CC BY
76
УДК 615.035:615.065 (470.46) О А.Р. Умерова, И.П. Дорфман, О.П. Островерхое, O.P. Бузина, P.C. Скулкова, 2016
14.01.00 - Клиническая медицина 14.03.00 - Медико-биологические науки
ИЗУЧЕНИЕ ЧАСТОТЫ И КОНТРОЛЬ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ
Умерова Аделя Равильевна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 25-33-91, e-mail: klinfarm_agma@mail.ru.
Дорфман Инна Петровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 25-33-91, e-mail: klinfarm_agma@mail.ru.
Островерхое Олег Павлович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической фармакологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, 414000 г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 25-33-91, e-mail: klinfarm_agma@mail.ru.
Бузина Олеся Романовна, заведующая отделением клинической фармакологии, ГБУЗ АО «Александро-Мариинская областная клиническая больница», 414056, г. Астрахань, ул. Татищева, д. 2, тел.: 8-917-181-80-49, e-mail: cmbls_amokb@list.ru.
Скулкова Раиса Сергеевна, консультант Государственное предприятие Российский центр фармацевтической и медико-технической информации Минздрава России, 125009, г. Москва, ул. Большая Дмитровка, д. 7, тел.: 8-916-385-55-66, e-mail: mpro2006@mail.ru.
Представлено исследование извещений по неблагоприятным побочным лекарственным реакциям на базе Центра мониторинга безопасности лекарственных средств по Астраханской области за период 2010-2014 гг. Организация Центра и его активная работа способствуют активизации мониторинга безопасности лекарственных препаратов в лечебно-профилактических учреждениях региона. Чаще всего причиной развития неблагоприятных побочных реакций стала группа «J: Противомикробные препараты системного действия» — 44 % извещений. Из них подгруппа «J04A: Противотуберкулезные препараты» стала причиной неблагоприятных побочных реакций в 34 % случаев. Неблагоприятные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов (типа «А»), регистрировались в 45 % случаев. Частота извещений о неблагоприятных побочных реакциях типа «В», не связанных с фармакологической активностью препаратов, составила 54 %. Частота смертельных исходов от неблагоприятных побочных реакций составила всего 0,3 %. Исследование дает возможность информировать о побочных реакциях на лекарственные препараты медицинскую и фармацевтическую общественность, пациентов с целью повышения культуры приема лекарственных средств.
Ключевые слова: фармаконадзор, мониторинг, лекарственные препараты, неблагоприятные побочные реакции.
Umerova Adelya R., Dr. Sci. (Med.), Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 25-33-91, e-mail: klinfarm_agma@mail.ru.
Dorfman Inna P., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 25-33-91, e-mail: klinfarm_agma@mail.ru.
Ostroverkhov Oleg P., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 25-33-91, e-mail: klinfarm_agma@mail.ru.
Buzina Olesya R., Head of Department of Clinical Pharmacology, Aleksandro-Mariinskaya Regional Clinical Hospital, 2 Tatishchev St., Astrakhan, 414056, Russia, tel.: 8-917-181-80-49, e-mail: cmbls_amokb@list.ru.
STUDY OF THE FREQUENCY OF ADVERSE DRUG REACTIONS
AND THEIR MONITORING IN THE ASTRAKHAN REGION
Skulkova Raisa S., consultant, Russian Center of pharmaceutical and medical-technical information of the Russian Ministry of Health, 7 Bolshaya Dmitrovka St., Moscow, 125009, Russia, tel.: 8-916-385-55-66, e-mail: mpro2006@mail.ru.
We present the study of reports on adverse drug reactions which was carried out on the basis of the Center for Drug Safety Monitoring in the Astrakhan region for the period of 2010-2014. The Center and its active work promote drug safety monitoring in healthcare facilities of the region. The most common cause of adverse drug reactions was "Antiinfectives of systemic action (class J)" group - 44 % of the reports, including drugs for treatment of tuberculosis (group J04A) - 34 % of cases. Type A adverse drug reactions related to drug pharmacological activity were detected in 45 % of cases. Type В adverse drug reactions unrelated to drug pharmacological activity were reported in 54 % of cases. The fatality rate associated with adverse drug reactions was only 0,3 %. The study provides an opportunity to inform medical and pharmaceutical community and patients of adverse drug reactions in order to improve the culture of drug administration.
Key words: pharmaeovigilanee, monitoring, drugs, adverse drug reactions.
