдено свидетельств участия PVB19 инфекции в патогенезе ревматоидного артрита [51]. Острая артропагия, вызванная PV-B19 вирусом, полностью соответствует критериям ACR для ревматоидного артрита, в то же время некоторые симптомы этой инфекции соответствуют критериям СКВ [7].
Лабораторные показатели включают умеренную анемию (результат прерванного эритропоэза) с низкими числом ретикулоцитов, более выраженную в продромальный период,
когда может наблюдаться умеренная нейтро-пения и тромбоцитопения. В некоторых случаях эти изменения сопровождаются увеличением СОЭ и уровня печеночных трансаминаз, снижением концентрации компонентов комплемента и появлением различных аутоантител, таких как антинуклеарный фактор, антитела к двуспиральной ДНК, AKJ1, антитела к лимфоцитам, ревматоидный фактор и другие. Особо важно отметить, что при иммунодепрессии PV-B19 инфекция часто приводит к постоянной анемии из-за неспособности иммунной системы продуцировать нейтрализующие антитела. Анемия часто ассоциируется с тромбоцитопенией и нейтропенией. Анемия, связанная с PV-B19-персистирующей инфекцией, обычно серьезна и может перейти в апластический криз [51].
Таким образом, этнологическое значение вирусной инфекции при СКВ активно изучается и обсуждается. Не подтверждается существование специфического возбудителя, но и не отвергается инициация вирусами аутоиммунных нарушений. Особо следует подчеркнуть необходимость проведения дифференциальной диагностики в случаях вероятной или неуточненной СКВ, под маской которой может скрываться вирусная инфекция.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Егорова О.Н., Балабанова P.M., Чувиров Г.Н. Значение антител к семейству Herpesviridae при ревматических заболеваниях. Тер. арх.,
1998, 5, 70, 41.
2. Ревматические болезни. Руководство для врачей под ред. Насоновой В.А. и Бунчука Н.В. М., Медицина, 1997.
3. Abu-Shakra М., El-Sana S., Margalith М., Sikuler Е., Neumann L., Buskila D. Hepatitis В and С viruses serology in patients with SLE. Lupus, 1997, 6, 6, 543-544.
4. Banki K, Ablonczy E, Nakamura M, Perl A. Effect of p40tax activator of Human T Cell lympholropic virus type I on expression of autoantigens. AIDS Res. Hum Retrov., 1994,
10, 303-308.
5. Banno S., Matsumoto Y., Sugiura Y., Ueda R. Human parvovirus B19 infection mimicking systemic lupus erythematosus: case report. Ryumachi, 1997, 37, 4, 581-586.
6. Bottazzo G.F., Pujol-Borell R., Hanafusa Т., Feldmann M. Role of abberant HLA-DR expression and atigen presentation in induction of endocrine autoimmunity. Lancet, 1983, 2,
1115-1119.
7. Caramaschi P., Zeminian S., Carletto A., Bi-asi D., Marino A., Bambara L.M. Parvovirus B19 infection and rheumatic diseases. Rev. Rhum. Engl. Ed., 1996, 63, 11, 846-853.
8. Chang B.G., Markowitz G.S., Seshan S.V., Seigle R.L., D’Agati V.D. Renal manifestations of concurrent systemic lupus erythematosus and HIV infection Am J. Kidney Dis, 1999, 33, 3, 441-449.
9. Chapman A.J., Farell H.E., Thomas J.A., Papdimitiou J.M., Garlepp M.J., Scalzo A.A., Shellam G.R. A murine cytomegalovirus-neutralizing monoclonal antibody exhibits autoreactivity and induces tissue damage in vivo. Immunology, 1994, 81, 435-43.
10. Chung A.B., Fas N. Successful acyclovir treatment of herpes simplex type 2 hepatitis in a patient with systemic lupus erythematosus: a case report and meta analysis. Am. J. Med. Sci., 1998, 316, 6, 404-407.
