CC BY
182
Система оценки безопасности фармакологических веществ
И.В. Березовская
Проблема безопасности лекарственных средств (ЛС) с годами обретает всё большую актуальность. Подтверждением этого является смертность больных в результате неблагоприятных побочных реакций (НПР) на ЛС, занимающая четвертое место после смертности от сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и травм. Так, в США от осложнений, вызванных применением лекарств, ежегодно погибает 100—200 тыс. больных. Во Франции в 1997 г. НПР, наблюдавшиеся у 1317650 больных, привели к летальному исходу у 1,4%.
В связи с этим во многих странах были приняты законы о лекарственных средствах, которые обязывают медицинских и фармацевтических работников, а также производителей ЛС сообщать о выявленных и подозреваемых случаях НПР в соответствующие государственные службы здравоохранения.
Зарождение системы оценки безопасности фармакологических веществ относится ко второй половине XX века. К этому времени накопилось множество фактов, подтверждающих возможные тяжелые последствия применения некоторых ЛС. Одной из первых лекарственных трагедий была гибель в 1937 г. в США 107 человек (в основном детей) от эликсира сульфаниламида, содержащего в качестве растворителя диэтиленгликоль. Подобная трагедия повторилась недавно на Гаити, где у 109 детей развилось тяжелое отравление (88 из них погибли) сиропом парацетамола, содержащим примеси диэтиленгликоля.
Лечебное дело 4.2006------------------
Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, г. Купавна
Общеизвестна “талидомидовая трагедия”, от которой пострадало более 10 тыс. человек. Талидомид, разрешенный к применению в 1956 г. в Западной Германии под названием контерган и в 1958 г. — в Великобритании под названием дистал, был рекомендован беременным женщинам в качестве безопасного снотворного, успокаивающего и противорвотного средства. Специальные исследования в 10 акушерских клиниках Западной Европы показали, что за десятилетний период до внедрения тали-домида в медицинскую практику не было зарегистрировано ни одного случая фоко-мелии и микромелии (отсутствие или укорочение конечностей) у новорожденных. Но уже в 1959 г. выявили 10 случаев таких аномалий, в 1960 г. — 26, в 1961 г. — 477. В результате талидомид был запрещен для применения в медицинской практике и в 1961 г. изъят с фармацевтического рынка. Позже было установлено, что из-за применения талидомида беременными женщинами в Западной Европе родилось более 10 тыс. детей с деформациями конечностей и другими дефектами.
Некоторые примеры серьезных, частых или неожиданных НПР на ЛС приведены в табл. 1.
Во всех развитых странах мира в настоящее время законодательно приняты требования к исследованию безопасности новых фармакологических веществ, которое включает три основных этапа:
1 — доклинические (экспериментальные) исследования;
18bereza.qxd 1/5/2007 11:14 АМ Раде 19
2 — клинические испытания;
3 — послерегистрационные исследования.
Доклинические исследования безопасности проводятся в соответствии с требованиями добротной лабораторной практики (ОЬР), а клинические — добротной клинической практики (ОСР).
Доклиническое экспериментальное исследование безопасности фармакологических веществ базируется главным образом на использовании лабораторных животных — классической биологической модели первого порядка, во многом подобной человеку. Адекватность моделирования и надежность экстраполяции определяется сходством у человека и экспериментальной модели параметров систем, реагирующих на вещество, общностью характеристик метаболических процессов, близостью значений количественных показателей, установленных для человека и модели.
Существуют альтернативные методы — модели второго порядка (различные гидро-бионты, бактерии, ферменты, культуры клеток и др.), которые используются в токсикологических исследованиях. Однако различия в уровнях реагирования моделей первого порядка и альтернативных им моделей (биотест-объектов) на индивидуальные вещества не позволяют адекватно оценить комбинированное действие разных факторов и веществ методами биотестирования. Для абсолютного большинства ксенобиотиков прямая экстраполяция данных с биотест-объектов на человека невозможна.