Введение. Важной задачей современного здравоохранения является обеспечение безопасности применения лекарственных препаратов (ЛП) [1]. С этой целью с 1997 г. в Российской Федерации функционирует система фармаконадзора. Необходимость такого контроля связана с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, обладающих высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения к биологическим и химическим веществам, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками, применением фальсифицированных препаратов [2]. Особую тревогу вызывают отдельные категории населения, среди которых наблюдаются женщины, получающие ЛП во время беременности и в период грудного вскармливания, а также дети различных возрастов. У детей имеются физиологические особенности организма, влияющие на фармакокинетические параметры ЛП и способствующие более частому появлению неблагоприятных побочных реакций (НИР) [4]. Отсутствие контроля за побочными эффектами в данных категориях имеет особую значимость [5]. Проблема НПР важна не только с точки зрения влияния на течение основного заболевания и исход лечения. Требуется дополнительная коррекция лечения и огромные экономические затраты на лечение выявленных НПР, которые нередко можно предотвратить [3]. Существуют базы данных НПР (Vigibase, Eudravigilance), однако известно, что проявления НПР могут различаться в разных странах и регионах, что связано с демографическими и генетическими особенностями популяции, а также особенностями, связанными с условиями производства препаратов [6]. В сентябре 2010 г. в Астраханской области была организована работа Центра мониторинга безопасности лекарственных средств (ЦМБЛС). Для того чтобы выявить частоту регистрации НПР в Астраханской области, группы ЛП, наиболее часто ставшие причиной НПР, было проведено фарма-коэпидемиологическое исследование методом спонтанных сообщений об НПР.
Цель: изучить частоту и контроль неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства по Астраханской области.
Результаты исследования и их обсуждение. Проанализированы извещения о НПР, зарегистрированные ЦМБЛС за период 2010-2014 гг. С начала работы ЦМБЛС отмечено увеличение подачи карт-извещений о неблагоприятных побочных реакциях и неэффективности ЛП. В 2010 г. было получено наименьшее количество извещений (12 %), в 2012 г. зарегистрировано наибольшее их число (27 %). Рост количества подаваемых извещений связан с активной работой ЦМБЛС и проведением образовательных мероприятий для врачей региона, ответственных за безопасность применения ЛП, НПР и организацию их мониторинга. Снижение заполнения извещений в 2013 и 2014 гг. связано с тем, что врачи региона стали меньше регистрировать НПР, указанные в инструкции по применению (рис. 1).
■ 1111
2010 год 2011 год 2012 год 2013 год 2014 год ■ Количество карт-извещений
Рис. 1. Динамика подачи карт-извещений по годам
Наряду с увеличением количества карт-извещений отмечался рост числа лечебно-профилактических учреждений (ЖГУ), проводящих мониторинг безопасности ЛП. Количество ЛПУ, направляющих карты-извещения, увеличилось в 2 раза с 2010 по 2014 г. Среди них на первом месте стояли стационары (42,5 %), на втором - поликлиники (20 %) и на третьем - центральные районные больницы (ЦРБ) (7,5 %) (рис. 2).
Отмечается увеличение количества подаваемых извещений представителями фармацевтических компаний. В 2010 г. они не принимали участия в процессе мониторинга безопасности ЛП. В 2014 г. доля их участия составила 30 %.
□ Стационары г. Астрахани
□ Поликлиники г. Астрахани ■ ЦРБ Астраханской области
□ Представители фармацевтических компаний
20%
Рис. 2. Структура учреждений, подающих извещения о НПР
При анализе структуры зарегистрированных НПР выяснилось, что наиболее частой причиной их развития стали противомикробные препараты (44 % извещений). Из них подгруппа «ДО4А: Противотуберкулезные препараты» стала причиной НПР в 34 % наблюдений. НПР на препараты,
% 30 25 20 15 10 5 0
применяемые для лечения сердечно-сосудистой системы, зафиксированы в 16 % случаев. С одинаковой частотой (10 %) регистрировались НПР на препараты из групп «А: Пищеварительный тракт и обмен веществ» и «К: Нервная система». Препараты из групп «В: Кровь и система кроветворения» и «М: Костно-мышечная система» вызывали НПР по 6 %, соответственно. Частота извещений с НПР на другие группы препаратов была незначительной (рис. 3).