11. Cooke A, Lydyard PM, Roitt IM. Mechanisms of autoimmunity: a role of cross-reactive anti-idiotypes. Immunol. Today, 1983, 4, 170-175.
12. De la Cruz Morron I., Alfageme Michavila
I., Munoz Lucena F., Ramos P., Rojas J.L., Garcria Polo C. Pneumonia due to varicella zoster virus in adults: a review of 13 cases. Arch. Bronconeumol, 1999, 35, 7, 357-359.
13. Deas J.E., Liu L.G., Thompson J.J., Sander D.M., Soble S.S., Garry R.F., Gallaher W.R. Reactivity of sera from systemic lupus erythematosus and SjEogren’s syndrome patients with peptides derived from human immunodeficiency virus p24 capsid antigen. Clin. Diagn. Lab. Immunol., 1998, 5, 2, 181-185.
14. Dibner R.M., M.D. & Colman, Carol. The Lupus Handbook for Women. NY: Simon & Schuster, 1994.
15. Dror Y., Blachar Y., Cohen P., Livni N., Rosenmann E., Ashkenazi A. Systemic lupus erythematosus associated with acute Epstein-Barr virus infection. Am J Kidney Dis., 1998,
32, 5, 825-828.
16. Etienne A., Harms M. Cutaneous manifestations of parvovirus B19 infection. Presse Med, 1996, 25, 25, 1162-1165.
17. Faghiri Z., Wilson W.A., Taheri F., Barton
E.N., Morgan O.S., Gharavi A.E. Antibodies to cardiolipin and beta2-glycoprotein-l in HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis. Lupus, 1999, 8, 3, 210-214.
HAYHHO-nPAKTMMECKAa PEBMATOJIOrHH № 3, 2000
18. Fox R.A., Isenberg D.A. Human immunodeficiency virus infection in systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1997, 40, 6, 1168-1172.
19. Fredriksen K., Osei A., Sundsfjord A., Traa-vik T., Rekvig O.P. On the biological origin of anti dsDNA antibodies: systemic lupus erytha-ematosus related anti-dsDNA antibodies are induced by polyomavirus BK in lupu-prone (NZBxNZW) FI hybrids, but not in normal mice. Eur. J. Immunol., 1994, 24, 66-70.
20. Fukui T., Sugita K., Ichikawa H., Negishi A., Kasai H., Tsukagoshi H. Human T-Iympho-tropic virus type 1 associated myelopathy and myasthenia gravis: a possible association? Eur. Neurol., 1994, 34, 158-161.
21. Giordano P., Galli M., Del Vecchio G.C., Al-lomare M., Norbis F., Ruggeri L., Petronelli M., de Mattia D. Lupus anticoagulant, anti-cardiolipin antibodies and hepatitis C virus infection in thalassaemia. Br. J. Haematol.,
1998, 102, 4, 903-906.
22. Griffiths D.J., Cooke S.P., Hervre C., Rigby S.P., Mallon E., Hajeer A., Lock M., Emery V., Taylor P., Pantelidis P., Bunker CB., du Bois R., Weiss R.A., Venables P.J. Detection of human retrovirus 5 in patients with arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthr. Rheum., 1999, 42, 3, 448-454.
23. Harley J.B., James J.A. Epstein-Barr virus infection may be an environmental risk factor for systemic lupus erythematosus in children and teenagers [letter] Arthr. Rheum.,
1999, 42, 8, 1782-1783.
24. Hayashi T., Lee S., Ogasawara H., Sekigawa
I., Iida N., Tomino Y., Hashimoto H., Hirose S. Exacerbation of systemic lupus erythematosus related to cytomegalovirus infection. Lupus, 1998, 7, 8, 561-564.
25. Hemmerich P., Neu E., Macht M., Peter H.H., Krawinkel U., von Mikecz A. Correlation between chlamydial infection and autoimmune response: molecular mimicry between RNA polymerase major sigma subunit from Chlamydia trachomatis and human L7. Eur. J. Immunol., 1998, 28, 11, 3857-3866.
