CC BY
308
УДК 616.24-092:612.017.1.014.1 М.Ю. Щеглова
СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ В НОРМЕ И ПРИ БОЛЕЗНЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ
ГУ Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания СО РАМН
РЕЗЮМЕ
В работе представлен обзор литературных данных по проблеме изучения функционирования системы цитокинов, играющих значительную и разноплановую роль в развитии иммунных, аллергических и воспалительных реакций при заболевании органов дыхания.
SUMMARY
M.Yu.Scheglova
CYTOKINE SYSTEM IN HEALTHY SUBJECTS AND IN PATIENTS WITH RESPIRATORY DISEASES
The paper presents literature review relating to the problem of cytokine system function which plays an important role in developing immune, allergic and inflammatory reactions in patients with respiratory diseases.
Цитокины - неспецифические в отношении антигенов белки, вырабатываемые преимущественно активированными клетками иммунной системы [25, 36]. Выполняя функции медиаторов иммунной системы, они регулируют силу и продолжительность иммунного ответа и воспалительного процесса, обеспечивая межклеточные взаимодействия, позитивную, негативную иммунорегуляцию и являются факторами роста, диффе-ренцировки лимфоидных и других клеток [15]. Стимуляторами образования цитокинов могут быть биологические, физические, химические раздражители. В зависимости от природы цитокины действуют аутокринно на сами клетки-продуценты, паракринно на другие клетки-мишени или эндокринно на разные клетки за пределами места их продукции. Действие цитокинов осуществляется в очень низких концентрациях (10-15 М) через высокоафинные рецепторы на поверхности клеток-мишеней. Цитокины представляют собой не разрозненные пептиды, а целостную систему, основными компонентами которой являются клетки-продуценты, сам белок-цитокин, рецептор, его воспринимающий, и клетка-мишень. Взаимодействуя друг с другом по агонистическому или антагонистическому типу, они изменяют функциональное состояние клеток-мишеней и формируют цитокиновую сеть. Действие их реализуется по сетевому принципу, т. е. передаваемая клеткой информация содержится не в одном индивидуальном пептиде, а в наборе регуляторных ци-токинов [25, 36].
В последние годы выяснилось, что регуляторная роль цитокинов в организме не ограничивается только иммунным ответом и может быть разделена на четыре основных составляющих:
• Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития ряда органов, в том числе органов иммунной системы.
• Регуляция отдельных нормальных физиологических функций, например нормального кроветворения.
• Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне.
• Регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей [36].
К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ. Все они имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, среди которых важнейшими считаются следующие: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети. В связи с этим цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции функций организма, существующую наряду с нервной и гормональной регуляцией [36].
В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. Примером цитокиновой регуляции специфического иммунитета служит диффе-ренцировка и поддержание баланса между Т-лимфоцитами хелперами 1-го и 2-го типов (ТЫ и ТЬ2). В случае несостоятельности местных защитных реакций, цитокины попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне, что приводит к развитию острофазового ответа на уровне организма. При этом цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы, участвующие в регуляции гомеоста-
за. Действие цитокинов на ЦНС приводит к изменению всего комплекса поведенческих реакций, меняется синтез большинства гормонов, острофазовых белков в печени, экспрессия генов ростовых и дифференцировоч-ных факторов, изменяется ионный состав плазмы. Однако ни одно из происходящих изменений не носит случайного характера: все они либо нужны для непосредственной активации защитных реакций, либо выгодны в плане переключения энергетических потоков для борьбы с внедрившимся патогеном. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс патофизиологических сдвигов при внедрении патогенов [10, 31, 36].
Цитокины - регуляторы защитных реакций организма, они усиливают эффекторные механизмы элиминации чужегодного антигена, регулируют воспаление и
регенерацию [14]. Клетками-мишенями для цитокинов при аллергии и инфекционном процессе являются тучные клетки, базофилы, эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, Т-клетки и В-клетки дыхательных путей, эндотелиальные клетки сосудов. Один и тот же цитокин может вырабатываться разными клетками и влиять на функции клеток различных видов. В развитии и течении аллергического и воспалительного процесса участвует каскад цитокинов, различающихся по своим механизмам влияния на физиологические функции [31].