1%-|
10%
□ С: Сердечно-сосудистая система
□ А: Пищеварительный тракт и обмен веществ
■ № Нервная система
@ В: Кровь и система кроветворения
Е2 М: Костно-мышечная система
I Я: Дыхательная система
□ Ь: Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты
□ V: Прочие препараты
Ш в: Мочеполовая система и половые гормоны
□ Н: Гормональные препараты для системного назначения
Рис. 3. Структура НПР в соответствии с Аиатомо-тераиевтическо-химической классификацией (АТХ)
НПР, связанные с фармакологической активностью ЛП (типа «А»), регистрировались в 45 % случаев. Возникновение этих реакций обусловлено фармакологическим действием ЛП. Это может быть токсичность, особенно при использовании высоких доз, вторичные, фармакодинамические НПР, связанные с механизмом действия препарата, и токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием. Частота НПР типа «А», зафиксированных в период с 2010 по 2014 г., колебалась от 37 до 44 % (41 ± 2 %). Распределение НПР в зависимости от типа реакций по годам показано на рисунке 4.
% 70 60 50 40 30 20 10 0
Рис. 4. Типы зарегистрированных НИР по годам
При анализе типов НПР выяснилось, что НПР типа «А» чаще регистрировались на прием препаратов из групп «С: Сердечно-сосудистая система», «К: Нервная система», «В: Кровь и система кроветворения» (рис. 5).
Б: Дерматологические препараты Н: Гормональные препараты для системного
назначения в: Мочеполовая система и половые гормоны
V: Прочие препараты Ь: Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты
Я: Дыхательная система
М: Костно-мышечная система
В: Кровь и система кроветворения
№ Нервная система
А: Пищеварительный тракт и обмен веществ
С: Сердечно-сосудистая система I: Противомикробные препараты системного действия
0 10 20 30 40 50 60 ■ Тип «А» □ Тип «В»
Рис. 5. Типы зарегистрированных НПР по группам JIII
2010 год 2011 год 2012 год 2013 год 2014 год
□ Тип «А» ■ Тип «В»
Частота извещений с НПР типа «В», не связанными с фармакологической активностью препаратов, составила 54 %. В основе патогенеза НПР лежит индивидуальная чувствительность человека - лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и псевдоаллергические реакции. Процентное соотношение реакциий данного типа к общему количеству НПР варьировало от 56 % в 2010 г. до 63 % в 2011 г. (59 ± 3 %). Наиболее частой причиной возникновения НПР типа «В» была группа «I: Противомикробные препараты системного действия». При анализе зависимости возникновения НПР от препаратов данной группы выяснилось, что подгруппа «ДО4А: Противотуберкулезные препараты» чаще была причиной НПР типа «А» (66 %), а остальные подгруппы, включая «ДО1: Антибактериальные препараты системного действия», чаще вызывали НПР типа «В» (87 %) (рис. 6).
% 120
100
80
60
40
20
66
34
13
87
□ J04A: Противотуберкулезные препараты
□ J: Противомикробные препараты системного действия
Тип «А»
Тип «В»
Рис. 6. Распределение типов НПР внутри группы «101: Антибактериальные препараты системного действия»
На первом месте (84 %) среди клинических проявлений НПР типа «В» стояли поражения кожных покровов. Из них в 23 % случаев регистрировалась крапивница. Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) встречался в 0,1 % случаев и с такой же частотой - синдром Стивенса Джонсона. Синдром Лайелла возник на фоне приема «Бисептола» (Ко-тримоксазол) (табл. 4). Причиной развития синдрома Стивенса Джонсона был «Финлепсин ретард» (Карбамазепин) (табл. 4). Такая серьезная НПР, как анафилактический шок, регистрировалась в 2 % случаев. Чаще всего причиной анафилактического шока были препараты из группы «J: Противомикробные препараты системного действия» (19 %). Группы препаратов «В: Кровь и система кроветворения» и «N: Нервная система» вызывали данную реакцию с одинаковой частотой (19 %). В 13 % случаев анафилактический шок регистрировали на препараты из групп «С: Сердечно-сосудистая система» и «М: Ко-стно-мышечная система». Значительно реже появление данной НПР было связано с приемом препаратов из групп «V: Прочие препараты», «А: «Пищеварительный тракт и обмен веществ», «R: Дыхательная система», «G: Мочеполовая система и половые гормоны» (рис. 7).
