CC BY
822
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
№ 4. 2002
ОБЗОРЫ
УДК: 619.9-022.6
ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ ПАРВОВИРУСОМ В19
Л.П. Ананьева
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Около 25 лет назад в процессе скринингового исследования по поводу гепатита В в крови люден были обнаружены вирусоподобные частицы, которые оказались вирусом, идентифицированным позже как новый член рода Parvovirus - В19 [4]. Человеческий парвовнрус В19 относится к мелким ДНК-содержащим вирусам. Кодируя очень малый объем генетической информации, вирус высоко зависит от функций клетки хозяина. Обычные лабораторные методы его культивирования оказались непродуктивными, поскольку парвовнрус В19 in vitro реплицируется только в одном типе клеток - предшественниках эритроцитов (эритрокариоцитах костного мозга), отличающихся высокой скоростью деления [3]. Возможно, такая избирательность к условиям культаващш объясняет позднее открытие вируса В19 - единственного парвовируса, патогенного для человека. Парвовнрусная инфекция заканчивается гибелью клетки-мишени и прерыванием эрит-ропоэза, поэтому обычно сопровождается анемией.
Вирус содержит два структурных протеина ( VP1 и VP2) и неструктурный белок NSI, функция которого до конца не ясна. Белки VPI и VP2 вызывают выраженный иммунный ответ. Антитела к VPI преципитируют и нейтрализуют вирус в эритроидной культуре. Полагают, что гуморальный иммунный ответ играет основную роль в элиминации вируса. Недавно начато активное изучение клеточных факторов защиты, в частности, иммунитета к капсидным антигенам вируса.
Клеточный рецептор для вируса - так называемый антиген Р (globoside Gb4), относящийся к гликосфинго-липидам, представляет сложную многокомпонентную антигенную систему клеток кровн. Полиморфизм антигенной P-системы контролируется тремя аллельными генами -Р1, Р2, р - в составе одного аутосомного генного локуса, причем аллель Р1 доминирует над Р2 и р, которые являются рецессивными. Углубленное изучение Р- системы позволило обнаружить новый мембранный рецептор - Рк. Мембранные рецепторы Рк и р не являются рецепторами для вируса В19 [3].
Рецептор Gb4 экспрессируется не только на предшественниках эритроцитов, но и на зрелых эритроцитах, мегакариоцитах, гранулоцитах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов, в плаценте, эмбриональной печени и сердце, что может объяснить отмечаемый клинически тканевой тропизм. Частота встречаемости Р-ан-тигенов среди европеоидов составляет 75-80%. Оказалось, что лица, у которых отсутствует Р-антиген (вследствие генетического дефекта), невосприимчивы к инфекции, вызванной вирусом В19 [3, 24].
Адрес для переписки:
Л.П. Ананьева
115522, Москва, Каширское шоссе 34-и Институт ревматологии РА МН тел.: (095) 114-34-29
Вирус передается воздушно-капельным путем. После интраназальной экспозиции вируса и его размножения в глотке начинается первая фаза болезни - виремкя, которая продолжается 5-6 дней. Она обычно протекает бессимптомно или в виде неспецифического гриппоподобного состояния. В этой фазе болезни человек заразен. Виремия может быть установлена с помощью гибридизации вирусной ДНК методом дот-блот или полимеразной цепной реакции (ПЦР). С помощью ПЦР вирусная ДНК может определяться длительно, в течение нескольких недель после купирования инфекции.
Попадая в костный мозг, вирус прикрепляется к рецепторам ОЬ4 эритробластов. В результате локальной репликации происходит временное выключение продукции ретикулоцитов, поэтому на пике внремии наблюдается аретикулоцитоз. Могут наблюдаться нейтропения, лимфопения и тромбоцитопения. У здоровых людей с нормальным эритроидным кроветворением ретикулоцитопе-ния и анемия длятся около 4 недель и полностью купируются за счет нового пула эритроцитов. У лиц, страдающих хроническими гемолитическими анемиями с укорочением продолжительности жизни эритроцитов (аутоиммунная гемолитическая анемия, наследственный микро-сфероцитоз, гемоглобинопатия, серповидно-клеточная анемия, апластическая анемия), инфицирование вирусом В19 может вызвать апластическнй криз [1, 12]. При внутриутробном заражении вирус реплицируется в печени и сердце плода, у ребенка может быть врожденная аплазия красного ростка костного мозга.