Ряд цитокинов обладает способностью инициировать и стимулировать воспалительные реакции (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-16, IL-18, TNF-a, IFN-a, IFN-y), тогда как другие подавляют их (IL-4, IL-10, IL-13) [2,
37, 38]. Цитокины способны существовать не только в форме циркулирующих молекул, но и в связанной форме (IL-1a, TNF-a). В целом цитокины - это сигнальные молекулы, играющие ключевую роль в иммунной системе в норме и при патологии [5, 31, 35, 36].
К цитокинам относят интерфероны (цитокины с противовирусной активностью), колоние-
стимулирующие факторы, хемокины (хемотаксические цитокины), трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины (факторы взаимодействия между лейкоцитами) со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие [26, 35, 36].
Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции, а также функциональная классификация цитокинов [26, 35].
Наиболее важными принципами работы системы цитокинов являются:
Индуцибельность - цитокины не должны продуцироваться в покоящейся иммунной системе. Усиление их активности наблюдается под влиянием внешних факторов (микроорганизмы или конкретные антигены). Условием развития ответа клеток на действие цитокинов является наличие на их поверхности достаточного количества функционирующих рецепторов. На покоящихся клетках их количество невелико и недостаточно для обеспечения ответа на соответствующий фактор. Лишь очень высокие дозы цитокина могут оказать действие на покоящуюся клетку-мишень. Обычно под влиянием индуктора число рецепторов на поверхности клеток увеличивается до необходимого уровня [26].
Локальность функционирования (в норме). При попадании патогенов во внутреннюю среду организма они локализуются в определенном микрообъеме, в котором одновременно активируются клетки-продуценты и клетки-мишени цитокинов. В норме цитокины, образуемые при первичном иммунном ответе, практически не поступают в кровоток; в сыворотке могут присутствовать пикограммовые количества цитокинов, недостаточные для проявления системных эффектов. Наблюдается очень высокий темп выведения цитокинов через почки по двухэтапной кинетике (быстрой и медленной составляющей). Основная масса цитокинов выводится во время первого этапа. Для IL-1 период полувыведения (Т/2) составляет 1,9 мин. и 41,1 мин. соответственно, для IL-2 5-7 мин. и 30-120 мин. соответственно. Только при
патологии содержание цитокинов в сыворотке крови повышается. При интенсивных длительных воспалительных процессах в крови накапливаются провоспали-тельные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-a). Таким образом, в организме имеются разнообразные механизмы, предотвращающие выход цитокинов за пределы места их выработки, а в случае поступления в кровоток, приводящие к их быстрому удалению через почки. Это обеспечивает локальный характер действия цитокинов при нормальном течении воспалительных и иммунных процессов. Принцип локальности нарушается при патологии, сопровождающейся генерализованной активацией клеток иммунной системы [26].
Избыточность - каждый тип клеток иммунной системы способен продуцировать несколько цитокинов и каждая разновидность цитокинов может секретировать-ся разными клетками, а также для всех цитокинов характерна полифункциональность с сильным перекрыванием эффектов [26].
Взаимосвязанность и взаимодействие компонентов - цитокины оказывают влияние на выработку друг друга. Более сложными являются взаимосвязи между цито-кинами, относящимися к разным группам по своему происхождению. Отношения между Th1 и ТЬ2 типа на уровне выработки цитокинов взаимоингибирующие, они опосредуются через IFN-y и IL-10. Внутри групп лимфокинов, продуцируемых ТЫ и ТЪ2 типа, существуют положительные взаимовлияния, что подтверждается тем обстоятельством, что ростовыми факторами для ТЫ и ТМ типа являются их продукты (соответственно, IL-2 и IL-4) [2, 5, 26].
При заболеваниях легких цитокины вовлекаются в инфекционно-воспалительный процесс и аллергический ответ на уровне собственно иммунных механизмов и эффекторного звена, во многом определяя направление, тяжесть и исход патологического процесса [25].