□ I: Противомикробные препараты системного 3% действия
■ № Нервная система
□ В: Кровь и система кроветворения
И С: Сердечно-сосудистая система
ЕЗ V: Прочие препараты
■ А: Пищеварительный тракт и обмен веществ
0 Я: Дыхательная система
1 в: Мочеполовая система и половые гормоны
Рис. 7. Фармакологические группы ЛИ, ставших причиной анафилактического шока
В 9 % анафилактический шок, вызванный «Эуфиллином» (Аминофиллин), «Кардиомагнилом», «Ультравистом» (Иопромид), «Пропофолом», «Маркаином Спинал» (Бупивакаин) (табл. 4), привел к смертельному исходу. В остальных случаях исход был благоприятным.
При анализе исходов всех зарегистрированных карт-извещений выявлено, что в 68,3 % НПР закончились выздоровлением без последствий. В 22,8 % случаев после НПР отмечалось улучшение состояния. В остальных случаях зарегистрировано следующее: состояние без изменений - 4,9 % извещений, не известно и не применимо - 3 % случаев, выздоровление с последствиями - 0,6 % наблюдений. К смертельному исходу привели 0,3 % НПР (рис. 8).
68,30%
□ Выздоровление без последствий
0 Улучшение состояния
□ Состояние без изменений
□ Неизвестно и не применимо
□ Выздоровление с последствиями
■ Смерть
22,80%
0,30%— ( . 0,60% 3'00%
4,90%
Рис. 8. Исход развития НПР
В 50 % случаев причиной такого исхода НПР стал прием препаратов из группы «В: Кровь и система кроветворения». Группа «К: Нервная система» привела к летальному исходу в 25 % случаев. Прием препаратов из групп «И.: Дыхательная система» и «V: Прочие препараты» стал причиной смерти пациентов в 13 % случаев (рис. 9).
□ В: Кровь и система кроветворения
□ N: Нервная система
■ R: Дыхательная система
■ V: Прочие препараты
Рис. 9. Фармакологические группы ЛИ, ставших причиной смертельного исхода
НПР типа «А», связанные с фармакологической активностью ЛП, привели к смертельному исходу в 38 % случаев. В 62 % наблюдений смерть пациентов наступила вследствие НПР типа «В» (анафилактического шока) (табл. 1).
Таблица 1
Перечень п репаратов, ставших причиной смертельного исхода вследствие НПР
Международное непатентованное наименование Торговое наименование Фирма-производитель/ Страна-производитель АТХ группа Тип реакции
Тикагрелор Брилинта Астра Зенека АБ (Швеция) В: Кровь и система кроветворения А
Клопидогрел Клопидогрел «Биоком», ЗАО (Россия) В: Кровь и система кроветворения В
Пропофол Пропофол Фрезени-ус Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ (Германия) N: Нервная система В
Иопромид Ультравист Байер Фарма АГ (Германия) V: Прочие препараты А
Бупивакаин Маркаин Спинал Астра Зенека АБ (Швеция) N: Нервная система В
Ацетилсалициловая кислота Ацетилсалициловая кислота Фирма-производитель и страна-производитель не была указана в карте - извещении В: Кровь и система кроветворения А
Ацетилсалициловая кислота + Магния гидро-ксид «Кардиомагнил» Такеда Фармасью-тикалс, ООО (Россия) В: Кровь и система кроветворения В
Аминофиллин Эуфиллин ОАО «Синтез» (Россия) R: Дыхательная система В
Степень достоверности причинно-следственной связи «лекарственное средство - НИР» определялась по алгоритму Наранжо. «Определенная» причинно-следственная связь регистрировалась в 14 % наблюдений, «вероятная» - в 47 % эпизодов, «возможная» - в 39 % случаев (табл. 2).
