CC BY
60
© Коллектив авторов, 2022
Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И., Санин А.В., Пронин А.В.
Система интерферона при COVID-19
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 123098, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
SARS-CoV-2, являющийся возбудителем COVID-19, способен инфицировать дыхательные пути, а также клетки крови, ткани глотки, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, сердца, мозга и других органов и уходить из-под иммунного надзора, приводя к дисрегуляции иммунного ответа, «цитокиновому шторму» и обширным повреждениям тканей инфицированных органов. Предполагается, что патогенез ухудшения течения COVID-19 значительно сложнее, и одним из механизмов ускользания SARS-CoV-2 от влияния врожденного иммунитета является ингибирование сигнальных путей продукции и действия интерферона (ИФН). В обзоре суммируются данные о роли системы ИФН при заражении вирусом SARS-CoV-2 и обсуждаются изощренные механизмы, которые коронавирусы развили в процессе эволюции, чтобы уклоняться от иммунного надзора и подавлять ИФН-ответ, а также связанные с системой ИФН вопросы противостояния инфекции SARS-CoV-2 и зависимое от ИФН неблагоприятное течение COVID-19.
Ключевые слова: SARS-CoV-2; COVID-19; интерфероны; сигнальные пути; интерферон-стимулирован-ные гены
Статья получена 05.03.2022. Принята в печать 06.04.2022.
Для цитирования. Наровлянский А.Н., Ершов Ф.И., Санин А.В., Пронин А.В. Система интерферона при COVID-19. Иммунология. 2022; 43 (3): 245-254. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-245-254
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации (тема № 056-00119-21-00).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Вклад авторов. Авторы внесли равный вклад в написание статьи.
Для корреспонденции
Наровлянский Александр Наумович -доктор биологических наук, профессор, главный научный сотрудник ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: narovl@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0601-7148
Narovlyansky A.N., Ershov F.I., Sanin A.V., Pronin A.V.
Interferon system for COVID-19
National Research Centre for Epidemiology and Microbiology named after the Honorary Academician N.F. Gamaleya, Ministry of Health of the Russian Federation, 123098, Moscow, Russian Federation
Abstract
SARS-CoV-2 is the causative agent of COVID-19 and infects the respiratory tract, blood cells, gastrointestinal tract, kidneys, liver, heart, brain and other organs. The ability of SARS-CoV-2 to escape from immune surveillance leads to deregulation of the immune response, cytokine storm and extensive tissue damage to infected organs. It is assumed that the pathogenesis of the deterioration of the course of COVID-19 is much more complicated and one of the mechanisms for the escape of SARS-Cov-2 from the influence of innate immunity is the inhibition of signaling pathways for the production and action of interferon (IFN). This review summarizes the role of the IFN system in SARS-CoV-2 infection and discusses the sophisticated mechanisms that coronaviruses have developed over the course of evolution to evade immune surveillance and suppress IFN responses. The IFN-related issues of counteraction to SARS-Cov-2 infection and the IFN-dependent adverse course of COVID-19 is also discussed.
Keywords: SARS-CoV-2; COVID-19; interferons; signaling pathways; interferon-stimulated genes
Received 05.03.2022. Accepted 06.04.2022.
For correspondence
Alexander N. Narovlyansky -Dr.Sci., PhD, Professor, Chief Researcher of the Cytokine Laboratory, N.F. Gamaleya NRCEM, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: narovl@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0601-7148
For citation. Narovlyansky A.N., Ershov F.I., Sanin A.V., Pronin A.V. Interferon system for COVID-19. Immuno-logiya. 2022; 43 (3): 245-54. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-3-245-254 (in Russian)
Funding. The work was carried out within the state assignment of Ministry of Health of the Russian Federation (theme No. 056-00119-21-00).
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contributions. Authors made an equal contribution to the writing the article.
Введение
Коронавирус (CoV)-2 - причина тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС-2; SARS-CoV-2), вызвал пандемию коронавирусной болезни (COVID-19), которая продолжается уже более 2 лет; на конец апреля 2022 г. она привела к инфицированию свыше 512 млн и гибели более 6 млн человек [1].
SARS-CoV-2 относится к роду Р-коронавирусов, который также включает SARS-CoV-1 и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), может инфицировать как верхние, так и нижние дыхательные пути, приводя к тяжелому и смертельному респираторному синдрому у человека (острый респираторный дистресс-синдром) [2, 3]. Кроме того, происходит инфицирование клеток крови, ткани глотки, желудочно-кишечного тракта, почек, печени, сердца, мозга и других органов [4]. При этом SARS-CoV-2 ускользает из-под иммунного надзора и вызывает дисрегуляцию иммунного ответа, что сопровождается полицитокине-мией и обширным повреждением тканей инфицированных органов [5, 6].
Y. Gao и соавт. (2021) [7] предполагают, что мы наблюдаем только самую вершину «айсберга», а патогенез ухудшения течения COVID-19 значительно сложнее и связан с комплексом событий: иммунным ответом, воспалением, свертыванием крови и множественными нарушениями функций различных органов.
Система интерферона (ИФН) занимает центральное место в контроле вирусных инфекций. Дефекты продукции ИФН I типа (ИФН-I) и чувствительности к нему усугубляют тяжесть COVID-19 [8].
ИФН был открыт в 1957 г. Айзексом и Линденман-ном, стал первым эффективным противовирусным и противоопухолевым препаратом. Однако впоследствии препараты ИФН утратили свою популярность в связи с появлением более эффективных лекарств для лечения вирусных гепатитов, острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и онкологических заболеваний. Пандемия COVID-19 привела многих исследователей к переоценке роли системы ИФН и сделала ИФН-I одним из наиболее перспективных кандидатов на лекарственное средство. Несмотря на то, что SARS-CoV-2 ингибирует выработку ИФН-Р и таким образом ускользает от врожденного иммунного ответа, вирус оказался чувствителен к противовирусной активности экзогенного ИФН-I [9].
В настоящем обзоре сделана попытка суммировать данные о роли системы ИФН при инфекции SARS-CoV-2.
Место интерферонов при вирусных инфекциях
ИФН являются индуцибельными белками, их относят к классу секретируемых цитокинов c сильной противовирусной активностью. Они составляют важный компонент первой линии защиты от вторжения патогенов и подразделяются на 3 группы: ИФН I типа (ИФН-I), II типа (ИФН-II) и III типа (ИФН-III) - в зависимости от структуры их рецепторов на поверхности клетки. К ИФН-I относят 12 субтипов ИФН-а, а также ИФН-ß, ИФН-е, ИФН-к, ИФН-ю, ИФН-5, ИФН-Z и ИФН-т. ИФН-II представлен одним субтипом -ИФН-у. ИФН-III включает 4 субтипа - ИФНХ1-4 [10].