Аллергические и неаллергические механизмы могут приводить к схожим изменениям, наиболее типичным из которых является инфильтрация воспалительными клетками (лимфоидные клетки, эозинофилы, тучные клетки и др.), утолщение базальной мембраны слизистой оболочки, повреждение, десквамация эпителия.
В процессе астматического воспаления лимфоциты, контролирующие продукцию антител, вырабатывают регуляторные факторы, приводящие к выработке антител преимущественно класса IgE (IL-4, IL-13), привлекающие к месту воспаления эозинофилы и способствующие их последующей активации IL-5, GM-CSF, G-CSF. Такие лимфоциты получили название Th2 лимфоцитов, а секретируемые ими биологически активные регуляторные белки (IL-4, IL-13, IL-5) - Th2 профиль цитокинов [17, 28]. Вовлекаемые в воспаление тучные клетки и эозинофилы также секретируют цитокины Th2 профиля, индуцируя Th2 лимфоциты. Таким образом, создается порочный круг, поддерживающий характерное воспаление в стенке дыхательных путей. С воспалительными изменениями ассоциирована бронхиальная гиперреактивность - типичный функциональный признак бронхиальной астмы [6, 22, 23, 31].
Ключевыми факторами, определяющими тип иммунитета, являются IFN-y и IL-4 [5, 20]. Так, в отсутствие
гена IFN-y, нарушается иммунный ответ по клеточному типу, поддерживаемый Th1, а элиминация IL-4 блокирует ТЪ2-зависимый ответ. Развитие Th2 приводит к синтезу цитокинов IL-4, IL-10, которые подавляют активность IL-12, а также IL-1, которые могут индуцировать рецепторы и синтез Т-клетками IL-2 и IFN-y. Наблюдается также противоположная ситуация, когда цитокины Th1 подавляют продукцию цитокинов, свойственных Th2 [5, 11, 20, 22, 23, 24, 35].
В пораженных астмой дыхательных путях доминируют клетки, синтезирующие цитокины Т12типа. СБ8+-клетки, эозинофилы и тучные клетки также продуцируют IL-4, IL-5 [13, 42]. Показана связь между тяжестью астмы и наличием цитокинов ТЪ2-типа, особенно IL-5 [21, 39]. К признакам развития аллергического воспаления слизистой оболочки дыхательных путей при астме относятся не только повышение содержания эозинофильного катионного белка и NO в выдыхаемом воздухе, но и увеличение продукции IL-3, IL-5, IL-8, TNF -а в периферической крови [40]. IL-8 повышается после поступления аллергена в дыхательные пути больных бронхиальной астмой (БА), что коррелирует с количеством нейтрофилов, привлеченных в очаг воспаления. IL-8 потенцирует хемотаксис нейтро-филов, способствует выделению гистамина из базофи-лов [11, 22, 35].
IL-3 и IL-4 являются ростовыми факторами для тучных клеток, а последние, в свою очередь, способны выделять вместе с базофилами IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 и GM-CSF. Этот процесс происходит местно и усиливает аллергическую реакцию [2, 8, 11, 22].
Важен не сам факт повышения или снижения уровня цитокинов, а их динамика и соотношение оппозиционных пулов, т.е. провоспалительных и противовоспалительных, а высокий уровень цитокинов, прежде всего провоспалительных, является неблагоприятным фактором, отражающим степень активности и тяжести патологического процесса [25].
Известно, что на поддержание воспалительного процесса при БА большое влияние оказывают лимфоциты. Т-лимфоциты выделяют IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, GM-CSF, IFN-y. Все эти продукты являются высокозначимыми для поддержания хронического воспаления в дыхательных путях, которое является одним из основных факторов, приводящих к формированию бронхиальной гиперреактивнсти. В биоптатах и бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) у больных БА отмечено более высокое содержание лимфоцитов, секретирующих ци-токины Th-2 профиля (IL-4, IL-5), которые в свою очередь, стимулируют синтез IgE, а также рост и активацию эозинофилов, что, возможно, оказывает некоторое влияние на формирование бронхиальной гиперреактивности [21, 39, 45].