Таблица 2
Распределение извещений в зависимости от причинно-следственной связи по шкале Наранжо
Вид связи %
Определенная 14
Вероятная 47
Возможная 39
Анализ неэффективности ЛП показал, что в 1 % полученных карт-извещений содержалась информация о неэффективности ЛП. Чаще всего регистрировалось отсутствие терапевтического эффекта на фоне приема препаратов группы «С: Сердечно-сосудистая система» (31 % от всех случаев неэффективности ЛП). Из них в половине случаев отмечалось отсутствие гипотензивного эффекта от приема препаратов подгруппы «С09: Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему», а именно - от подгруппы «С09А: Ингибиторы АПФ» («Квадроприл» (Спираприл)), «С09С: Антагонисты ангиотензина II» («Кандесар» (Кандесартан)), «C09DA: Антагонисты ангиотензина II в комбинации с диуретиками» («Лозап Плюс» (Лозартан + Гидрохлоротиазид)) (табл. 4). В 17 % наблюдений зафиксирована неэффективность от приема препаратов группы «N: Нервная система». В большинстве случаев отсутствовал эффект от приема препаратов подгруппы «N01B: Местные анестетики» («Наропин» (Ропивакаин), «Эмла» (Лидокаин + Прилокаин), «Маркаин Спинал Хэви» (Бупивакаин)) (табл. 4). Одно извещение содержало информацию об отсутствии противоэпилептического эффекта от приема дженерика Вальпроевой кислоты «Вальпарина ХР» (табл. 4). На фоне приема препаратов группы «А: Пищеварительный тракт и обмен веществ» неэффективность терапевтического действия отмечалась в 14 % случаев. Больше всего было сообщений (4 из 5) об отсутствие эффекта от гипогли-кемических препаратов («Диабетон» (Гликлазид), «Глюкованс» (Глибенкламид + Метформин), «Диабефарм MB» (Гликлазид)) (табл. 4). С такой же частотой (14 %) сообщалось о неэффективности препарата «Сиалис» (Тадалафил) (табл. 4) (подгруппа «G04BE: Препараты для лечения нарушений эрекции»). Группа «В Кровь и система кроветворения» не оказывала эффект в 11 % наблюдений. В половине случаев это была подгруппа «В01: Антитромботические средства» (гепарин) и в половине - подгруппа «ВОЗ: Антианемические препараты» («Эральфон» (Эпоэтин Альфа), «Веро-эпоэтин» (Эпоэтин Бета)) (табл. 4). В 6 % случаев отсутствовал терапевтический эффект от применения Цеф-триаксона (группа «J: Противомикробные препараты системного действия») (табл. 4). С одинаковой частотой (3 %) регистрировалась неэффективность препаратов групп: «L: Противоопухолевые и им-муномодулирующие препараты», «М: Костно-мышечная система» и «R: Дыхательная система» (рис. 10).
Сообщения о неэффективности препаратов: «Беталок Зок» (Метопролол), «Лозап плюс» (Лозартан + Гидрохлоротиазид), «Эмла» (Лидокаин + Прилокаин), «Сиалис» («Тадалафил), «Наропин» (Ропивакаин) (табл. 4) были получены от представителей фармацевтических компаний. Препараты, при приеме которых отмечался не терапевтический эффект, назначались в соответствии с инструкцией по применению. Только в одном извещении содержалась информация о нарушении длительности приема препарата.
Н С: Сердечно-сосудистая система □ N: Нервная система
□ А: Пищеварительная система
□ в: Мочеполовая система и половые гормоны
В В: Кровь и система кроветворения
ОI: Противомикробные препараты системного действия
S L: Противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты □ М: Костно-мышечная система
■ К: Дыхательная система
Рис. 10. Данные о неэффективности JIII по фармгруппам
При анализе НПР нелицензируемых лекарственных средств (с нарушением инструкции лекарственного средства) отмечено, что 1,4 % извещений содержали информацию о НПР на препараты, назначенные не по инструкции (off-label). Такие назначения касались 7 групп препаратов. Больше всего извещений (45 %) содержали информацию о назначениях препаратов группы «J: Противомикробные препараты системного действия». Из них с одинаковой частотой с нарушением инструкции назначались Цефазолин и Фуразолидон (табл. 4). Реже такие нарушения были выявлены при назначениях Бензилпенициллина, Гентамицина, Цефтриаксона и Клиндамицина (табл. 4). В 19 % извещений off-label встречалось при применении препаратов группы «А: Пищеварительный тракт и обмен веществ. В половине случаев с нарушением инструкции назначались препараты подгруппы «А11: Витамины». Препараты групп: «С: Сердечно-сосудистая система» («Галидор» (Бенциклан), Пентокси-филлин, Натрия Аденозинтрифосфат, «Бетиол» (Белладонны листьев экстракт + Ихтаммол)), «R: Дыхательная система» («Пульмикорт» (Будесонид), «Эуфиллин» (Аминофиллин)) назначались не в соответствии с инструкцией (по 9 % случаев). Нарушения в назначениях групп «N: Нервная система» (метамизолсодержащие препараты, Винпоцетин) и «В: Кровь и система кроветворения» (Клопидог-рел, «Коплавикс» (Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел)) отмечались по 7 % наблюдений (табл. 4). В 5 % при назначениях препаратов группы «М: Костно-мышечная система» («Димексид» (Диметилсульфоксид) зафиксировано off-label (рис. 11, табл. 4).