ИФН-I могут продуцироваться практически любым типом ядерных клеток и передавать сигнал через уби-квитарно экспрессируемый рецептор ИФН-I (IFNAR). ИФН-II продуцируется специализированными иммунными клетками (в основном Т-хелперами 1-го типа) и передает сигналы через рецептор ИФН-у (IFNGR), приводя к усилению врожденного и адаптивного иммунного ответа организма. ИФН-III связываются с рецептором ИФН-Х (IFNLR), который преимущественно экспрессируется на эпителиальных клетках. ИФН-I и -III индуцируются при действии различных патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) на разные семейства патоген-распознающих рецепторов (PRR) и вызывают очень похожий противовирусный ответ. Однако Zhang и соавт. (2011) обнаружили, что ДНК-связывающий белок Ku70 также функционирует как цитозольный PRR, узнающий ДНК, и избирательно индуцирует экспрессию только ИФН-Х, но не ИФН-а и ИФН-ß [11]. После связывания с ИФН-рецептором активируется сигнальный каскад JAK-STAT, ведущий к фосфорилированию и активации молекул, осуществляющих передачу сигналов и активацию транскрипции - STAT1 и STAT2, которые далее связываются с IRF9 с образованием транскрипционного комплекса ИФН-стимулированного генного фактора 3 (ISGF3). Затем ISGF3 переносится в ядро с помощью гетеродимера кариоферин а1 (К^А1)-кариоферин ß1 (KPNB1) [12]. В частности, кариоферины связываются с сигналами ядерной локализации (NLS), экспонируемыми в комплексе ISGF3, и опосредуют его транслокацию из цитоплазмы в ядро посредством взаимодействий с белками комплекса ядерных пор (NPC) - нуклеопоринами (Nups). Попадая в ядро, ISGF3 связывается со специфическими ИФН-стимулированными элементами (ISRE) ДНК, что обеспечивает запуск транскрипции ИФН-стимулированных генов (ISG) и установление антивирусного состояния. Передача сигналов ИФН-II через
IFNGR приводит к фосфорилированию и гомодимери-зации STAT1. Гомодимерные комплексы STAT1 перемещаются в ядро и регулируют экспрессию ISG путем связывания с элементами промотора гамма-активированного сайта (GAS).
В целом ИФН надежно защищают организм от проникновения чужеродной (прежде всего вирусной) информации. Они быстро обрывают начало инфекции, выполняя при этом 3 основные функции: не допускать проникновения вирусов внутрь клеток, подавлять репродукцию вирусов, проникших внутрь клеток, и защищать от заражения окружающие здоровые клетки [13-16].
Важно особо подчеркнуть, что ИФН участвует в запуске каскада противовирусных реакций врожденного и клеточного иммунитета в том числе против таких смертельно опасных вирусов, как Эбола и SARS-CoV [17, 18].
Стратегия SARS-CoV-2 в противостоянии врожденному иммунитету
Показано, что после инфицирования коронавиру-сами макрофаги и дендритные клетки утрачивают способность эффективно представлять вирусные антигены, что приводит к существенному снижению активации Т-лимфоцитов [19]. Не менее важно, что SARS-CoV-2 в результате эволюции приобрел и сохранил ряд эффективных механизмов подавления продукции и действия ИФН-I [20].
В настоящее время обсуждаются 3 важные стратегии уклонения вирусов семейства CoV от противодействия иммунной системы в ранней стадии заражения [21-23]. Хорошо известно, что во время вирусной инфекции происходит выделение вирусной дцРНК, необходимой для индукции противовирусного и ИФН-ответа. Оказалось, что при инфекции SARS-CoV выделение дцРНК происходит внутри двойных мембранных везикул (DMV) [24]. Именно такой механизм использует и SARS-CoV-2 в качестве своей первой стратегии иммунного уклонения - происходит укрывание вирусной дцРНК (в виде внеклеточных PAMP) в DMV, которые защищают вирусные PAMP от распознавания PRR [21]. Вторая стратегия уклонения от иммунитета - подавление сигнального пути TRAF3/6, NF-kB, JAK/STAT и IRF3/7 в иммунных клетках хозяина [25]. Третья стратегия уклонения от иммунитета - ингибирование сигнальных путей, опосредующих продукциию и действие ИФН. Сообщается, что CoV-белки направлены против ИФН (например, белок ORF3a и ORF6) и могут снижать уровни рецепторов ИФН-а (IFNAR) за счет их деградации, а также через нарушение транслокации белков STAT в ядро клетки [20]. Таким образом, подавление иммунных механизмов на ранней стадии инфекции позволяет SARS-CoV-2 воспроизводиться без включения противовирусных иммунных механизмов хозяина [22]. Такое иммунное уклонение может объяснить более длительный инкубационный период инфекции, которая составляет около 2-11 дней при COVID-19 [21]. Однако на поздней стадии заражения SARS-CoV-2 активирует
иммунные противовирусные ответы хозяина (TLR, NLR и RIGI/MDA5/LGP2), что приводит к увеличению экспрессии провоспалительных цитокинов, в том числе за счет аутокринного пути.
Известно, что SARS-CoV-2 относится к вирусам с внешней липид-содержащей оболочкой, на которой расположены шиповидные отростки. Его геном представлен одноцепочечной (+)РНК размером приблизительно 30 kb и состоит примерно из 30 000 нуклеотидов, которые кодируют 16 неструктурных белков (nsp1-16), 4 структурных белка - спайковый (S), оболочечный (E), мембранный (M) и нуклеокапсидный (N), и 9 акцессорных белков [26, 27]. Неструктурные белки отвечают за репликацию вируса, структурные белки - за образование вирионов, а акцессорные белки - за модуляцию ответа хозяина. Акцессорные белки не являются существенными для репликации вируса, но они противодействуют врожденной иммунной системе хозяина. К сожалению, их функции изучены меньше всего и до конца не выяснены [28].
Хорошо известно, что многие белки ß-коронавирусов противодействуют передаче сигналов ИФН или ISG [20, 29-31]. Значительно меньше известно о таком противодействии со стороны белков SARS-CoV-2. В обзоре Hongjie Xia и Pei-Yong Shi [26] описаны белки SARS CoV-2, которые противодействуют передаче сигналов, обеспечивающих продукцию и действие ИФН-I.
Неструктурные белки. Белок Nsp1 блокирует продукцию ИФН и сигнальных путей, подавляет механизмы трансляции и фосфорилирование STAT1 и STAT2. Белок Nsp3, известный как папаин-подобная протеаза (PLpro), ингибирует продукцию и передачу сигналов ИФН-I, обладает мощной деубиквитинирующей активностью, которая играет важную роль в противодействии ИФН-I и вирусном патогенезе. Показано, что nsp3-PLpro SARS-CoV-2 противодействует экспрессии ISG15 и ограничивает продукцию ИФН-I путем расщепления убиквитин-подобного белка ISG15 и супрессии фос-форилирования IRF3. Nsp3 -PLpro также эффективно подавляет RIG-I-индуцированную продукцию ИФН-I и ИФН-Ьстимулированную продукцию ISG. Белок Nsp6 ограничивает ответ ИФН-I, взаимодействуя с TBK1 (TANK-binding kinase 1 или TNF-a-activated protein kinase 1) и ингибируя активацию IRF3. К тому же при действии ИФН-1 Nsp6 подавляет фосфорилирование STAT1 и STAT2. Белки Nsp14 и Nsp15 также являются важными антагонистами ИФН-I, однако точный механизм их действия еще не выявлен.
Структурные белки. В настоящее время недостаточно информации о роли структурных белков SARS-CoV-2 в ограничении ИФН-Ьответа. Показано, что M-белок SARS-CoV-2 блокирует фосфорилирование STAT1, приводя к снижению экспрессии ISG [29]. Кроме того, обнаружено, что М-белок значительно снижает индукцию ИФН-I, а S-белок подавляет передачу сигналов ИФН-I. N-белок может ингибировать как продукцию ИФН-I, так и передачу сигналов ИФН-I за счет снижения фосфорилирования STAT1 и STAT2 [30].