Влияние цитокинов при аллергической патологии может осуществляться на уровне образования IgE антител, дифференцировки эффекторных клеток и синтеза последними медиаторов [33, 34]. IgE-ответ индуцируется взаимодействием Т-клеток и антигенпредставляю-щих клеток, приводящих к стимуляции и образованию IL-4, IL-13 и одновременно подавлению секреции IFN-Y, что переключает активированные IgM-несущие В-
клетки на синтез IgE [3, 13, 35, 41].
Данные литературы о влиянии IFN-y на синтез IgE неоднозначны. Некоторые авторы отмечают ингибирующее действие IFN-y как на этапе переключения на синтез IgE , так и на более поздних этапах за счет торможения функций IgE-образующих клеток [7, 8, 20]. Другие же зафиксировали способность IFN-y стимулировать синтез IgE моноцитами, но подавлять его продукцию В-клетками, стимулированными IL-4 [24, 35].
Особый интерес представляет IL-25 (относится к семейству IL-17), который благодаря своим биологическим свойствам с полным основанием может рассматриваться как важный медиатор аллергии. Основные из этих свойств: увеличение экспрессии генов IL-4, IL-5, IL-13, повышение IgE, числа эозинофилов крови и ткани легкого, гиперреактивности дыхательного тракта [46]. Цитокиновая регуляция при астме не ограничивается IL-4 и IL-13, ее полноценными участниками являются и другие цитокины, определение которых еще не вошло в клиническую практику [8, 27].
Исследования показали, что IL-5 в бронхиальном секрете коррелирует со степенью тяжести астмы [16, 39]. IL-4 чаще не коррелирует, хотя отмечается существенная ассоциация с уровнем IgE сыворотки крови [42, 44].
IL-4 один из двух известных цитокинов, переключающий В-клетки на синтез IgE. Симптомы астмы могут усиливаться после острого аллергенного воздействия, так как это ведет к выбросу бронхоконстикторных веществ в гиперчувствительных дыхательных путях. Наблюдаемая корреляция между уровнем IL-4 в бронхиальном секрете и уровнем сывороточного IgE совместима с гипотезой что повышение синтеза IgE может быть, хотя бы частично, IL-4-зависимым [42, 45, 48, 50].
Почти единодушным является признание при БА повышенного содержания в сыворотке таких цитокинов как IL-1, TNF-a, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, IL-18 [40,
48, 49]. Отмечается и более высокий уровень ряда ци-токинов при обострении и тяжелом течении астмы, что позволяет использовать этот показатель для оценки эффективности лечения и индивидуализации патогенетической терапии, в которой большое внимание отводится регуляции баланса цитокинов Th1 и Th2 профиля [8, 12]. Впрочем, некоторые авторы не получили убедительных доказательств корреляции между сывороточным уровнем цитокинов (IL-4, IL-5, IL-8, IFN-y) и обострением заболевания. Есть противоречия и в направленности сдвигов для некоторых цитокинов (IFN-y): снижение, повышение, без изменений [30, 35].
Спектр и патогенетическая роль цитокинов, участвующих в развитии и проявлении аллергии, значительно отличаются от таковых при инфекционном воспалении.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется повышением содержания IL-8 и IL-6 в мокроте [12]. Направленность движения нейтрофилов в очаг поражения определяется хемотрактантами, самым активным из которых является IL-8. Незначительное привлечение в очаг воспаления клеток иммунной системы за счет низкого базального и стимулированного
уровней IL-8 у пациентов с ХОБЛ приводит к хроническому носительству внутриклеточных паразитов и постоянному вялотекущему инфекционному процессу, плохо поддающемуся традиционной этиотропной терапии, что способствует нарастанию всех признаков болезни и усугублению бронхиальной обструкции [29].