3% 3%
14%
□ I: Противомикробные препараты системного действия
□ А: Пищеварительный тракт и обмен веществ
□ С: Сердечно-сосудистая система
ЕЗ Я: Дыхательная система
□ N: Нервная система
Ш В: Кровь и система кроветворения
ЕЭ М: Костно-мышечная система
Рис. 11. Фармгруииы ЛИ, назначенных с нарушеним инструкции
Анализируя назначения ЛП не по инструкции, выяснили, что в большинстве случаев (45 %) отмечалось применение ЛП по незарегистрированному показанию. Нарушение возрастных ограничений наблюдалось в 32 %. В 11 % извещений содержалась информация о назначении препаратов, не разрешенных во время беременности. Нерегламентируемый путь введения и назначение дозы, ниже рекомендуемой, выявлено в 5 и 7 % случаев (табл. 3).
Таблица 3
Распределение ЛII в зависимости от нарушения инструкции по применению_
Нарушения инструкции по применению % Наименования ЛС, назначаемых с нарушением инструкции
Применение по незарегистрированному показанию 45 Цефазолин «Эссенциале форте Н» Бензилпенициллин Папаверина гидрохлорид «Эуфиллин» (Аминофиллин) Пиридоксин Аскорбиновая кислота Цефтриаксон Натрия Аденозинтрифосфат «Винпоцетин-АКОС» (Винпоцетин)
Нарушение возрастных ограничений 32 «Пульмикорт» (Будесонид), Цефазолин, Фуразолидон, Цефтриаксон
Назначение препаратов, не разрешенных во время беременности 11 «Анальгин» (Метамизол Натрия), «Спазмалин», «Га-лидор» (Бенциклан), Пентоксифиллин, Клиндамицин
Нерегламентируемый путь введения 5 «Димексид» (Диметилсульфоксид)
Назначенная доза ниже рекомендуемой 7 Клопидогрел, «Коплавикс» (Ацетилсалициловая кислота + Клопидогрел)
Представителями фармацевтических компаний было подано 15 % извещений, содержащих сведения о нарушениях инструкции по применению ЛП. На ЛС, назначенные off-label, чаще (70 %) регистрировались НПР типа Б.
Таблица 4
Перечень препаратов, используемых в статье, с указанием фирмы и страны производителя
Международное непатентованное или группировочное или химическое наименование Торговое наименование лекарственного препарата Фирма-производитель и страна-производитель
1 2 3
Метамизол натрия Анальгин *
Аскорбиновая кислота Аскорбиновая кислота *
Ацетилсалициловая кислота Ацетилсалициловая кислота *
Ацетилсалициловая кислота + Магния гидроксид Кардиомагнил Никомед Дания АпС, Дания
Бензилпенициллин Бензилпенициллина натриевая соль *
Метопролол Беталок Зок Астра Зенека АБ, Швеция
- Бетиол Нижфарм ОАО, Россия
Ко-тримоксазол [Сульфаме-токсазол+Триметоприм] Бисептол Пабяницкий фармацевтический завод Поль-фа АО, Польша
Тикагрелор Брилинта Астра Зенека АБ, Швеция
Маркаин Спинал Бупивакаин Астра Зенека АБ, Швеция
Вальпроевая кислота Вальпарин ХР Торрент Фармасьютикалс Лтд, Индия
Эпоэтин бета Веро-Эпоэтин Общество с ограниченной ответственностью «ЛЭНС-Фарм», Россия
Винпоцетин-АКОС Винпоцетин Открытое акционерное общество «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез», Россия
Бенциклан Галидор ОАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия
Гентамицин Гентамицин *
Гепарин натрия Гепарин *
Глибенкламид+Метформин Глюкованс Мерк Сантэ с.а.с., Франция
Гликлазид Диабетон МВ Лаборатории Сервье, Франция
Гликлазид Диабефарм МВ Фармакор продаюпн ООО, Россия
Диметилсулъфоксид Димексид *
Иопромид Ультравист Байер Фарма АГ, Германия
Кандесартан Кандесар Закрытое акционерное общество «Канон-фарма продаюпн», Россия
Спираприл Квадроприл АВД.фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия
Клиндамицин Клиндамицин *
Ююпидогрел Ююпидогрел Закрытое акционерное общество «Биоком»
Ацетилсалициловая кисло-та+Клопидогрел Коплавикс Санофи Фарма Бристол-Майерс Сквибб ЭсЭнСи, Франция