Акцессорные белки. Было обнаружено, что акцессорные белки SARS-CoV-2 также могут противодействовать ИФН-1-ответу. Например, было показано, что белки Orf3b и Orf6, по-видимому, ингибируют продукцию ИФН и передачу сигналов путем блокирования транслокации факторов транскрипции в ядро клетки [20]. При этом Orf6 является самым мощным ингибитором ИФН-I [29, 30]. Orf6 SARS-CoV-2 связывает ядерный импортин -кариоферин а2 (KPNA2) - и блокирует транслокацию IRF3 и ISGF3 в клеточное ядро, что сопровождается подавлением экспрессии генов ИФН-I и ISGs. Подрыв ИФН-опосредованной сигнализации, вероятно, приводит к усилению неконтролируемой репликации SARS-CoV-2 in vivo и способствует иммунопатологии. Кроме того, Orf3b ингибирует выработку ИФН-I, Orf7a и Orf7b блокируют передачу сигналов ИФН-I, подавляя фосфо-рилирование STAT1 и STAT2 [29], Orf8 дозозависимо блокирует продукцию и проведение сигнала ИФН-ß, а Orf9b рекрутируется в MAVS (Mitochondrial Antiviral Signaling) путем взаимодействия с TOM70 (the resident mitochondrial protein Translocase of Outer Membrane 70), приводя к инактивации TOM70-опосредованной продукции ИФН-I [32].
Роль ИФН и кинетика секреции ИФН при заражении высокопатогенными коронавирусами полностью не изучена. Низкие уровни ИФН, сопровождаемые высокими уровнями хемокинов, были обнаружены в крови и в легких пациентов с тяжелой формой COVID-19 [5]. В то же время высокие уровни ИФН наблюдались в бронхоальвеолярном лаваже некоторых пациентов с тяжелым течением заболевания [6]. Кроме того, в модели инфекции SARS-CoV-2 на мышах передача сигналов ИФН-I была необходима для индукции ISG и рекрутирования провоспалительных клеток в легкое, но ИФН не был эффективен в контроле репликации вируса [33]. Это подтвердило ранее установленный для SARS-CoV-1 факт, что SARS-CoV-2 может быть нечувствительным к передаче сигналов ИФН [24]. Вероятно, это связано с изощренными механизмами, которые коронавирусы развили в процессе эволюции, чтобы уклоняться и подавлять ИФН-ответ [34].
Например, как указывалось выше, известно, что коронавирусы блокируют продукцию ИФН, экранируя их дцРНК на промежуточных этапах репликации в DMV [35] или путем модификации вирусной мРНК для предотвращения распознавания специфическими PRR [36].
В работе E. Mantlo и соавт. [37] была исследована способность SARS-CoV-2 противодействовать передаче сигналов ИФН. Авторы обнаружили, что SARS-CoV-2 чувствителен к предварительной обработке ИФН, и показали, что вирусная инфекция может подавлять перенос STAT в ядро и нарушать индукцию транскрипции ISG. S. Schroeder и соавт. [38] подтвердили, что SARS-CoV-2 по сравнению с SARS-CoV-1 был более чувствителен к действию интерферона, менее эффективным в подавлении индукции цитокинов при транслокации IRF3 в ядро клетки и допускал более высокий уровень
индукции 1БО - МХ1 и 18056. Ой6 8ЛЯ8-СоУ-2 подавлял индукцию гена МХ1, но это подавление было менее эффективным, чем подавление Ой6 8ЛЯ8-СоУ-1.
Таким образом, как структурные, так и неструктурные белки 8ЛЯ8-СоУ-2 играют важную роль в узурпации клеточных механизмов. Многие белки 8ЛЯ8-СоУ-2 задерживают активацию врожденного иммунитета, что пролонгирует инфекцию и позволяет вирусу реплицироваться. В конце концов при массивном накоплении вируса происходит мощная индукция продукции ИФН, что приводит к «цитокиновому шторму», который способствует острому повреждению тканей [39].
Несмотря на то что 8ЛЯ8-СоУ-2 подавляет продукцию и действие ИФН, препятствуя врожденному иммунному ответу на этот вирус, 8ЛЯ8-СоУ-2 чувствителен к ингибированию ИФН-1, что позволяет его использовать для лечения СОУГО-19, особенно на ранней стадии инфекции [5, 9].
Связанное с интерфероном противостояние инфекции SARS-CoV-2
После инфицирования 8ЛЯ8-СоУ-2 в подавляющем большинстве случаев СОУГО-19 не развивается. Дети и молодые люди обычно легко справляются с воспалением, вырабатывая уже в воротах инфекции (носоглотка) эффективные количества ИФН и противовоспалительных цитокинов [40].
«Большой хитростью СОУГО-19» в литературе названы случаи протекания болезни в тяжелой форме, которые связаны с особенностями работы иммунной системы. Известно, что 8ЛЯ8-СоУ-2 использует различные стратегии уклонения от врожденного и адаптивного иммунного ответа для обеспечения репродукции, распространения и патогенеза вирус-индуцированного заболевания [26]. Показано, что осложнения СОУГО-19, как правило, связаны с запаздывающим и/или недостаточным синтезом ИФН. В процессе эволюции корона-вирусы приобрели новые многочисленные механизмы подавления ИФН и уклонения от иммунного ответа.
ИФН-1 обладают ярко выраженным прямым антивирусным действием, могут инициировать воспалительные реакции в легких в ответ на инфекцию, рекрутировать ряд иммунных клеток и активацию иммунных реакций. Было показано, что ИФН-1 приводит к выработке хемокинов, таких как ССЬ2 и СХСЫ0, которые играют важную роль в привлечении моноцитов/ макрофагов, Т- и НК-клеток, дендритных клеток (ДК), а следовательно, непосредственно влияют на воспаление в легких. В отсутствие ИФН-1 обнаружение накапливающейся вирусной РНК и последующая обработка сигнала нарушаются, приводя к распространению вируса и уменьшению воспаления в легких [9]. Ранняя продукция ИФН-1 способствует эффективному ответу Т-клеток, тогда как отсроченный ответ может ингиби-ровать пролиферацию Т-клеток или выход из лимфоид-ных органов, вызывая их функциональное истощение. Выявлено, что количество Трег-клеток у пациентов с СОУГО-19 обратно коррелирует с тяжестью заболева-
ния [41]. Транскриптомный анализ клеток крови, легких и дыхательных путей пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, показал, что ИФН-ß высоко не экспресси-ровался, но при этом ряд генов IFNA был высоко активирован в легких и в дыхательных путях, но не в крови [42], т.е. четкий профиль экспрессии генов, индуцированных ИФН-I, обнаруживался для легких и дыхательных путей, но не для мононуклеарных клеток крови.
В работе L. Martin-Sancho и соавт. (2021) [43] были идентифицированы ISG, препятствующие репродукции SARS-CoV-2. Показано, что ИФН-ответ на инфекцию SARS-CoV-2 зависит от ограниченного числа ISG, экспрессия которых определяет разнообразные реакции клеток, включая эндоцитоз, биосинтез нуклеотидов, метаболизм сфинголипидов и др. Авторы выявили противовирусные ISG широкого спектра действия -к ним относятся хорошо описанные трансдукторы ИФН-сигнала, сигнальные молекулы и сенсоры врожденного иммунного ответа, включая STAT2 и MYD88, ингибиторы входа вирусов в клетку IFITM2 и IFITM3, а также гены ZBP1 и IFIT1, кодирующие белки, связывающие вирусные нуклеиновые кислоты. Среди ISG широкого спектра действия был выявлен ген BST2 (те-терин), который препятствовал высвобождению вируса и являлся антагонистом белка Orf7a SARS-CoV-2. Кроме того, были обнаружены 8 ISG, специфически ин-гибирующих репликацию SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1. Авторы предполагают, что молекулярное распознавание и таргетирование вирусной РНК может быть «критической стратегией защиты хозяина, используемой для вмешательства в синтез генома или трансляцию SARS-CoV-2».