Нарастание уровня 1цМ- антител начинается через 10-12 дней от момента заражения и ассоциируется с исчезновением виремин и развитием второй фазы болезни, которая клинически проявляется сыпью, артралгиями и артритом; в этот же период развивается компенсаторный ретикулоцитоз. Подъем уровня 1§М антител продолжается в течение 1-3 месяцев, затем происходит его падение. Иногда повышенный уровень 1§М антител сохраняется несколько месяцев. Присутствие 1цМ антител в сыворотке подтверждает недавнюю инфицированность или реактивацию инфекции [8].
Антитела класса (дС начинают синтезироваться в период выздоровления и сохраняются длительно, иногда в течение всей жизни. В популяции частота обнаружения антител да к вирусу В19 повышается с возрастом. Так, у детей 2-5 лет они выявляются в 2-15%, у взрослых в 4080% [25]. Инфекция, вызванная вирусом В19, возникает повсеместно и в любом возрасте, обычно она наблюдается у детей школьного возраста. Кроме спорадических случаев, отмечаются вспышки болезни - обычно с конца зимы до начала лета. Полагают, что восприимчивость детей составляет 60%, а взрослых- 30% [11].
Иммунодефицитные состояния связаны с высоким риском осложненного течения инфекции. Лечение опу-
ИНФЕКЦИЯ. ВЫЗВАННАЯ ПАРВОВИРУСОМ В19 Л.П Ананьева
холевых заболеваний цитотоксическими и нммуносупрес-спвными средствами приводит к перснстироваишо вируса и хронической инфекции костного мозга вирусом В19 [1,14]. В связи с этим диагностика парвовнрусной инфекции особенно актуальна у пациентов онкологических, гематологических и ревматологических клиник. Показано, что четверть больных гемолитическими анемиями инфицированы вирусом В19, при этом в 40% случаев отмечалась персистеиция вируса [2]. Высокая частота выявления перснстирующего парвовпруса В19 у гематологических больных может объясняться большим риском заражения пациентов при многократных гемотрансфузиях, контактами с инфицированными больными внутри отделения и заражением на фоне тяжелых анемий и иммунодефицитов, в том числе как следствие иммуносупрессивной терапии
Отражением персистирования вируса является постоянное присутствие вирусной ДНК в крови. Контролем положительных результатов обнаружения ДНК является угнетение эрнтроидного кроветворения при инфицировании вирусом. Этот признак также служит отправной точкой при подозрении на наличие парвовнрусной инфекции.
Динамика появления антител IgM и IgG к вирусу В19 у иммуноскомпроментированных людей отличается от таковой у здоровых. Иммуносупрсссивная терапия также существенно влияет на формирование специфического гуморального иммунного ответа. Так, у гематологических больных, инфицированных вирусом В19, динамика синтеза антител класса IgM не отличалась от здоровых лиц. Но если период виремин у них приходился на период иммунодефицита, (в т.ч. как результат нммуиосупрессив-ной терапии), антитела класса IgG к парвивнрусу не вырабатывались [2]. Авторы приходят к выводу, что уровень иммуноглобулинов к парвивнрусу является важным дополнительным методом выявления перснстирующего вируса в первые 3-4 месяца после инфицирования, Так, высокий уровень IgM и отсутствие IgG к парвовирусу с большой долей вероятности свидетельствуют о наличии такой псрснстенцин.
Известно, что вирус индуцирует ряд патологических состояний у человека, таких как неспецифическая лихорадка, erythema infectiosum ("пятая болезнь’’) у детей, водянка плода, транзнторный апластический криз, острая и хроническая парциальная красиоклеточная аплазия костного мозга, а также артралгни и артрит [8]. Выделяют синдром, напоминающий заболевание соединительной ткани -connective tissue disease (CTD) like syndrom [14]. В редких случаях описывают развитие разлшигых кожных проявлений - пурпуры Шенлснн-Геноха с и без тромбо-цптопепни, нодозиой эритемы, многоформной эритемы, сетчатого ливедо и др., а также разнообразные поражения нервной системы (менингит, энцефалопатия, синдром Guillian-Barrc, острая церебральная атаксия, плекситы, карпальный синдром и др.). Иногда инфекция сопровождается небольшим повышением печеночных ферментов или гепатитом. Изучается возможная связь между генетическими субтипами вируса и определенными клиническими проявлениями. Так, имеются данные, что энцефалопатия, вызванная вирусом В19, связана с его новым геномным типом [22].