Лозартан+Гидрохлоротиазид Лозап Плюс Зентива а.е., Чешская республика
Бупивакаин Маркаин Спинал Хэви Астра Зенека АБ, Швеция
Ропивакаин Наропин Астра Зенека АБ, Швеция
Трифосаденин Натрия аденозинтрифосфат *
Папаверин Папаверина гидрохлорид *
Пентоксифиллин Пентоксифиллин *
Пиридоксин Пиридоксин *
Пропофол Фрезениус Пропофол Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия
1 2 3
Будесонид Пулъмикорт Астра Зенека АБ, Швеция
Тадалафил Сиалис Эли Лилли Восток С.А., Швейцария
Метамизол на-трия+Питофенон+Фенпивер иния бромид Спазмалин Торрент Фармасьютикалс Лтд,
Карбамазепин Финлепсин ретард АВД.фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия
Фуразолидон Фуразолидон *
Цефазолин Цефазолин *
Цефтриаксон Цефтриаксон *
Лидокаин+Прилокаин Эмла Астра Зенека АБ, Швеция
Эпоэтин альфа Эральфон Закрытое акционерное общество «ФармФир-ма «Сотекс», Россия
Фосфолипиды Эссенциале форте Н А.Наттерманн энд Сие. ГмбХ, Германия
Аминофиллин Эуфиллин Открытое акционерное общество «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез» (ОАО «Синтез»)
Примечание: *-фирма-производитель и страна-производитель не были указаны в картах-извещениях
Выводы:
1. Организация ЦМБЛС и его активная работа способствуют активизации мониторинга безопасности ЛП в ЛПУ региона, в связи с чем отмечается увеличение числа сообщений в 2011 и 2012 г. по сравнению с началом 2010 г., когда ЦМБЛС еще не функционировал. Наряду с увеличением количества карт-извещений отмечался рост ЛПУ, проводящих мониторинг безопасности ЛС. Количество ЛПУ, направляющих карты-извещения, увеличилось в 2 раза с 2010 по 2014 г. Кроме того, отмечается увеличение количества подаваемых извещений представителями фармацевтических компаний.
2. Из всех зарегистрированных НПР чаще всего причиной их развития была группа «J: Проти-вомикробные препараты системного действия» (44 % извещений). Из них подгруппа «J04A: Противотуберкулезные препараты» стала причиной НПР в 34 % случаев. НПР на препараты, применяемые для лечения сердечно-сосудистой системы, зафиксированы в 16 % наблюдений. С одинаковой частотой регистрировались НПР на препараты из групп «А: Пищеварительный тракт и обмен веществ» и «N: Нервная система» (10 %).
3. НПР, связанные с фармакологической активностью ЛП (типа «А»), регистрировались в 45 % случаев. Данные НПР чаще фиксировались на прием препаратов из групп «С: Сердечно-сосудистая система», «N: Нервная система», «В: Кровь и система кроветворения». Частота извещений о НПР типа «В», не связанными с фармакологической активностью препаратов, составила 54 %. Наиболее частой причиной возникновения НПР типа «В» была группа «J: Противомикробные препараты системного действия». Хотя и в структуре НПР преобладают НПР типа «В», связанные с индивидуальной чувствительность пациента, частота реакций типа «А» также высока. Реакции данного типа связаны с фармакологической активностью, поэтому их можно прогнозировать и предотвратить. Поэтому требуется качественный мониторинг безопасности проводимой фармакотерапии, особенно при назначениях групп «С: Сердечно-сосудистая система», «N: Нервная система», «В: Кровь и система кроветворения», на которые зарегистрована высокая частота реакций типа «А».
4. Проанализирована структура и частота исходов НПР. Частота смертельных исходов НПР составила всего 0,3 %. НПР типа «А», связанные с фармакологической активностью ЛП, привели к смертельному исходу в 38 % случаев. В 62 % наблюдений смерть пациентов наступила вследствие НПР типа «В» (анафилактического шока).