Интерферон-зависимое неблагоприятное течение COVID-19
Подавление системы ИФН при коронавирусной инфекции во многом определяет тяжесть клинических проявлений заболевания. У умерших пациентов с инфекцией, вызванной MERS-CoV, уровень синтеза эндогенного ИФН оказался значительно ниже, чем у выживших [44, 45]. Естественно, в начале заболевания, когда наблюдается дефицит синтеза эндогенного ИФН, введение экзогенных препаратов ИФН может компенсировать данный дефицит. Однако на поздних стадиях заболевания, когда развивается гипервоспалительная реакция с повышенным синтезом провоспалительных цитокинов, назначение ИФН нецелесообразно, так как это может привести к развитию «цитокинового шторма» и обострению воспаления легких [24]. Показано, что в плазме периферической крови пациентов, умерших от SARS, кроме повышенных уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов, были существенно увеличены показатели ИФН-а и ИФН-у [46, 47].
У тяжелобольных пациентов с COVID-19 через 8-12 дней после начала заболевания наблюдаются высокие уровни ИЛ-6 и ФНОа, а также низкий уровень синтеза ИФН с нарушенным ответом на ИФН-I [48], что приводит к низкой экспрессии ISG. Высокая про-
дукция провоспалительных цитокинов и низкая продукция ИФН-I при инфекции SARS-CoV-2 свидетельствуют об эффективной активации NF-kB, но не IRF3 и IRF7 [5]. Нарушение продукции ИФН-I при тяжелом течении COVID-19 также может привести к дисбалансу провоспалительных и репарационных функций макрофагов дыхательных путей [49]. НК-клетки также регулируются ИФН-I во время коронавирусной инфекции. Тяжелый COVID-19 связан с истощением CD4+-и CD8+-Т-клеток [50], что также может быть результатом недостаточной продукции ИФН-I.
У части пациентов ИФН-ответ нарушен из-за генетических отклонений (ИФН-дефицит) и/или из-за образования антител, способных нейтрализовать ИФН [8]. Zhang и соавт. (2020) показали, что по меньшей мере 3,5 % пациентов с угрожающей жизни пневмонией COVID-19 имеют генетические мутации в локусах-кандидатах, которые участвуют в TLR3- и IRF7-зависимой индукции и амплификации ИФН-I [51]. Восприимчивость к тяжелому течению COVID-19 также связана с наличием нейтрализующих аутоантител против ИФН-I (ИФН-а и/или ИФН-ю), которые были обнаружены у 10,2 % (101/987) пациентов с опасным для жизни COVID-19. Чаще такие аутоантитела выявляли у мужчин [52]. С другой стороны, повышенные концентрации ИФН-а в крови наблюдались у некоторых пациентов в группах с тяжелым течением COVID-19 по сравнению со здоровыми участниками групп сравнения [53], что может быть связано с пониженной чувствительностью к ИФН-I. Подавление ИФН-ответа чаще наблюдается у пожилых людей, имеющих проблемы со здоровьем. В результате старения происходит резкое снижение продукции ИФН-I и ИФН-III как миелоидными ДК, так и плазмацитоидными ДК в ответ на вирусную инфекцию [54]. Дефицит продукции ИФН особенно заметен у пациентов с тяжелым течением COVID-19 [5].
При тяжелых формах течения заболевания наблюдается избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением ИФН и провоспалительных цитокинов, становлением острого респираторного дистресс-синдрома. C. King и J. Sprent (2021) [8] провели анализ исследований, в которых участвовали больные с тяжелой формой COVID-19, и пришли к заключению о существовании вторичной распространенной воспалительной реакции с высвобождением большого количества цитокинов в первичном очаге инфекции - тканях легких, а также в других органах (почках) и системах (сердечно-сосудистой, нервной). Этот феномен, как известно, получил название «цитокинового шторма» (или полицитокинемии; гиперцитокинемии) [55]. Тяжелая форма COVID-19 связана с патологией легких и избыточной продукцией провоспалительных хемокинов и цитокинов, способствующих повреждению сосудов и диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови [56]. Последовательность событий при этом описывается следующим образом. Инфекция респираторного эпителия SARS-CoV-2 приводит к гибели клеток путем пироптоза с высвобождением в соседних
клетках провоспалительных цитокинов, которые рекрутируют иммунные клетки, продуцирующие воспалительные цитокины (ИЛ-6, ФНОа и ИЛ-8), что приводит к усилению воспаления [57, 58]. Доказано, что такой процесс особенно выражен у пожилых людей и усиливается на поздних стадиях заболевания с началом отсроченного ИФН-1-ответа [59]. Кроме того, высокие концентрации ИЛ-6 ингибируют активацию СБ8+-Т-клеток через фосфорилирование 8ТЛТ3 и ухудшают их функцию через индукцию ингибиторных молекул, включая РБ-1, РБ-Ь1 и МК02Л/СБ94 [60].
Ряд исследователей показали, что характер заболевания после заражения вирусом 8ЛЯ8-СоУ-2 может зависеть от группы крови. Особенно уязвимыми оказались люди со II группой крови (А), которые чаще и тяжелее других болеют и умирают после заражения вирусом 8ЛЯ8-СоУ-2. Оказалось, что КВБ-домен коронавируса легче связывается с антигенами (АВО) в клетках эпителия на стенках легочных альвеол людей со II группой [61, 62]. Это наблюдение совпадает с нашими данными почти полувековой давности, полученными при массовом изучении ИФН-статуса людей с разными группами крови. Было обнаружено, что около 40 % лиц со II группой крови часто имеют дефекты системы ИФН [63]. По-видимому, эти наблюдения являются звеньями
одной цепи. Это объясняет, почему, согласно статистике, люди со II группой крови чаще болеют ОРВИ и онкологическими заболеваниями. Как оказалось, коронавирусы не является исключением из общего правила.
Анализ противостояния 8ЛЯ8-СоУ-2 и врожденной иммунной системы человека приводит к заключению, что у коронавирусов, по-видимому, не так много шансов противодействовать иммунной системе здорового организма, но накопление мутационных изменений в геноме человека, болезни, старение, ухудшение климата, социальных условий существования и перенаселение создают тот фон, на котором и происходит прорыв врожденного иммунитета, последующее ускорение эволюции вируса и его адаптация к человеческой популяции [64].
Заключение
Взаимоотношения системы ИФН с возбудителем СОУГО-19 сложны и многообразны, что в конечном счете определяет характер течения и исходы заболевания. Накопленная научная информация позволила установить механизмы ускользания коронавирусов от действия ИФН и научно обосновать показания к применению препаратов ИФН в клинической практике.