Известно, что В19 инфекция ассоциируется с различными ревматическими синдромами и заболеваниями: синдромом хронической усталости, фибромиалгией, миозитом, ревматоидным артритом (РА), ювенильным нди-опатичсским артритом, системным склерозом, васкулита-ми, увентамн. Прослежены единичные случаи эволюции
инфекции, вызванной парвовирусом В19, в системную красную волчанку (СКВ), болезнь Стилла и др. Многие симптомы В19 инфекции сходны с проявлениями СКВ -лихорадка, кожные сыпи, артралгии, цитопении, анемия, гепатит, антиядерные антитела и др. Парвовирусная инфекция может протекать под маской СКВ или вызывать обострение этого заболевания [6, 21].
Ранее внимание ревматологов привлекали парво-вирусы животных в связи с болезнью алеутских норок, в основе которой лежит перснстенция вируса в лимфоидной ткани. При этом репликация парвовнрусов сопровождается поликлональной гипергаммаглобулинемией и развитием иммунокомплексных васкулнтов и гломерулонефри-та, заболевание напоминает СКВ. В 1984 г было опубликовано (в виде тезисов) сообщение о выделении от человека еще одного парвовируса, оказавшегося гомологичным бычьему. Он был изолирован из культивируемых клеток синовии, взятой от пациента с РА, и получил название RA-I [17]. Антитела, к вирусу R А-1 реагировали с культивируемыми клетками синовии от больных РА. Этот вирус оказался смертельным для мышей при внутримозго-вом введении. В последующие годы публикаций по поводу этого вируса не было.
Потенциальные механизмы патогенеза парвовирус-ной инфекции В19 изучаются на различных клинических примерах. По-виднмому, в конкретном организме инфекционный процесс сопровождается комбинацией известных механизмов, участие и роль каждого из которых определяются особенностями взаимодействия вируса и хозяина. Так, локальная репликация вируса в эритробластах может быть отнесена к первоначальным повреждающим реакциям практически при всех клинических синдромах. При состояниях, сопровождающихся анемией (erythema infectiosum, транзнторный апластический криз, хроническая аплазия красного ростка, водянка плода), происходит также апоптоз эритробластов. При развитии артралгий и артритов имеет значение отложение циркулирующих иммунных комплексов, содержащих вирус. Показано, что “пятая болезнь” и артрит не развиваются при отсутствии антительиого ответа [24].
Большой интерес вызывает изучение цитотоксичности неструктурного белка NS1. Во время инфекции антитела к нему возникают у 30 % больных и ассоциируются с персистсицией вируса и хроническим поражением суставов [23]. Обнаружено, что при артритах NS1 опосредует активацию гена синтеза интерлсйкина-6. В связи с этим активно обсуждается феномен диерегуляции цитокинов, который ассоциируется с системной активацией моноцитов, Т-клеток, естественных киллеров, что может играть роль в развитии клинических проявлений. Существенную роль в патогенезе отводят продукции аутоантител. Показано, что инфекция парвовирусом В19 сопровождается синтезом ревматоидных факторов, АНФ, аитнмитохонд-риальиых и антнкардиолипиновых антител, антител к гладкой мускулатуре и париетальным клеткам желудка [10]. Показана перекрестная реактивность между анти-B19-VP1 и коллагеном типа 11 человека. Полагают, что большое значение в развитии повреждающих реакций имеет персистенция вируса. При РА обсуждаются такие механизмы, как локальная репликация вируса В19 в синовии, продукция аутоантител, нарушения цитокиновой регуляции и персистеиция вируса [8,11].