ХОБЛ на 90% представлена обструктивным бронхитом, и в эту категорию не входят необструктивные формы катарального и гнойного бронхитов, имеющие не меньшую актуальность для многих регионов России
[1, 9].
По данным ряда авторов количество провоспали-тельных цитокинов (IL-1ß, IL-6, TNF-a) у больных хроническим необструктивным бронхитом значительно превышает их уровни у здоровых людей. Особенно это касается IL-1, IL-2, по уровню IL-4 - достоверных изменений не получено [1].
Цитокиновый профиль у больных с необструктив-ными формами направлен в сторону Thl, в противоположность обструктивному бронхиту [1].
Гипериндукция TNF-a, IL-1a, IL-8 у больных хроническим обструктивным бронхитом приводит к развитию тяжелых форм течения основного заболевания [4,
12, 25, 29, 32].
Имеется связь уровня цитокинов со стажем заболевания и тяжестью клинических проявлений. У больных со стажем заболевания хроническим обструктивным бронхитом менее 5 лет провоспалительные цитокины (TNF и IL-6) и противовоспалительные (IL-2 и IFN-y) ниже, чем у больных с большим стажем болезни [1, 9, 19]. Уровень IL-2, IFN-y, ИЛ-ф имеет прямую связь с тяжестью клинических проявлений при обострении хронического бронхита. Корреляции данных показателей с уровнем IL-4 не была получена. Возможна связь курения с нарушением продукции IL-4, но это требует изучения. В лаваже курящих значительно снижен IL-4, но повышен IL-8, IL-1ß, TNF-a [1, 9].
Изучение цитокинов показывает значительную и разноплановую их роль в развитии иммунных, аллергических и воспалительных реакций при заболеваниях органов дыхания. Появляющиеся новые данные о природе, функциях этих медиаторов дополняют представление о патогенезе легочных болезней. По мере выяснения роли цитокинов становится возможным обеспечивать контроль за воспалительным процессом и другими патофизиологическими последствиями повреждения легких [18].
ЛИТЕРАТУРА
1. Баланс цитокинов и изменения в иммунном статусе у больных хроническим бронхитом [Текст]/Н.Ю.Соловьева [и др.]//Аллергология и им-мунология.-2003.-Т.4, №1.-С.5-11.
2. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на систему гемостаза in vitro [Текст]/Ю.А.Витковский [и др.]//Иммунология.-2001.-№ 1.-С.43-46.
3. Влияние серетида на цитокиновый профиль и
функциональную активность фагоцитов при бронхиальной астме [Текст]/Н.И.Косякова [и
др.]//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: сборник резюме.-СПб., 2003.-
№VII.053.
4. Влияние тинростима на уровень провоспали-тельных цитокинов у больных хроническим обструктивным бронхитом [Текст]/Т.А.Кузнецова [и др.]//Физиология и патология иммунной системы.-
2003.-Т.5, №2.-С.316.
5. Выработка интерферона у и интерлейкина 4 ти-моцитами человека in vitro [Текст]/Н.И.Шарова [и др.]//Цитокины и воспаление.-2002.-Т.1, №4.-С.12-16.
6. Генетические механизмы развития бронхиальной астмы [Текст]/И.Б.Резник// Аллергология.-1998.-№1.-С.28-33.
7. Изменения цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой [Текст]/Г.Н.Светлова [и др.]//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: сборник резюме.-СПб., 2003.-№I.020.
8. ИЛ-4 и ИФН-у при различных вариантах течения бронхиальной астмы [Текст]/В.А.Удалова [и др.]//Астма.-2004.-Т.5, №1.-С.111.
9. Иммунологическая реактивность у больных ХОБЛ с различной давностью заболевания [Текст]/О.В.Галимова [и др.]//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12-й: сборник резюме.-М., 2002.-№XVII.004.
10. Иммунофизиология: проблемы и перспективы развития [Текст]/ Черешнев В.А. [и др.]//Вестник Уральской медицинской академической науки.-2003.-№1.-С.47-54.