26. Incaprera M., Rindi L„ Bazzichi A., Garzelli C. Potential role of the Epstein-Barr virus in systemic lupus erythematosus autoimmunity. Clin. Exp. Rheumatol., 1998, 16, 3, 289-294.
27. James J.A., Kaufman K.M., Farris A.D., Tay-lor-Albert E., Lehman T.J., Harley J.B. An increased prevalence of Epstein-Barr virus
infection in young patients suggests a possible etiology for systemic lupus erythematosus. J. Clin. Invest., 1997, 100, 12, 3019-3026.
28. KhozinskyV.V., Semenov B.F. In vivo inhibition by intact mouse serum of the activity of the flavivirus-induced T-suppressors of autoreactive T-lymphocytes. Acta-Virol-Praha, 1984, 28, 212-217.
29. Kishimoto T. Interleukin-6 and its receptor in autoimmunity. J. Autoimm., 1992, 5, suppl A, 123-132.
30. Kohn L.D., Kosugi S., Ban T., Saji M., Ikuya-ma S., Hidaka A., Shimura H., Akamizu T., Tahara K. Molecular basis for the autoreactivity against thyroid stimulating hormone receptor. Int. Rev. Immunol., 1992, 9, 135-165.
31. Kowal C., Weinstein A., Diamond B. Molecular mimicry between bacterial and self antigen in a patient with systemic lupus erythematosus. Eur. J. Immunol., 1999, 29, 6, 19011911.
32. Kowdley K.V., Subler D.E., Scheffel J., Moore
B., Smith H. Hepatitis C virus antibodies in systemic lupus erythematosus. J. Clin. Gastroenterol, 1997, 25, 2, 437-439.
33. Kudva Y.C., Peterson L.S., Holley K.E., Wright A.J., Hunder G.G. SLE nephropathy in a patient with HIV infection: case report and review of the literature. J. Rheumatol., 1996, 23, 10, 1811-1815.
34. Lach-Trifilieff E., Marfurt J., Schwarz S., Sad-allah S., Schifferli J.A. Complement receptor 1 (CD35) on human reticulocytes: normal expression in systemic lupus erythematosus and HIV-infected patients. J. Immunol., 1999, 162,
12, 7549-7554.
35. Langgartner J., Andus T., Hemauer A., Scholmerich J., Lang B. Imitation of an acute exacerbation of established systemic lupus erythematosus caused by parvovirus B19 infection. Dtsch. Med. Wochenschr., 1999, 124, 28-29, 859-862.
36. Lasch J.A., Klussmann J.P., Krueger G.R. Human herpesviruses 6 and 7. Basic principles and possible significance for dermatology. Hautarzt, 1996, 47, 5, 341-350.
37. Lipka K., Tebbe B., Finckh U., Rolfs A. Absence of human T-lymphotrophic virus type I in patients with systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Dermatol., 1996, 21, 1, 38-42.
38. Lu C.L., Tsai ST., Chan C.Y., Hwang S.J., Tsai
C.Y., Wu J.C., Lu R.H., Lin B.C., Lee S.D. Hepatitis B infection and changes in interfer-
on-alpha and -gamma production in patients with systemic lupus erythematosus in Taiwan. J. Gastroenterol. Hepatol., 1997, 12, 4, 272276.
39. Maisch B., Trostel-Soder R., Stechmesser E., Berg P.A., Kochseik K.K. Diagnostic relevance of humoral and cell mediated immune reactions in patients with acute viral myocarditis. Clin. Exp. Immunol., 1982, 48, 533-545.
40. Martrinez Aguilar N.E., Guido Bayardo R., Vargas Camano M.E., Compan Gonralez D., Ramrirez Ojeda H. Clinical polymorphism in Epstein-Barr virus infection. Rev. Alerg. Mex., 1997, 44, 2, 45-50.
41. Maudsley D.J., Pound J.D. Modulation of MHC antigen expression by viruses and oncogenes. Immunol. Today, 1991, 12, 429-431.