Артрит, ассоциированный с парвовнрусной В19 инфекцией человека, может возникать до или после появления сыпи. Нередки случаи развития изолированного
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ
РЕВМАТОЛОГИЯ
№ 4, 2002
артрита без предшествующих или сопутствующих проявлений 1шфекцпи, что более характерно для взрослых. Пациент, попадающий к ревматологу в этот период болезни по поводу суставных проявлений и сыпи, обычно имеет небольшую давность инфицирования. Суставной синдром развивается у 5-8% инфицированных детей и 60% инфицированных взрослых. Артропатия чаще встречается у женщин (до 60%), чем у мужчин (30%). Типично острое развитие симметричного олиго- и полиартрита с преимущественным вовлечением проксимальных межфаланговых суставов кистей, запястий, реже крупных суставов (коленных и тазобедренных). Ярко выражены болезненность и утренняя скованность. Суставы могут быть красными или синюшно-розовыми. Подчеркивается, что выраженность припухлости непропорциональна силе болевого ощущения. Эти черты свойственны всем вирусным артритам. У детей чаще асимметрично поражаются коленные суставы. Несмотря на остроту и иногда даже тяжесть в остром периоде, артрит в большинстве случаев носит доброкачественный, самоограничивающийся характер, симптомы купируются в течение 2-4 недель [8,16]. Отчетливый положительный эффект оказывают НПВП (в неконтролируемых исследованиях).
По сравнению с другими вирусными артритами парвовпруеные имеют тенденцию к более длительному и рецидивирующему течению. Чаще воспаление суставов приобретает затяжное течение у женщин (примерно у 20%) и может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет, напоминая сероиегатнвный РА. Эти наблюдения позволяют говорить о такой клинической форме инфекции, как хронический артрит. В случаях хронического течения (более года) суставной синдром протекает в форме олиго- и полиартрита, в 80% случаев вовлекаются коленные суставы, мелкие - только у 5% больных [11]. Интересны проспективные наблюдения за лицами, перенесшими хорошо документированную (по IgM антителам) острую В19-ин-фскцню. Длительное наблюдение (в среднем 5 лет) за 54 взрослыми пациентами после недавней инфекции, вызванной В19, показало, что артрит развился у 61%, но симптомы быстро регрессировали и в течение динамического наблюдения не рецидивировали [19]. J.J. Notion it соавт. наблюдали 22 ребенка с воспалительной артропатией после парвовирусиой инфекции, 16 из которых были девочки, у 7 в дебюте была сыпь по типу erythema infectiosum. У 10 была полиартритическая форма и у 12 - пауциартрит (у двух - моноартит), Наиболее часто поражался коленный сустав, тазобедренный - у трети больных. Клинически, особенно в отсутствие сыпи, артрит ничем не отличался от других острых артритов. Суставной синдром у половины продолжался менее 6 недель, у остальных процесс купировался в течение 4-х месяцев. У 6 детей в последующем отмечалась персистснцня артрита до 13 месяцев [15]. Авторы советуют исследовать антитела к вирусу В19 у всех пациентов с активным артритом неясной этиологии. Рекомендуется повторное тестирование в течение 3 первых месяцев болезни с определением антител только класса IgM. Чувствительность» специфичность определения IgM антител к В19 составляет 70-95%. Определение IgG антител неинформативно, так как они часто встречаются в популяции.
Иногда артрит, ассоциированный с В19, может удовлетворять диагностическим критериям РА, сопровождается появлением РФ и даже костных эрозий. Проспективно прослежены три пациента, у которых через 2-4 месяца после острой инфекции В19 развился серопозитив-
ный РА, а через 2-3 года появились ревматоидные узелки и костные эрозии. В течение более 6 лет после первого эпизода артрита В19 ДНК и специфические антигены вируса VP1 были стойко позитивны в клетках костного мозга, синовии и миндалин (но не в крови). Авторы заключают, что В19 принимает участие в инициации и поддержании ревматоидного синовита , приводя к суставному повреждению [13]. В другом случае парвовирусная ДНК обнаруживалась в нормобластах костного мозга у пациента с хроническим артритом через год и более от времени перенесения острой 1шфекции [5].
Особый интерес ревматологов вызывает синдром, напоминающий заболевание соединительной ткани (CTD -like syndrom), который встречается у женщин, перенесших парвовирусную инфекцию [14]. Ассоциированный с этой инфекцией CTD - синдром имеет общие черты с СКВ и включает лихорадку, артралгин и/или артрит, мналгин, эритему на скулах, гематологические (анемия, лейкопения, тромбоцитопення) и иммунологические изменения (гипо-комплементемия, повышение уровня антител к двуспиральной ДНК и карднолнпнну, положительный шгтинук-лсарный фактор, аутоаититела к кератину и коллагену типа II и др.). Как правило, синдром подвергается полному обратному развитию в течение 1,5-2 месяцев, но в ряде случаев может затянуться и на более длительный срок (0,52,5 года).