11. Интерлейкин-4 стимулирует индукцию апоп-тоза лимфоцитов больных бронхиальной астмой [Текст]/Г.В.Порядин [и др.]//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12-й: сборник резю-ме.-М., 2002.-№I.014.
12. Интерлейкин-8 и другие хемокины [Текст]/А. С. Симбирцев//Иммунология.-1999.-№4.-С.9-14.
13. Исследование концентрации цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6 и TNF-a у здоровых и больных бронхиальной астмой [Текст]/Н.Г.Бердникова //Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: сборник резюме.-СПб., 2003.-№VII.013.
14. Клиническая иммунология
[Текст]/Л.К.Решетникова: учебное пособие.-
Благовещенск, 2005.-132 с.
15. Клиническая имунология и аллергология [Текст]: учебное пособие/под ред.А.В.Караулова.-М.: Медицинское информационное агентство, 2002.-651 с.
16. Особенности местного и системного содержа-
ния цитокинов при бронхиальной астме и аллергическом рините у детей [Текст]/Е.В .Просекова [и др.]//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: сборник резюме.-СПб., 2003.-
№XIII.007.
17. Параметры цитокинового звена иммунитета у детей старшего возраста при атопическом дерматите [Текст]/О.В.Булина [и др.]//Аллергология.-2004.-№1.-С.27-30.
18. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии [Текст]/В .П.Шичкин//Иммунология.-1998.-№2.-С.9-12.
19. Провоспалительные цитокины при заболеваниях легких различного генеза
[Текст]/Л.Д.Гунтупова [и др.]// Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 12-й: сборник резюме.-М., 2002.-№°ХУП.004.
20. Прогностическое значение исследования ИЛ-4, №N7 и ^Е в конденсате выдыхаемого воздуха при бронхиальной астме и аллергическом рините у детей [Текст]/Т.Н.Суровенко [и др.]//Цитокины и воспале-ние.-2002.-Т.1, №4.-С.38-42.
21. Роль интерлейкина-5 при бронхиальной астме и регуляция его продукции [Текст]/А.Э. Сазонов: ав-тореф. дис. ... д-ра мед.наук.-Томск, 2004.-32 с.
22. Роль некоторых цитокинов в патогенезе бронхиальной астмы [Текст]/Смирнова С.В. [и
др.]//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: сборник резюме.-СПб., 2003.-№°ХХП.011.
23. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета [Текст]/С.А.Кетлинский//Иммунология.-2002.-№2.-С.77-79.
24. Система интерферона и бронхиальная астма у детей [Текст]/О.В.Зайцева [и др.]//Аллергология.-2000.-№4.-С.7-12.
25. Система цитокинов и болезни органов дыхания [Текст]/Б.И.Гельцер [и др.]//Тер.архив.-2002.-№11.-С.94.
26. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии [Текст]/А.А.Ярилин//Иммунология.-1997.-№5.-С.7-14.
27. Сложности интерпретации цитокиновой регуляции при патологии (астма, рак, дерматиты) [Текст]/Н.М.Бережная//Аллергология и иммуноло-гия.-2004.-Т.5, №3.-С.368-369.
28. ТИ-фенотип иммунного ответа как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей раннего возраста [Текст]/Э.Б.Белан//Цитокины и воспаление.-2004.-Т.3, №4.-С.50-52.
29. Уровень ГЬ-8 как отражение тяжести воспалительного процесса при бронхолегочной патологии [Текст]/ Я.С.Гущина [и др.]//Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 13-й: сборник резю-ме.-СПб., 2003.-№ХУП.006.
30. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой [Текст]/ Абаджиди М.А. [и др.]//Цитокины и воспаление.-2002.-Т.1, №3.-С.9-14.
31. Функциональная система иммунного гомеостаза [Текст]/Р.И.Сепиашвили//Аллергология и им-мунология.-2003.-Т.4, №2.-С.5-14.
32. Цитокиновый дисбаланс у больных хроническим обструктивным бронхитом [Текст]/Е.П. Калинина [и др.]//Клин. медицина.-2003.-№7.-С.25-27.