■ Литература
1. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https:covid19. who.int
2. The species severe acute respiratory syndrome-related Coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Nat. Microbiol. 2020; 5: 536-44. DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-z
3. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J. et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 2020; 8: 420-2. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
4. Nile S.H., Nile A., Qiu J., Li L., Jia X., Kai G. COVID-19: pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 53: 66-70. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cy-togfr. 2020.05.002
5. Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W.C., Uhl S. et al. Im-balanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell. 2020; 181 (5): 1036-45.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cell.2020.04.026
6. Zhou Z., Ren L., Zhang L., Zhong J. et al. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 883-90.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.04.017
7. Gao Y., Wang C., Kang K., Peng Y. et al. Cytokine storm may not be the chief culprit for the deterioration of COVID-19. Viral Immunol. 2021; 34 (5): 336-41. DOI: http://doi.org/10.1089/vim.2020.0243
8. King C., Sprent J. Dual nature of type I interferons in SARS-CoV-2-induced inflammation. Trends Immunol. 2021; 42 (4): 312-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2021.02.003
9. Schreiber G. The role of type I interferons in the pathogenesis and treatment of COVID-19. Front. Immunol. 2020; 11: 595739. DOI: https:// doi.org/10.3389/fimmu.2020.595739
10. Ершов Ф.И., Наровлянский А.Н. Интерфероны и индукторы интерферонов. Гл. 6. С. 123-147. В кн.: Иммунотерапия : руководство для врачей. Р.М. Хаитов, Р.И. Атауллаханов, А.Е. Шульженко (ред.). 2-е изд., перераб. и доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018: 768 с. ISBN: 978-5-9704-4378-1.
11. Zhang X., Brann T. W., Zhou M., Yang J. et al. Cutting edge: Ku70 is a novel cytosolic DNA sensor that induces type III rather than type I
IFN. J. Immunol. 2011; 186 (8): 4541-5. DOI: https://doi.org/10.4049/jim-munol.1003389
12. McBride K.M., Banninger G., McDonald C., Reich N.C. Regulated nuclear import of the STAT1 transcription factor by direct binding of importin-alpha. EMBO J. 2002; 21 (7): 1754-63. DOI: https://doi. org/10.1093/emboj/21.7.1754
13. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. 2-е изд. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2006: 312 с. ISBN: 5-9704-0164-1.
14. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2005: 356 с. ISBN: 5-9704-0060-2.
15. Наровлянский А.Н. Классификация и механизмы действия интерферонов. В кн.: Интерферону - 50 лет. Юбилейный сборник. Ф.И. Ершов (ред.). Москва, 2007: 44-50. ISBN: 978-5-903557-04-2.
16. Интерферон-2011. Сборник научных статей. Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский (ред.). Москва, 2012: 512 с. ISBN: 978-5-9902 840-2-9.
17. Marsili G., Perrotti E., Remoli A.L., Acchioni C. et al. IFN regulatory factors and antiviral innate immunity: how viruses can get better. J. Interferon Cytokine Res. 2016; 36 (7): 414-32. DOI: https://doi.org/10.1089/ jir.2016.0002
18. González-Navajas J.M., Li J., David M., Raz E. Immunomodu-latory functions of type I interferons. Nat. Rev. Immunol. 2012; 12 (2): 125-35. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3133
19. Kikkert M. Innate immune evasion by human respiratory RNA viruses. J. Innate Immun. 2020; 12 (1): 4-20. DOI: https://doi. org/10.1159/000503030
20. Kopecky-Bromberg S., Martinez-Sobrido L., Frieman M., Baric R., Palese P. Severe acute respiratory syndrome coronavirus open reading frame (ORF) 3b, ORF 6, and nucleocapsid proteins function as interferon antagonists. J. Virol. 2007; 81 (2): 548-57. DOI: https://doi.org/10.1128/ JVI.01782-06
21. Kumar S., Nyodu R., Maurya V.K., Saxena S.K. Host immune response and immunobiology of human SARS-CoV-2 infection. In: Coro-navirus Disease 2019 (COVID-19), Medical Virology: from Pathogenesis to Disease Control. Saxena S.K. (ed.). Singapore : Springer Nature, 2020: 43-53. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-15-4814-7_5
22. Felsenstein S., Herbert J.A., McNamara P.S., Hedrich C.M. COVID-19: immunology and treatment options. Clin. Immunol. 2020; 215: 108448. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108448
23. Bahari Z., Jangravi Z., Ghoshooni H. et al. Pharmacological mechanism of immunomodulatory agents for the treatment of severe cases of COVID-19 infection. Inflamm. Res. 2021; 70: 389-405. DOI: https:// doi.org/10.1007/s00011-021-01445-2
24. Channappanavar R., Fehr A.R., Vijay R., Mack M. et al. Dysregu-lated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice. Cell Host Microbe. 2016; 19 (2): 181-93. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.chom.2016.01.007 PMID: 26867177; PMCID: PMC4752723.
25. Catanzaro M., Fagiani F., Racchi M., Corsini E. et al. Immune response in COVID-19: addressing a pharmacological challenge by targeting pathways triggered by SARS-CoV-2. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5 (1): 84. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-0191-1 PMID: 32467561; PMCID: PMC7255975.
26. Xia H., Shi P.-Y. Antagonism of type I interferon by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. J. Interferon Cytokine Res. 2020; 40 (12): 543-8. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2020.0214
27. Lee J.G., Huang W., Lee H. et al. Characterization of SARS-CoV-2 proteins reveals Orf6 pathogenicity, subcellular localization, host interactions and attenuation by Selinexor. Cell Biosci. 2021; 11: 58. DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-021-00568-7
28. Dhakal S., Macreadie I. Genes of SARS-CoV-2 and emerging variants. Microbiol. Aust. 2021; 42 (1): 10-2. DOI: https://doi.org/10.1071/ MA21004
29. Xia H., Cao Z., Xie X., Zhang X. et al. Evasion of type-I interferon by SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020; 33 (1): 108234. DOI: https://doi. org/10.1016/j.celrep.2020.108234
30. Lei X., Dong X., Ma R., Wang W. et al. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2020; 11: 3810. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17665-9
31. Rabouw H.H., Langereis M.A., Knaap R.C.M., Dalebout T.J. et al. Middle East respiratory coronavirus accessory protein 4a inhibits PKR-mediated antiviral stress responses. PLoS Pathog. 2016; 12 (10): e1005982. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005982
32. Jiang H.W., Zhang H.N., Meng Q.F., Xie J. et al. SARS-CoV-2 Orf9b suppresses type I interferon responses by targeting TOM70. Cell. Mol. Immunol. 2020; 17 (9): 998-1000. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41423-020-0514-8
33. Israelow B., Song E., Mao T., Lu P. et al. Mouse model of SARS-CoV-2 reveals inflammatory role of type I interferon signaling. J. Exp. Med. 2020; 217 (12): e20201241. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20201241
34. García-Sastre A. Ten strategies of interferon evasion by viruses. Cell Host Microbe. 2017; 22 (2): 176-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j. chom.2017.07.012 PMID: 28799903; PMCID: PMC5576560.
35. Stertz S., Reichelt M., Spiegel M., Kuri T. et al. The intracellular sites of early replication and budding of SARS-coronavirus. Virology. 2007; 361 (2): 304-15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2006.11.027 Epub 2007 Jan 8. PMID: 17210170; PMCID: PMC7103305.
36. Daffis S., Szretter K.J., Schriewer J., Li J. et al. 2'-O methylation of the viral mRNA cap evades host restriction by IFIT family members. Nature. 2010; 468 (7322): 452-56. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature09489 PMID: 21085181; PMCID: PMC3058805.
37. Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J., Paessler S., Huang C. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res. 2020; 179: 104811. DOI: https://doi.org/10.1016/j. antiviral.2020.104811 Epub 2020 Apr 29. PMID: 32360182; PMCID: PMC7188648.