42. Mishiro S., Hoshi Y., Takeda K. Non A, non B hepatitis specific antibodies directed at a host-derived epitope: implication for an autoimmune process. Lancet, 1990, 11, 1400-1403.
43. Mittleman B.B., Morse H.C., Payne S.M., Shearer G.M., Mozes E. Amelioration of experimental systemic lupus erythematosus (SLE) by retrovirus infection. J. Clin. Immunol., 1996, 16, 4, 230-236.
44. Miura T., Tanaka H., Makino Y., Okamo-to K., Iida T., Komura K., Fukawa E., Hira-no F., Makino I. Human T cell leukemia virus type I-associated myelopathy in a patient with systemic lupus erythematosus. Intern. Med..
1999, 38, 6, 512-515.
45. Mokhtarian F., Shi Y., Zhu P.F., Grob D. Immune responses, and Autoimmune outcome, during virus infection of the central nervous system. Cell. Immunol., 1994, 157, 195-210.
46. Moore T.L., Bandlamudi R., Alam S.M., Nesher G. Parvovirus infection mimicking systemic lupus erythematosus in a pediatric population. Semin. Arthr. Rheum.. 1999, 28,
5, 314-318.
47. Mountz J.D., Talal N. Retroviruses, apopto-sis and autogenes. Immunol. Today, 1993, 14, 532-536.
48. Munoz-Rodrriguez F.J., Tassies D., Font J., Reverter J.C., Cervera R., Sranchez-Tapias J.M., Mazzara R., Ordinas A., Ingelmo M. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with antiphospholipid syndrome. J. Hepatol., 1999, 30, 5, 770-773.
49. Muraoka H., Tokeshi S., Abe H., Miyahara Y„ Uchimura Y„ Noguchi S., Sata M., Tani-kawa K. Two cases of adult varicella accom-
panied by hepatic dysfunction. Kansenshog-aku Zasshi, 1998, 72, 4, 418-423.
50. Naides S.J. Rheumatic manifestations of parvovirus B19 infection. Rheum. Dis. Clin. North. Am., 1998, 24, 2, 375-401.
51. Nesher G., Moore L. T. Human Parvovirus Infection. Infec. Med. 1997, 14, 8, 637-638, 640-642.
52. Rabausch-Starz I., Schwaiger A., Grune-wald K, Muller-Hermelink HK, Neu N. Persistence of virus and viral genome in myocardium after coxsackievirus B3 induced murine myocarditis. Clin. Exp. Immunol., 1994, 96, 69-74.
53. Rider J.R., Oilier W.E., Lock R.J., Brookes ST., Pamphilon D.H. Human cytomegalovirus infection and systemic lupus erythematosus. Clin. Exp. Rheumatol., 1997, 15, 4, 405940.
54. Rioux J.D., Rauch J., Silvestri L., Newkirk M.M. A human rheumatoid factor C304 shares VH and VL gene usage with antibodies specific for ubiquitous human viral pathogens. Scand. J. Immunol., 1994, 40, 350-354.
55. Rose N.R., Herskowitz A., Neumann D.A., Neu N. Autoimmune myocarditis: a paradigm of post-infection autoimmune disease. Immunol. Today, 1988, 9, 117-120.
56. Rosen A., Casciola-Rosen L. Autoantigens as substrates for apoptotic proteases: implications for the pathogenesis of systemic autoimmune disease. Cell Death Differ, 1999, 6, 1,612.
57. Sandri-Goldin R.M., Hibbard M.K. The herpes simplex virus type 1 regulatory protein ICP27 coimmunoprecipitates with anti-Sm antiserum, and the C terminus appears to be required for this interaction. J. Virol, 1996, 70, 1, 108-118.
58. Schattner A., Rager-Zisman B., Virus-induced autoimmunity. Rev. Infect. Dis, 1990, 12, 205218.
59. Schattner A. Interferons and autoimmunity. Am. J. Med. Sci., 1988, 295, 532-544.
60. Sekigawa I., Kaneko H., Hishikawa T., Hash-imoto H., Hirose S., Kaneko Y., Maruyama N. HIV infection and SLE: their pathogenic relationship. Clin. Exp. Rheumatol., 1998, 16,
2, 175-180.