33. Цитокиновый профиль как критерий оценки
специфической иммунотерапии атопических аллергических заболеваний [Текст]/Ю.С.Лобкова [и
др.]//Иммунология.-1999.-№2.-С.35-38.
34. Цитокины в патогенезе атопического дерматита у подростков [Текст]/О.В.Булина [и др.]//Аллергология и иммунология.-2003.-Т.4, №2.-С.162.
35. Цитокины и аллергия [Текст]/ Н .В .Медуницын//Иммунология. -1999. -№5 .-С.5-9.
36. Цитокины: классификация и биологические
функции [Текст]/А.С.Симбирцев//Цитокины и воспа-ление.-2004.-Т.3, №2.-С.16-22.
37. A murine Il-4 Receptor Antagonist That Inhibits IL-4 and IL-13-Induced Responses preventis antigen-induced airway eosinophilia and airway hyperresponsiveness [Text]/Tomkinson A. [et al.]//The J.of Immu-nology.-2001.-Vol.166.-P.5792-5800.
38. Circulatory cytokines profiles in an apparently healthy population [Text]/Ia Pantsulaia, Eugene Koby-liansky//Аллергология и иммунология.-2004.-Т.5, №3.-С.472-474.
39. Cytokine profile of bronchoalveolar lavage-derived CD4+, CD 8+ fnd yS-T-cells in people with asthma after segmental allergen challenge [Text]/Krug N. [et al.]//Am.J.Cell Mol.Biol.-2001.-Vol.25, №1.-P.125-131.
40. Cytokines in asthma [Text]/ J.C.Kips //Eur.Respir.J.-2001.-№18.-P.24-33.
41. IL-4 and IFN-y in patients with different course of bronchial asthma [Text]/Udalova V. [et al.]//Asthma.-
2004.-Vol.5, №1.-P.47.
42. IL-4 and IL-5 mRNA and protein in bronchial biop-
sies from patients with atopic and nonatopic asthma: evidence against “intrinsic” asthma being a distinct immunopa-thologic entity [Text]/ Humbert M. [et al.]//Am.J.Respir.Crit.Care Med.-1996.-Vol.154, №5.-
P.1497-1504.
43. Interleukin 4, but not interleukin 5 or eosinophils, is required in a murine model of acute airway hyperreactivity [Text]/Corry D.B. [et al.]//J.Exp.Med.-1996.-Vol.183.-P.109-117.
44. Interleukin 5 deficiency abolishes eosinophilia, airways hyperreactivity and lung damage in a mouse asthma model [Text]/Foster P.S. [et al.]//J.of Ex-per.Med.-1996.-Vol.183.-P.195-201.
45. Interleukin-4 and interleukin-5 gene expression and inflammation in the mucus-secreting glaands and subepithelian tissue of smokers with chronic bronchitis [Text]/ Zhu J. [et al.]//Am.J.Crit.Care Med.-2001.-Vol.164, №12.-P.2220-2228.
46. New anti-asthma therapies: suppression of the effect of interleukin (IL)-4 and IL-5 [Text]/ Kips J.C. [et al.]//Eur. Respir.J.-2001.-№17.-P.499-506.
47. Relationship between IL-4 and IL-5 mRNA expression and disease severity in atopic asthma [Text]/Humbert M. [et al.]//Am.J.Respir.Crit.Care Med.-1997.-Vol.156, №3.-P.704-708.
48. Role of inflammatory mediators in asthma [Text]/Chung K.F. [et al.]//Br.Med.Bull.-1992.-Vol.48, №1.-P.135-148.
49. Stady of serium level of selenium, IL-4, IL-10 and interferon gamma in patients with allergic asthma, allergic rhinitis and healthy controls [Text]/ Ghaffari J. [et al.]//Asthma.-2004.-Vol.5, №1.-P.47.
50. The usefulness of competitive PCR: airway gene expression of IL-5, IL-4, IL-4S2, IL-2 and IFN-y in asthma [Text]/Glare E.M. [et al.]//Thorax.-2001.-Vol.56.-P.541-548.