38. Schroeder S., Pott F., Niemeyer D., Veith T. et al. Interferon antagonism by SARS-CoV-2: a functional study using reverse genetics. Lancet Microbe. 2021; 2 (5): e210-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00027-6 URL: https://www.thelancet.com/journals/lanmic/ article/PIIS2666-5247(21)00027-6/fulltext
39. Suryawanshi R.K., Koganti R., Agelidis A., Patil C.D., Shukla D. Dysregulation of cell signaling by SARS-CoV-2. Trends Microbiol. 2021; 29 (3): 224-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2020.12.007
40. Rodriguez-Morales A.J., Cardona-Ospina J.A., Gutierrez-Ocampo E., Villamizar-Pena R. et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Travel Med. Infect. Dis. 2020; 34: 101623. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020. 101623
41. Wei L.L., Wang W.J., Chen D.X., Xu B. Dysregulation of the immune response affects the outcome of critical COVID-19 patients. J. Med. Virol. 2020; 92 (11): 2768-76. DOI: https://doi.org/10.1002/ jmv.26181 PMID: 32543740; PMCID: PMC7323247.
42. Daamen A.R., Bachali P., Owen K.A., Kingsmore K.M. et al. Comprehensive transcriptomic analysis of COVID-19 blood, lung, and airway. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 7052. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86002-x PMID: 33782412; PMCID: PMC8007747.
43. Martin-Sancho L., Lewinski M.K., Pache L. Functional landscape of SARS-CoV-2 cellular restriction. Mol. Cells. 2021; 81 (12): 2656-68. E8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.04.008
44. Faure E., Poissy J., Goffard A., Fournier C. et al. Distinct immune response in two MERS-CoV-infected patients: can we go from bench to bedside? PLoS One. 2014; 9 (2): e88716. DOI: https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0088716 PMID: 24551142; PMCID: PMC3925152.
45. Channappanavar R., Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin. Immunopathol. 2017; 39 (5): 529-39. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x
46. Huang K.J., Su I.J., Theron M., Wu Y.C. et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J. Med. Virol. 2005; 75 (2): 185-94. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.20255 PMID: 15602737; PMCID: PMC7166886.
47. Cameron M.J., Ran L., Xu L., Danesh A. et al. Interferonmediated immunopathological events are associated with atypical innate and adaptive immune responses in patients with severe acute respiratory syndrome. J. Virol. 2007; 81 (16): 8692-706. DOI: https://doi.org/10.1128/ JVI.00527-07 PMID: 17537853; PMCID: PMC1951379.
48. Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L., Corneau A. et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science. 2020; 369: 718-24. DOI: https://doi.org/10.1126/ science.abc6027
49. Mosser D.M., Hamidzadeh K., Goncalves R. Macrophages and the maintenance of homeostasis. Cell. Mol. Immunol. 2021; 18: 579-87. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-00541-3
50. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X. et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol. 2020; 11: 827. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2020.00827
51. Zhang Q., Bastard P., Liu Z., Le Pen J. et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370 (6515): eabd4570. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abd4570 PMID: 32972995; PMCID: PMC7857407.
52. Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q., Michailidis E. et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370 (6515): eabd4585. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abd4585 PMID: 32972996; PMCID: PMC7857397.
53. Lucas C., Wong P., Klein J., Castro T.B.R. et al. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature. 2020; 584 (7821): 463-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2588-y PMID: 32717743; PMCID: PMC7477538.
54. Agrawal A. Mechanisms and implications of age-associated impaired innate interferon secretion by dendritic cells: a mini-review. Gerontology. 2013; 59 (5): 421-6. DOI: https://doi.org/10.1159/000350536 PMID: 23615484.
55. Sun S., Zhang X., Tough D.F., Sprent J. Type I interferon-mediated stimulation of T cells by CpG DNA. J. Exp. Med. 1998; 188 (12): 2335-42. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.188.12.2335 PMID: 9858519; PMCID: PMC2212431.
56. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368 (6490): 473-4. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abb8925 PMID: 32303591.
57. Li S., Zhang Y., Guan Z., Li H. et al. SARS-CoV-2 triggers inflammatory responses and cell death through caspase-8 activation. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5 (1): 235. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41392-020-00334-0 PMID: 33037188; PMCID: PMC7545816.
58. Yang M. Cell pyroptosis, a potential pathogenic mechanism of 2019-nCoV infection. SSRN. 2020. DOI: https://doi.org/10.2139/ ssrn.3527420 URL: https://ssrn.com/abstract=3527420
59. Velazquez-Salinas L., Verdugo-Rodriguez A., Rodriguez L.L., Borca M.V. The role of interleukin 6 during viral infections. Front. Mi-crobiol. 2019; 10: 1057. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01057 PMID: 31134045; PMCID: PMC6524401.
60. Cho J.H., Kim H.O., Webster K., Palendira M. et al. Calcineu-rin-dependent negative regulation of CD94/NKG2A expression on naive CD8+ T cells. Blood. 2011; 118 (1): 116-28. DOI: https://doi.org/10.1182/ blood-2010-11-317396 PMID: 21540458.
61. Wu S.C., Arthur C.M., Wang J., Verkerke H. et al. The SARS-CoV-2 receptor-binding domain preferentially recognizes blood group A. Blood Adv. 2021; 5 (5): 1305-9. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodad-vances.2020003259 PMID: 33656534; PMCID: PMC7929867.
62. Wu B.B., Gu D.Z., Yu J.N., Yang J., Shen W.Q. Association between ABO blood groups and COVID-19 infection, severity and de-
mise: a systematic review and meta-analysis. Infect. Genet. Evol. 2020; 84: 104485. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.meegid.2020.104485 PMID: 32739464; PMCID: PMC7391292.
63. Ершов Ф.И., Готовцева Е.Л., Носик Н.Н. Интерфероновый статус в норме. Иммунология. 1986; 3: 52-4.