Однако лабораторные животные не являются абсолютно точной моделью человека, и поэтому прогноз побочных эффектов по результатам доклинических исследований подтверждается при клиническом применении препаратов лишь в 65—70% случаев. Причиной этого являются межвидовые различия человека и лабораторных животных, включающие различия во всасывании, распределении, метаболизме и
Таблица 1. Примеры НПР на ЛС (по Меу-Ъоош Я.Н., 1998)
Год
Препараты
НПР
880 Хлороформ Остановка сердца
933 Аминофеназон (амидопирин) Агранулоцитоз
938 Сульфаниламид Отравления с летальным
(в диэтиленгликоле) исходом
946 Стрептомицин Глухота
952 Хлорамфеникол Апластическая анемия
961 Талидомид Фокомелия
962 Прокаинамид Системная красная волчанка
962 Аймалин Холестатический гепатит
963 Препараты, содер- Канцерогенные
жащие мышьяк эффекты (кожа, легкие)
964 Ацетилсалициловая Гастродуоденальные
кислота язвы и кровотечения
964 Тиреостатические препараты Агранулоцитоз
964 Резерпин Депрессия
965 Барбитураты Привыкание
966 Оральные контрацептивы Тромбоэмболии
971 Изониазид Поражения печени
972 Эритромицина эстолат Холестатический гепатит
973 Амиодарон Гипотиреоз, гипертиреоз
974 Клиндамицин Псевдомембранозный колит
977 Вакцина против гриппа Полирадикулоневрит
981 Тиклопидин Агранулоцитоз
981 Пеницилламин Аутоиммунные заболевания
982 Кетоконазол Гепатит
986 Офлоксацин Психоз
988 Пропанидид (сомбревин) Анафилактический шок
988 Динопростон Разрывы матки
988 Гризеофульвин Тератогенные, мутагенные и канцерогенные эффекты
988 Цефтриаксон Образование конкрементов в желчных путях
990 Витамин А Тератогенные эффекты
990 Ацетилсалициловая кислота Синдром Рея
993 Пипольфен Синдром остановки дыхания у детей
994 Интерферон-а Пневмония, суициды
994 Пефлоксацин Тендиниты (разрывы ахиллова сухожилия)
995 Лизиноприл Апластическая анемия
997 Индинавир Гемолитическая анемия
Лечебное дело 4.2006
Клиническая фармакология
выведении ксенобиотиков. Различия во всасывании могут быть вызваны особенностями бактериальной флоры желудочнокишечного тракта. Связывание препаратов в плазме крови более выражено у человека, чем у животных. Скорость биотрансформации ксенобиотиков выше у мелких животных, чем у человека, причем интенсивность метаболизма может отличаться у разных линий животных. Различия проявляются и в клеточном транспорте веществ. Выделение ксенобиотиков с мочой зависит от pH мочи и различий в степени ионизации соединений. Выделение с желчью более интенсивно у мышей и кроликов, чем у крыс и человека. В числе эффектов, не поддающихся прогнозированию на лабораторных животных, следует отметить влияние на умственную деятельность, сложные поведенческие реакции и взаимодействие с социальными факторами.
Одной из проблем остается перенос данных с инбредной линии животных на генетически высоко разнородную человеческую популяцию. Как правило, при исследовании токсичности веществ рекомендуется использовать нелинейных животных. Инбредные линии используются, напри -мер, когда требуются модели, отражающие генетические вариации в человеческой популяции или при проверке гипотезы о механизме действия вещества.
Рационально применять соответствующие экспериментальные модели для имитации групп риска: молодые животные, старые животные, патологические состояния. Использование моделей патологических состояний в доклинических исследованиях постоянно обсуждается, но не обрело твердого статуса в связи с большой сложностью создания моделей, адекватных патологии человека. Наш опыт в изучении новых лекарственных форм инсулина на модели аллоксанового диабета убедительно показал важность использования моделей патологических состояний.
Лечебное дело 4.2006-------------------
В настоящей публикации не представляется возможным изложить детали проведения доклинических исследований, которые описаны в соответствующих методических рекомендациях. Основные положения по проведению доклинических токсикологических исследований потенциальных ЛС в соответствии с международными требованиями сформулированы в Приказе МЗ РФ от 19.06.2003 г. № 267 “Правила лабораторной практики в Российской Федерации”. Доклинические токсикологические исследования потенциальных ЛС включают изучение:
• общетоксического действия;
• аллергизирующего действия;
• иммунотоксичности;
• репродуктивной токсичности;
• мутагенного действия;
• канцерогенности.