Таким образом, в настоящее время накопились достаточно убедителыгые данные, свидетельствующие о том, что инфекция, вызванная парвовирусом В19, иногда сопровождается острой воспалительной артропатией. Поражение суставов в редких случаях может принимать хроническое течение и клинически удовлетворять диагностическим критериям РА, нередко сопровождается выработкой РФ и в отдельных случаях вызывает эрозивные изменения в костях, т.е. протекает в форме, неотличимой от РА. При этом В19-ДНК выявляется в синовиальной жидкости, клетках и тканях пораженных суставов. В то же время очевидно, что одного факта персистенцин вируса недостаточно для инициации хронического артрита. Полагают, что пер-систснция вируса развивается у генетически предрасположенных лиц, поддерживая воспаление в суставах. В описании случая хронического артрита после В19-нифекцин указывается на наличие у пациента HLA-DR4. в другом исследовании этот маркер выявлялся у 12 из 18 больных с артропатией, ассоциированной с В19-иифекцией [9].
Клинические наблюдения позволили предположить, что парвовирусная инфекция может быть вероятным этиологическим фактором РА и СКВ. При изучении признаков В19-инфекцни у пациентов с уже установленными достоверными диагнозами РА н СКВ, а также у пациентов с неуточненными артропатнямн были получены противоречивые данные. Так, в одном из исследований частота выявления IgM - антител к В19 среди недавно заболевших РА или другими воспалительными артропатнямн составила всего 2,7% - у 4 из 147 пациентов [7]. Из 4 серопозитивных по антителам к вирусу В19 больных в трех случаях суставной синдром удовлетворял критериям РА В среднем, частота выявления IgM - антител к - В19 на начальных стадиях РА составляет 2-6%. Чаще-до 18% эти антитела обнаруживают при остром начале артрита. Антитела класса IgG при РА выявляют с популяционной частотой. Это указывает, что не все пациенты с РА переболели парвовнрусной инфекцией.
В то же время ДН К парвовируса была обнаружена в синовии у 77% при РА, в 15% при остеоартрозе и в 16%
ИНФЕКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ ПАРВОВНРУСОМ В19 Л. П. Ананьева
после травмы сустава [20]. Среди инфицированных клеток (экспрессирующих белки В19) были Т- и В-лимфоци-ты, макрофаги, фолликулярные дендритные клетки. При наличии активного синовита специфичный вирускапснд-ный структурный белок VР1 выявлялся только при РА (27 из 27 больных), но не в синовии от больных с артрозом или в контроле. Интересные данные были получены при совместной культивации В19 негативных клеток костного мозга, миндалин и клеточных линии макрофагов с клетками синовии от больных РА. После кокультивацик в негативных клетках выявлялась В19-ДНК, клетки начинали экспрессировать УР1 и продуцировать большие количества ИЛ-6 и ФНО-а. Эти феномены - экспрессия УР1 и продуцирование ИЛ-6 и ФНО-а - тормозились нейтрализующими антителами к В19, свидетельствуя о том, что вирус реплицируется в клетках синовии и способен к ин-фицировнию. Авторы заключают, что В19 может принимать участие в инициации и поддержании ревматоидного синовнта, приводя к суставному повреждению. В то же вре-
мя В19 нельзя считать ответственным за большинство случаев РА.
По-видимому, разноречивые данные о частоте выявления инфекции В)9 при ревматических заболеваниях зависят от подбора больных, методов исследования и выбора биологического материала для изучения. Наиболее часто вирус В19 выявляли в синовиальной оболочке. ДН К вируса находили даже в синовии здоровых людей [18].Та-ким образом, гипотеза о том, что вирус В19 является этиологическим агентом РА, пока не получила достаточного обоснования. Возможно, В19 - только один из триггеров воспаления. В то же время не подлежит сомнению, что пер-снстенцня вируса В19 у человека - одна из моделей хронического артрита, на примере которой изучаются механизмы взаимодействия инфекционного агента!вирусной ДНК) и хозяина. Необходимо также учитывать сходство ряда проявлений парвовнрусной инфекции и ревматических заболеваний и необходимость проведения дифференциального диагноза РА и СКВ с этой инфекцией.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Кравченко С.К., Браун К.Е., Грин С. и др. Диагностика 819 парвовнрусной инфекции у больных с анемиями. Пробл. ге-матол., 1996, 2,30-34
2. Ягужннекая О.Е., Пивник А.В., Февралева И.С. и др. Диагностика инфекции иарвовнрусом BI9 у гематологических больных и сочетании с парциальной красноклеточной аплазией костного мозга. Тер. архив, 2001, 8. 50-56
3. Brown КЕ, Anderson SM, Young NS. Erythrocyte P-antigen: cellular receptor for В19 parvovirus. Science, 1993,262(5130), 114117
4. Cossart YE, Field AM, Cant B, et. al. Parvovirus-like particles in human sera. Lancet, 1975, 1, 72-73
5. Folo F, Saag KG, Scarosch LL, et al. Parvovirus B19specific DNA in bone marrow from B19 arthropathy patients: evidence of B19 virus persistence. J. Infect. Dis., 1993, 167, 744 -746.