64. Об адаптации возбудителя COVID-19 к человеческой популяции. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2021. URL: https://www. rospotrebnadzor.ru/about/info/predpr/news_predpr. php?ELEMENT_ ID=15426
и References
1. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard. URL: https:covid19. who.int
2. The species severe acute respiratory syndrome-related Coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Coronaviridae Study Group of the International Committee on Taxonomy of Viruses. Nat. Microbiol. 2020; 5: 536-44. DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-z
3. Xu Z., Shi L., Wang Y., Zhang J., et al. Pathological findings of CO-VID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir. Med. 2020; 8: 420-2. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X
4. Nile S.H., Nile A., Qiu J., Li L., Jia X., Kai G. COVID-19: pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 53: 66-70. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.cy-togfr. 2020.05.002
5. Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W.C., Uhl S., et al. Im-balanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell. 2020; 181 (5): 1036-45.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020. 04.026
6. Zhou Z., Ren L., Zhang L., Zhong J., et al. Heightened innate immune responses in the respiratory tract of COVID-19 patients. Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 883-90.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j. chom.2020.04.017
7. Gao Y., Wang C., Kang K., Peng Y., et al. Cytokine storm may not be the chief culprit for the deterioration of COVID-19. Viral Immunol. 2021; 34 (5): 336-41. DOI: http://doi.org/10.1089/vim.2020.0243
8. King C., Sprent J. Dual nature of type I interferons in SARS-CoV-2-induced inflammation. Trends Immunol. 2021; 42 (4): 312-22. DOI: https://doi.org/10.1016/j.it.2021.02.003
9. Schreiber G. The role of type I interferons in the pathogenesis and treatment of COVID-19. Front. Immunol. 2020; 11: 595739. DOI: https:// doi.org/10.3389/fimmu.2020.595739
10. Ershov F.I., Narovlyansky A.N. Interferons and interferon induc-ers. Chapter 6. P. 123-147. In: Khaitov R.M., Ataullakhanov R.I., Shul-zhenko A.E. (eds). Immunotherapy: a guide for doctors. 2nd ed. revised and additional. Moscow: GEOTAR-Media, 2018: 768 p. ISBN: 978-59704-4378-1. (in Russian)
11. Zhang X., Brann T. W., Zhou M., Yang J., et al. Cutting edge: Ku70 is a novel cytosolic DNA sensor that induces type III rather than type I IFN. J. Immunol. 2011; 186 (8): 4541-5. DOI: https://doi.org/10.4049/jim-munol.1003389
12. McBride K.M., Banninger G., McDonald C., Reich N.C. Regulated nuclear import of the STAT1 transcription factor by direct binding of importin-alpha. EMBO J. 2002; 21 (7): 1754-63. DOI: https://doi. org/10.1093/emboj/21.7.1754
13. Ershov F.I. Antiviral drugs. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2006: 312 p. ISBN: 5-9704-0164-1. (in Russian)
14. Ershov F.I., Kiselev O.I. Interferons and their inducers (from molecules to drugs). Moscow: GEOTAR-Media, 2005: 356 p. ISBN: 5-97040060-2. (in Russian)
15. Narovlyansky A.N. Classification and mechanisms of interferon action. In: F.I. Ershov (ed.). Interferon is 50 years old. Anniversary collection. Moscow, 2007: 44-50. ISBN: 978-5-903557-04-2. (in Russian)
16. Interferon-2011. Collection of scientific articles. In: F.I. Ershov, A.N. Narovlyansky (eds). Moscow, 2012: 512 p. ISBN: 978-5-99028402-9. (in Russian)
17. Marsili G., Perrotti E., Remoli A.L., Acchioni C., et al. IFN regulatory factors and antiviral innate immunity: how viruses can get better. J. Interferon Cytokine Res. 2016; 36 (7): 414-32. DOI: https://doi. org/10.1089/jir.2016.0002
18. González-Navajas J.M., Li J., David M., Raz E. Immunomodulatory functions of type I interferons. Nat. Rev. Immunol. 2012; 12 (2): 125-35. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3133
19. Kikkert M. Innate immune evasion by human respiratory RNA viruses. J. Innate Immun. 2020; 12 (1): 4-20. DOI: https://doi. org/10.1159/000503030
20. Kopecky-Bromberg S., Martinez-Sobrido L., Frieman M., Baric R., Palese P. Severe acute respiratory syndrome Coronavirus open reading frame (ORF) 3b, ORF 6, and nucleocapsid proteins function as interferon antagonists. J. Virol. 2007; 81 (2): 548-57. DOI: https://doi.org/10.1128/ JVI.01782-06
21. Kumar S., Nyodu R., Maurya V.K., Saxena S.K. Host immune response and immunobiology of human SARS-CoV-2 infection. In: Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), Medical Virology: from Pathogenesis to Disease Control. Saxena S.K. (ed.). Singapore : Springer Nature, 2020: 43-53. DOI: https://doi.org/10.1007/978-981-15-4814-7_5
22. Felsenstein S., Herbert J.A., McNamara P.S., Hedrich C.M. CO-VID-19: immunology and treatment options. Clin. Immunol. 2020; 215: 108448. DOI: https://doi.org/10.1016/j.clim.2020.108448
23. Bahari Z., Jangravi Z., Ghoshooni H., et al. Pharmacological mechanism of immunomodulatory agents for the treatment of severe cases of COVID-19 infection. Inflamm. Res. 2021; 70: 389-405. DOI: https:// doi.org/10.1007/s00011-021-01445-2
24. Channappanavar R., Fehr A.R., Vijay R., Mack M., et al. Dysregu-lated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice. Cell Host Microbe. 2016; 19 (2): 181-93. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2016.01.007 PMID: 26867177; PMCID: PMC4752723.
25. Catanzaro M., Fagiani F., Racchi M., Corsini E., et al. Immune response in COVID-19: addressing a pharmacological challenge by targeting pathways triggered by SARS-CoV-2. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5 (1): 84. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-020-0191-1 PMID: 32467561; PMCID: PMC7255975.
26. Xia H., Shi P.-Y. Antagonism of type I interferon by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. J. Interferon Cytokine Res. 2020; 40 (12): 543-8. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2020.0214
27. Lee J.G., Huang W., Lee H., et al. Characterization of SARS-CoV-2 proteins reveals Orf6 pathogenicity, subcellular localization, host interactions and attenuation by Selinexor. Cell Biosci. 2021; 11: 58. DOI: https://doi.org/10.1186/s13578-021-00568-7
28. Dhakal S., Macreadie I. Genes of SARS-CoV-2 and emerging variants. Microbiol. Aust. 2021; 42 (1): 10-2. DOI: https://doi.org/10.1071/ MA21004
29. Xia H., Cao Z., Xie X., Zhang X., et al. Evasion of type-I interferon by SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020; 33 (1): 108234. DOI: https://doi. org/10.1016/j.celrep.2020.108234
30. Lei X., Dong X., Ma R., Wang W., et al. Activation and evasion of type I interferon responses by SARS-CoV-2. Nat. Commun. 2020; 11: 3810. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-17665-9
31. Rabouw H.H., Langereis M.A., Knaap R.C.M., Dalebout T.J., et al. Middle East respiratory coronavirus accessory protein 4a inhibits PKR-mediated antiviral stress responses. PLoS Pathog. 2016; 12 (10): e1005982. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005982
32. Jiang H.W., Zhang H.N., Meng Q.F., Xie J., et al. SARS-CoV-2 Orf9b suppresses type I interferon responses by targeting TOM70. Cell. Mol. Immunol. 2020; 17 (9): 998-1000. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41423-020-0514-8
33. Israelow B., Song E., Mao T., Lu P., et al. Mouse model of SARS-CoV-2 reveals inflammatory role of type I interferon signaling. J. Exp. Med. 2020; 217 (12): e20201241. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20201241
34. García-Sastre A. Ten strategies of interferon evasion by viruses. Cell Host Microbe. 2017; 22 (2): 176-84. DOI: https://doi.org/10.1016/j. chom.2017.07.012 PMID: 28799903; PMCID: PMC5576560.
35. Stertz S., Reichelt M., Spiegel M., Kuri T., et al. The intracellu-lar sites of early replication and budding of SARS-coronavirus. Virology. 2007; 361 (2): 304-15. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2006.11.027 Epub 2007 Jan 8. PMID: 17210170; PMCID: PMC7103305.
36. Daffis S., Szretter K.J., Schriewer J., Li J., et al. 2'-O methyla-tion of the viral mRNA cap evades host restriction by IFIT family members. Nature. 2010; 468 (7322): 452-56. DOI: https://doi.org/10.1038/na-ture09489 PMID: 21085181; PMCID: PMC3058805.
37. Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J., Paessler S., Huang C. Antiviral activities of type I interferons to SARS-CoV-2 infection. Antiviral Res. 2020; 179: 104811. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104811 Epub 2020 Apr 29. PMID: 32360182; PMCID: PMC7188648.
38. Schroeder S., Pott F., Niemeyer D., Veith T., et al. Interferon antagonism by SARS-CoV-2: a functional study using reverse genetics. Lancet Microbe. 2021; 2 (5): e210-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00027-6 URL: https://www.thelancet.com/journals/lanmic/ar-ticle/PIIS2666-5247(21)00027-6/fulltext
39. Suryawanshi R.K., Koganti R., Agelidis A., Patil C.D., Shukla D. Dysregulation of cell signaling by SARS-CoV-2. Trends Microbiol. 2021; 29 (3): 224-37. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2020.12.007
40. Rodriguez-Morales A.J., Cardona-Ospina J.A., Gutierrez-Ocam-po E., Villamizar-Pena R., et al. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Travel Med. Infect. Dis. 2020; 34: 101623. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101623
41. Wei L.L., Wang W.J., Chen D.X., Xu B. Dysregulation of the immune response affects the outcome of critical COVID-19 patients. J. Med. Virol. 2020; 92 (11): 2768-76. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26181 PMID: 32543740; PMCID: PMC7323247.