Материалы по доклиническому изучению фармакологических веществ (в полном объеме для оригинальных препаратов и в сокращенном — для генерических препаратов) представляются в Научный центр экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора, который принимает решение о разрешении клинических испытаний. Для получения разрешения на клинические испытания необходима также экспертиза документов в Этическом комитете.
Клинические испытания обычно проводятся в три или четыре фазы.
Фаза 1. Проводится на небольшом числе добровольцев (10—20 человек) для получения представления о переносимости испытуемого препарата и его влиянии на функции жизненно важных органов. Проводятся фармакокинетические исследования.
Фаза 2. Уточнение дозы и схемы применения испытуемого препарата, определение его терапевтической эффективности и переносимости. В испытаниях участвует 100—200 человек.
Фаза 3. Контролируемое исследование в сравнении со стандартным лечением соот-
О
18bereza.qxd 1/5/2007 11 :14 ЛИ! Page 21
Таблица 2. Классификация типов НПР на ЛС
Характеристики Типы НПР
НПР А В С Б
Механизмы Обусловлены фар- Часто иммунные возникновения макологическими (в том числе аллер-
свойствами ЛС гические) механизмы, генетические факторы
Частота возникновения
Связь со временем приема ЛС
Зависимость от дозы препарата Предсказуемость
Наблюдаются Наблюдаются редко
относительно часто (обычно <1 : 1000) (обычно >1 : 100)
Может просле- Часто прослеживается
живаться, но не всегда
Эффекты ЛС, которые приводят к увеличению частоты “спонтанных” заболеваний Возникают редко, после длительного приема препарата Трудно проследить
С увеличением дозы увеличивается частота и тяжесть Предсказуемы на основании знания фармакологических свойств. Иногда могут быть специфическими. Могут изучаться экспериментальным путем.
Нет выраженной зависимости от дозы
Непредсказуемые, Характерные,
характерные, часто серьезные,
серьезные. Часто име- устойчивые ются предрасполагающие факторы (например, нераспознанная сенсибилизация).
Отсроченные эффекты (канцерогенные, мутагенные, тератогенные; дефекты репродуктивной системы) Возникают редко
Возникают через месяцы или годы после лечения. Диагностика затруднена.
ветствующего заболевания. Число больных может составить сотни и даже тысячи, продолжительность испытания может достигать 6—12 мес. На этой фазе уточняется терапевтическая эффективность испытуемого препарата и накапливаются данные о спектре и частоте НИР.
Фаза 4. Проводится после регистрации нового ЛС с целью дальнейшего изучения его эффективности и переносимости, выявления НИР, возникающих относительно редко.
Классификация типов НПР на ЛС, принятая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), приведена в табл. 2. Многочисленными исследованиями установлено, что выявление всего спектра НИР возможно только в процессе широкого и длительного клинического применения ЛС. Например, на установление связи между приемом ацетилсалициловой кислоты и
гастродуоденальными кровотечениями ушло 40 лет и еще около 20 лет понадобилось для общего признания медиками этого факта. Сравнительно недавно были обнаружены антиагрегантное действие малых доз ацетилсалициловой кислоты и обусловленная этим ЛС “новая” НИР — синдром Рея (гепатогенная энцефалопатия).
Модификация действия ЛС может быть обусловлена как эндогенными, так и экзогенными факторами.
I. Эндогенные факторы.
1. Индивидуальные особенности организма:
• пол;
• возраст;
• тип нервной системы;
• иммунный статус;
• фармакогенетические энзимопатии;
• особенности системы детоксикации;
• биоритмы.
--------------------Лечебное дело 4.2006
Клиническая фармакология
2. Физиологические состояния организма:
беременность; климакс; предпатология; ожирение.