61. Setoyama M., Mizoguchi S., Eizuru Y. Human T-cell lymphotropic virus type I infects eccrine sweat gland epithelia. Int. J. Cancer,
1999, 80, 5, 652-655.
62. Sraer J.D., Peraldie M.N. Human immuno-
deficiency virus and acute renal insufficiency. Bull. Acad. Natl. Med., 1997, 181,9, 1763-1779.
63. Strephan J.L., Galambrun C. Lymphohistio-cyte activation syndromes associated with Epstein-Barr vims. Pathol. Biol. (Paris), 1997,
45, 2, 131-136.
64. Sugimoto H., Hashimoto N., Suzuki S., Gejyo
F. The clinical significance of the measurement of serum soluble interleukin-2 receptors in various diseases. Rinsho Byori, 1996, 44, 2, 176-182.
65. Toulon P. Hemostasis and human immunodeficiency virus (HIV) infection. Ann Biol. Clin. (Paris), 1998, 56, 2, 153-160.
66. Trapani S., Ermini M., Falcini F. Human parvovirus B19 infection: its relationship with systemic lupus erythematosus. Semin. Arthr. Rheum., 1999, 28, 5, 319-325.
67. Vanguri P., Farber J.M. IFN and Virus-induc-ible expression of an Immediate early gene, crg-2/IP-10, and a delayed gene I-A, in Astrocytes and Microglia. J. Immunol., 1994, 152, 1411-1418.
68. Wong K.F., Chan J.K., Lo E.S., Wong C.S. A study of the possible etiologic association of Epstein-Barr virus with reactive hemophago-cytic syndrome in Hong Kong Chinese. Hum. Pathol., 1996, 27, 11, 1239-1242.
Поступила 1.03.2000 r.
НАБЛЮДЕНИЯ ИЗ ПРАКТИКИ
УДК: (616-002. 78)-089
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПОДАГРЫ
В.П.Павлов, Б. А. А сын, С.А.Макаров, Г. А. Матушевский Институт ревматологии (дир. - академик РАМН - В.А.Насонова) РАМН
Депозиты мочевой кислоты (тофусы) чаще всего располагаются в области суставов кисти, локтевых, стоп, вызывая неудобства при ручном труде, письме, ношении обуви. При самопроизвольном вскрытии тофусов выделяется содержимое через свищ, создавая дополнительные бытовые трудности из-за необходимости частой смены загрязненного белья, постоянной влажности обуви. Причиной обращения к врачу служат также косметические факторы: гигантские и множественные тофусы обезображивают кисти и другие части тела и конечностей.
Под нашим наблюдением находилось 14 больных хронической подагрой (тофусная форма), 13 мужчин и одна женщина в возрасте от 27 до 57 лет, в среднем 43 года, с длительнос-
Адресдля переписки:
В.П.Павлов,
115522, Москва, Каширское шоссе, 34-а Институт ревматологии РАМН, тел.: (095) 114-44-66.
тью подагры от 5 до 20 лет. Все эти больные были прооперированы в хронической стадии, вне обострения подагры. Приводим клинический пример.
Больной С., 47 лет, инвалид II группы, поступил в клинику Института ревматологии РАМН 7.12.1999 г. Диагноз при поступлении: подагра, хронический подагрический диатез, множественные тофусы. Страдает подагрой в течение 20 лет. За последние 6 лет отметил учащение приступов подагры, формирование множества тофусов в области кистей, локтевых суставов, стоп. В течение всего периода заболевания принимает НПВП, аллопуринол, гипотензивные препараты, внутрисуставно - кортикостероиды. При обследовании отмечен нормостенический статус больного. Множественные тофусы - гигантские до 8x6x4 см в области локтевого сустава, средние - в области кисти - до 5-6 см3, небольшого размера - 1-2 см3 в области стоп.
Некоторые тофусы инфильтрируют кожу