42. Daamen A.R., Bachali P., Owen K.A., Kingsmore K.M., et al. Comprehensive transcriptomic analysis of COVID-19 blood, lung, and airway. Sci. Rep. 2021; 11 (1): 7052. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86002-x PMID: 33782412; PMCID: PMC8007747.
43. Martin-Sancho L., Lewinski M.K., Pache L. Functional landscape of SARS-CoV-2 cellular restriction. Mol. Cells. 2021; 81 (12): 2656-68. E8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.04.008
44. Faure E., Poissy J., Goffard A., Fournier C., et al. Distinct immune response in two MERS-CoV-infected patients: can we go from bench to bedside? PLoS One. 2014; 9 (2): e88716. DOI: https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0088716 PMID: 24551142; PMCID: PMC3925152.
45. Channappanavar R., Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopa-thology. Semin. Immunopathol. 2017; 39 (5): 529-39. DOI: https://doi. org/10.1007/s00281-017-0629-x
46. Huang K.J., Su I.J., Theron M., Wu Y.C., et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J. Med. Virol. 2005; 75 (2): 185-94. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.20255 PMID: 15602737; PMCID: PMC7166886.
47. Cameron M.J., Ran L., Xu L., Danesh A., et al. Interferon-mediated immunopathological events are associated with atypical innate and adaptive immune responses in patients with severe acute respiratory syndrome. J. Virol. 2007; 81 (16): 8692-706. DOI: https://doi.org/10.1128/ JVI.00527-07 PMID: 17537853; PMCID: PMC1951379.
48. Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L., Corneau A., et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science. 2020; 369: 718-24. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abc6027
Сведения об авторах
Наровлянский Александр Наумович - д-р биол. наук, проф., гл. науч. сотр., зав. лаб. цитокинов ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: narovl@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0601-7148
49. Mosser D.M., Hamidzadeh K., Goncalves R. Macrophages and the maintenance of homeostasis. Cell. Mol. Immunol. 2021; 18: 579-87. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-00541-3
50. Diao B., Wang C., Tan Y., Chen X., et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (CO-VID-19). Front. Immunol. 2020; 11: 827. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2020.00827
51. Zhang Q., Bastard P., Liu Z., Le Pen J., et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370 (6515): eabd4570. DOI: https://doi.org/10.1126/science. abd4570 PMID: 32972995; PMCID: PMC7857407.
52. Bastard P., Rosen L.B., Zhang Q., Michailidis E., et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370 (6515): eabd4585. DOI: https://doi.org/10.1126/science. abd4585 PMID: 32972996; PMCID: PMC7857397.
53. Lucas C., Wong P., Klein J., Castro T.B.R., et al. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19. Nature. 2020; 584 (7821): 463-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2588-y PMID: 32717743; PMCID: PMC7477538.
54. Agrawal A. Mechanisms and implications of age-associated impaired innate interferon secretion by dendritic cells: a mini-review. Gerontology. 2013; 59 (5): 421-6. DOI: https://doi.org/10.1159/000350536 PMID: 23615484.
55. Sun S., Zhang X., Tough D.F., Sprent J. Type I interferon-mediated stimulation of T cells by CpG DNA. J. Exp. Med. 1998; 188 (12): 2335-42. DOI: https://doi.org/10.1084/jem.188.12.2335 PMID: 9858519; PMCID: PMC2212431.
56. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368 (6490): 473-4. DOI: https://doi.org/ 10.1126/science.abb8925 PMID: 32303591.
57. Li S., Zhang Y., Guan Z., Li H., et al. SARS-CoV-2 triggers inflammatory responses and cell death through caspase-8 activation. Signal Transduct. Target. Ther. 2020; 5 (1): 235. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41392-020-00334-0 PMID: 33037188; PMCID: PMC7545816.
58. Yang M. Cell pyroptosis, a potential pathogenic mechanism of 2019-nCoV infection. SSRN. 2020. DOI: https://doi.org/10.2139/ ssrn.3527420 URL: https://ssrn.com/abstract=3527420
59. Velazquez-Salinas L., Verdugo-Rodriguez A., Rodriguez L.L., Borca M.V. The role of interleukin 6 during viral infections. Front. Mi-crobiol. 2019; 10: 1057. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.01057 PMID: 31134045; PMCID: PMC6524401.
60. Cho J.H., Kim H.O., Webster K., Palendira M., et al. Calcineu-rin-dependent negative regulation of CD94/NKG2A expression on naive CD8+ T cells. Blood. 2011; 118 (1): 116-28. DOI: https://doi.org/10.1182/ blood-2010-11-317396 PMID: 21540458.
61. Wu S.C., Arthur C.M., Wang J., Verkerke H., et al. The SARS-CoV-2 receptor-binding domain preferentially recognizes blood group A. Blood Adv. 2021; 5 (5): 1305-9. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodad-vances.2020003259 PMID: 33656534; PMCID: PMC7929867.
62. Wu B.B., Gu D.Z., Yu J.N., Yang J., Shen W.Q. Association between ABO blood groups and COVID-19 infection, severity and demise: a systematic review and meta-analysis. Infect. Genet. Evol. 2020; 84: 104485. DOI: https://doi.org/10.1016/j.meegid.2020.104485 PMID: 32739464; PMCID: PMC7391292.
63. Ershov F.I., Gotovtseva E.L., Nosik N.N. Interferon status is normal. Immunologiya. 1986; 3: 52-4. (in Russian)
64. About adaptation of the causative agent of COVID-19 to the human population. Federal'naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebiteley i blagopoluchiya cheloveka, 2021. URL: https://www. rospotrebnadzor.ru/about/info/predpr/news_predpr. php?ELEMENT_ ID=15426 (in Russian)
Authors' information
Aleksander N. Narovlyansky - Dr.Sci., PhD, Prof., Chief Researcher, Head of the Cytokine Lab., N.F. Gamaleya NRCEM, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: narovl@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0601-7148
Ершов Феликс Иванович - академик РАН, д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: felixershov@gmail.com http://orcid.org/0000-0002-4780-7560
Санин Александр Владимирович - д-р биол. наук, проф., зав. лаб. клеточного иммунитета ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: saninalex@inbox.ru http://orcid.org/0000-0003-3091-5802
Пронин Александр Васильевич - д-р биол. наук, проф., зам. директора по научной работе ФГБУ НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, Москва, Российская Федерация
E-mail: proninalexander@yandex.ru http://orcid.org/0000-0001-5266-9783
Felix I. Ershov - Academician of RAS, MD, PhD, Prof., Chief Researcher, N.F. Gamaleya NRCEM, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: felixershov@gmail.com http://orcid.org/0000-0002-4780-7560
Alexander V. Sanin - Dr.Sci., Prof., Head of Cell Immunity Lab., N.F. Gamaleya NRCEM, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: saninalex@inbox.ru http://orcid.org/0000-0003-3091-5802
Alexander V. Pronin - Dr.Sci., Prof., Deputy Director, N.F. Gamaleya NRCEM, MOH of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: proninalexander@yandex.ru http://orcid.org/0000-0001-5266-9783