3. Патологические состояния: дистрофия; некроз;
нарушения кровообращения; воспаление;
склеротические процессы; врожденные пороки развития; нарушения кишечной микрофлоры.
II. Экзогенные факторы.
1. Социальные:
уровень медицинского обслуживания; уровень санитарной просвещенности; качество пищи и воды; качество ЛС;
надежность системы доклинических испытаний безопасности ЛС; алкоголизм; наркомании; курение.
2. Физические: температура воздуха; барометрическое давление; влажность; освещение;
ионизирующая радиация; электромагнитные воздействия.
3. Химические:
промышленные и сельскохозяйственные вредные вещества;
пищевые и биологически активные добавки;
бытовая химия;
компоненты лекарственной формы; алкоголь.
В 1997 г. Россия была официально принята в программу ВОЗ по международному мониторингу лекарственных средств. В этом же году в России был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств (ФЦ ИДЛ). Центром были подго-
Лечебное дело 4.2006------------------
товлены и утверждены Минздравом РФ “Методические рекомендации по организации и работе региональных центров по контролю безопасности лекарств”. В настоящее время в России работают 30 региональных центров.
Сведения о НИР на ЛС должны направляться в ФЦ ИДЛ для последующего анализа, систематизации и принятия соответствующих административных мер по профилактике осложнений лекарственной терапии. В настоящее время ФЦ ИДЛ функционирует на базе Отдела токсикологии и изучения побочных эффектов лекарственных препаратов Института доклинической и клинической экспертизы лекарств (ИДКЭЛ) Государственного научного центра экспертизы средств медицинского применения (ГНЦ ЭСМИ) Росздравнадзора.
Информация о НИР на ЛС публикуется в отечественном журнале “Безопасность лекарственных средств” (с 2006 г. — “Безопасность лекарств и фармаконадзор”). Дополнительные сведения о неблагоприятных побочных реакциях и контроле безопасности лекарств можно получить из Руководства по фармаконадзору.
Рекомендуемая литература
Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. М., 2004.
Березовская И.В. Оптимизация системы токсикологических исследований фармакологических средств и лекарственных препаратов в эксперименте: Дис. ... докт. мед. наук. М., 1986.
Березовская И.В. Этические проблемы экспериментальной лекарственной токсикологии // Токсикологический вестник. 1999. № 6. С. 2-8.
Каркищенко Н.М. Основы биомоделирования. М., 2004.
Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005.
Detecting Adverse Drug Reaction: Pharmaco-vigilance in the Netherlands / Ed. by Meyboom R.H. Nijmegen, 1998.
Gelling E.M.R., Cannon P.R. Pathogenic effects of elixir of sulphanilamide (diethylene glycol) poisoning // JAMA. 1938. V. 3. P. 919.
Imbs J.L., Pouyanne P., Harambaru F. et al. Iatrogenic medication: estimation of its prevalence in French public hospitals // Therapie. 1999. V. 54. № 1. P. 21-27.
Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model // J. Arch. Intern. Med. 1995. V. 155. P. 1949-1956. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies // JAMA. 1998. V. 279. № 5. P. 1200-1205.
The Haitian diethylene glycol poisoning tragedy // JAMA. 1998. V. 279. № 5. P. 1215.
0-
Научно-популярный журнал “Легкое СЕРДЦЕ”
Журнал популярных образовательных программ в кардиологии. Издание предназначено врачам, ведущим образовательные беседы, кружки и семинары для больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, их родственников и близких. В журнале в доступной форме рассказывается об особенностях течения различных сердечно-сосудистых болезней, современных способах лечения и лекарствах, мерах профилактики, методах самонаблюдения при условии постоянного контроля со стороны лечащего доктора. Предлагается алгоритм обсуждения той или иной кардиологической проблемы с пациентом.
Журнал “Легкое сердце” является частью образовательного проекта Федеральной целевой программы “Профилактика и лечение артериальной гипертонии в РФ”. Он также будет интересен всем людям, заботящимся о своем здоровье и интересующимся достижениями современной медицины.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 40 руб.,
на один номер - 20 руб.
Подписной индекс 81611.
Легкое
сертде
■е