5. Определена степень достоверности причинно-следственной связи «лекарственное средство -НПР» по алгоритму Наранжо. В большинстве случаев (47 %) это «вероятная» причинно-следственная связь.
6. Проанализирована частота подачи карт-извещений, содержащих информацию о неэффективности ЛП, которая составила 1 %. Чаще всего регистрировалось отсутствие терапевтического эффекта на фоне приема препаратов группы «С: Сердечно-сосудистая система» (31 % от всех случаев неэффективности ЛП). Препараты, при приеме которых отмечался не терапевтический эффект, назначались в соответствии с инструкцией по применению.
7. Выявлена частота и структура НПР на препараты, назначенные с нарушением инструкции. Частота НПР, связанных с назначением препаратов off-label, составила 1,4 %. Чаще всего (45 %) выявлены нарушения в назначениях препаратов группы «J: Противомикробные препараты системного действия». В большинстве случаев (45 %) отмечалось применение ЛС по незарегистрированному показанию.
В результате проведенной работы показана частота и структура НПР на препараты, назначенные как по показаниям, так и off-label, частота неэффективности ЛП по Астраханской области, что позволит практическим врачам и фармацевтическим работникам усовершенствовать работу по рациональности, безопасности и эффективности фармакотерапии, повысить фармакоэкономический эффект проводимой терапии. Проведенное исследование дает возможность информировать не только медицинскую и фармацевтическую общественность, но и пациентов с целью повышения культуры приема лекарственных средств, повышения уровня комплаентности и качества жизни.
Список литературы
1. Астахова, А. В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А. В. Астахова, В. К. Лепахин. - М.: Медицина, 2008. - 470 с.
2. Зборовский, А. Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств / А. Б. Зборовский, И. Н. Тюренков, Ю. Б. Белоусов. - М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 656 с.
3. Зырянов, С. К. Использование лекарств в педиатрии : есть ли проблемы? / С. К. Зырянов, Ю. Б. Белоусов // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2011. - № 2. - С. 37-41.
4. Кантемирова, Б. Персонализированная фармакотерапия у детей на основе изучения индивидуальной скорости биотрансформации лекарств / Б. Кантемирова, Д. Сычев // Врач. - 2013. - № 7. - С. 25-27.
5. Клиническая фармакология : национальное руководство / под ред. В. И. Петрова, В. Г. Кукеса,
B. К. Лепахина, Ю. Б. Белоусова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 965 с.
6. Костылева, М. Н Оценка безопасности лекарственной терапии в клинической практике / М. Н. Костылева, Ю. Б. Белоусов, А. Н. Грацианская, С. С. Постников // Фармакоэкономика. - 2014. - № 1. -
C. 26-30.
References
1. Astakhova А. V., Lepakhin V. К. Neblagopriyatnye pobochnye reaktsii i kontrol' bezopasnosti [Adverse drug reactions and safety control]. Moscow, Medicine, 2008,470 p.
2. Zborovskiy А. В., Tyurenkov I. N., Belousov Yu. B. Neblagopriyatnye pobochnye effekty lekarstvennykh sredstv [Adverse drug reactions]. Moscow, Medicine Information Agency, 2008, 656 p.
3. Zyryanov, S. K., Belousov, Yu. B. Ispol'zovanie lekarstv v pediatrii: est' li problemy? [Drug use in paediatrics: are there any problems?]. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor [Medical technologies. Assessment and choice], 2011, no. 2, pp. 37-41.
4. Kantemirova В., Sychev D. Personalizirovannaya farmakoterapiya u detey na osnove izucheniya individu-al'noy skorosti biotransformatsii lekarstv [Personalized pharmacotherapy in children on the basis of the study of the individual rate of drug biotransformation], Vrach [The doctor], 2013, no. 7, pp. 25-27.
5. Klinicheskaya farmakologiya. Natsional'noe rukovodstvo [Clinical pharmacology. National guide]. Ed. by V. I. Petrov, V. G. Kukes, V. K. Lepakhin, Yu. B. Belousov. Moscow, Geotar-Media, 2009, 965 p.
6. Kostyleva M. N., Belousov Yu. В., Gratsianskaya A. N., Postnikov S. S. Otsenka bezopasnosti lekarstven-noy terapii v klinicheskoy praktike [Evaluation of safety of drug therapy in clinical practice]. Farmakoekonomika. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya [Pharmacoeconomics. Modern pharmacoeconomics and pharmacoepidemiology]. 2014, no. 1, pp. 26-30.