(), Gran JT, Johnsen V, Myklebust G. cl al. The variable clinical picture of arthritis induced by human parvovirus B19, Report of seven adult eases and review of the literature. Scand J. Rheumatol., 1995,24. 174-179.
7. Harrison B. Silman A,Barrett E. el al. Low frequency of recent parvovirus infection in a population-based cohorl of palienls with early inflammatory polyarthritis. Ann. Rheum. Dis., I99S, 57,375377.
8. Kerr JR. Pathogenesis of human parvovirus В19 in rheumatic disease. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, 672-683.
9. Klouda PT. Gorbin SA, Bradly BA. et al. HLA and acute arthritis following human parvovirus infection. Tissue Antigens, 1986, 28, 231-319.
10. Lunardi C, Tiso M, Borgato L. et.al Chronic parvovirus B19 infection induces the production of anti-virus antibodies with autoantigen binding properties. Eur. J. Immunol, 1998.28,936-48.
11 Moore TL. Parvovirus-assosiated arthritis. Cur. Opin. Rheumatol.. 2000, 12, 289-294.
12. Morinel F., Perot Y. В19 chronic bone marrow failure: a persistent parvovirus infection of humans. Nouv. Rev. Fr. Hemalol., 1990, 32(J), 91-94.
13. Murai C, Munakata Y, Takahashi Y. el al. Rheumatoid arthritis after human parvovirus BI9 infection. Ann. Rheum. Dis., 1999, 58 (2), 130-132.
14. Nesher G. Moore TL, Human parvovirus infection. Inrec.Med, 1997,14,638-642
15. Nocion J J, Miller LC, Tucker LB el al. Human parvovirus B-assosiated arthritis in children. J. Pedialr, 1992, 122, 186-190.
16. Rose C.D., Eppes S.C. Infection-related arthritis. Pediatric rheumatol., 1997, 23 (3), 667-695.
17. Simpson RW, Van Leeuwen D. Zazra JJ. Biological and molecular properties of the RA-1 parvoviruses (abstract), Parvovirus Workshop, Bern, Switzerland, 1985.
18. Soderlund M, von Essen R.Haapasaari J.et al. Persistence of parvovirus BI9 DNA in synovial membranes of young patients with and without chronic arthropathy. Lancet, 1997, 349, 10631065.
19. Speyer 1, Brcedveld FC, Dijkmans BAS. Human parvovirus B19 infection is not followed by inflammatory joint desease during longterm follow -up. Clin. Exp. Rheumatol., 1998, 16, 576-578.
20. Takahashi Y, Murai C, Shibata S. el al. Human parvovires BI9 as a causative agent for rheumatiod arthritis. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998, 95, 8227-8232.
21. Tanaka A, Sugawaru A, Sawai K. et.al. Human parvovirus B19 infection resembling systemic lupus erythematosus. Intern. Med., 1998, 37, 708-710.
22. Umene K, Nunoue T. A new genome type of human parvovirus B19 present in sera of patients with encephalopathy. J. Gen. Virol., 1995, 76, 2645-2651.
23. Von Poblotzski A., Ilemauer A, Gigler A. E.u. Antibodies to nonstruclural protein of parvovirus B19 in persistently infected patients: inplication in pathogenesis. J. Infect. Dis., 1995,172,13561359.
24. Young NS. BI9 parvovirus. Baillieres Clin. Haematol., 1995, 8,
25-56.
25. YlterbergSR. Viral arthritis. Cur. Opin. in Rheumatol., 1999, 11, 275-280.
Поступила 5.02.02.
