CC BY
132Актуальная тема
Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона о-2Ь в условиях пандемии ^Ш-19
Ж. Б. Понежева* 1, доктор медицинских наук А. А. Гришаева* И. В. Маннанова*
A. Н. Купченко*
С. Б. Яцышина* кандидат биологических наук С. В. Краснова* , кандидат медицинских наук
B. В. Малиновская***, доктор биологических наук, профессор
В. Г. Акимкин*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН
* ФБУНЦНИИЭ Роспотребнадзора РФ, Москва, Россия * ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ, Москва, Россия
*** ФГБУ НИЦЭМим. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России, Москва, Россия
Резюме. Пандемия COVID-19 вызвала кризис здравоохранения во всем мире и продолжает наносить колоссальный экономический ущерб. Число инфицированных превысило уже 48 млн человек, зарегистрировано более 1 млн летальных случаев. В настоящее время на территории Российской Федерации отмечается неуклонный рост новых случаев COVID-19. Новая коро-навирусная инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, имеет некоторые клинико-иммунопатогенетические особенности. SARS-CoV-2 — это вирус, содержащий одноцепочечную РНК и относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus. COVID-19 может протекать бессимптомно, самым частым клиническим проявлением является вирусная пневмония, развитие острого респираторного дистресс-синдрома отмечено не более чем в 5% случаев. Входными воротами возбудителя являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителиоциты желудочно-кишечного тракта. При попадании вируса в дыхательные пути человека наблюдается подавление активности мукоцилиарного клиренса и гибель эпителиоцитов, что дает возможность вирусу проникнуть в периферическую кровь с последующим поражением органов-мишеней (легких, пищеварительного тракта, сердца, почек). Важное патогенетическое значение при инфекции SARS-CoV-2, особенно при тяжелом течении заболевания, играет избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением цитокинов, который становится причиной возникновения острого респираторного дистресс-синдрома. В ходе клинико-экспериментальных исследований установлено, что SARS- CoV-2 может быть значительно более чувствительным к интерферонам I типа (ИФН-I), чем другие виды коронавирусов. Считается, что дефицит ИФН-I играет ключевую роль в патогенезе COVID-19, и в ряде исследований показано, что отсроченная передача сигналов ИФН-I связана с устойчивой репликацией вируса и серьезными осложнениями. Применение препаратов данной группы (ИФН-I) для лечения и профилактики COVID-19 представляется актуальным для изучения. В многочисленных исследованиях отмечено успешное применение рекомбинантного интерферона a-2b для профилактики острых вирусных инфекций. С целью определения профилактической эффективности интерферона a-2b с антиоксидантным комплексом у медицинских работников, имеющих прямой контакт с инфицированными вирусом SARS-CoV-2, проведено исследование. Под наблюдением в течение месяца были 109 медицинских работников, контактирующих с больными COVID-19. В профилактических целях 75 медработников принимали в различных схемах в течение 10 дней интерферон a-2b с антиоксидантным комплексом (витаминами Е и С), а группу сравнения составили 34 медицинских работника без профилактического курса. Среди медицинских работников, получавших профилактическую терапию интерфероном a-2b, в периоде наблюдения было инфицировано вирусом SARS-CoV-2 только 5,3% сотрудников, в то время как в группе сравнения без профилактического курса доля инфицированных коронавирусной инфекцией COVID-19 составила 32,4% медработников. Полученные данные указывают на высокую профилактическую активность данного препарата в отношении новой коронавирусной инфекции.
Ключевые слова: пандемия, вирус SARS-CoV-2, интерферон a-2b, профилактика, эффективность, ректальный суппозиторий, гель.
Для цитирования: Понежева Ж. Б., Гришаева А. А., Маннанова И. В., Купченко А. Н., Яцышина С. Б., Краснова С. В., Малиновская В. В., Акимкин В. Г. Профилактическая эффективность рекомбинантного интерферона a-2b в условиях пандемии COVID-19 // Лечащий Врач. 2020; 12 (23): 56-60. DOI: 10.26295/OS.2020.29.66.011
1Контактная информация: [email protected]
Preventive efficacy of interferon a-2b in the COVID-19 pandemic
Zh. B. Ponezheva* A. A. Grishaeva*, I. V. Mannanova*, A. N. Kupchenko*, S. B. Yatsyshina*, S. V. Krasnova**, V. V. Malynovskaya***, V. G. Akimkin*
* The Central Research Institute of Epidemiology, Russian Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Well-Being, Moscow, Russia
Infectious Diseases Clinical Hospital Two, Department of Health of Moscow City Moscow, Moscow, Russia *** The N. F. Gamaleya Federal State Research Center, Moscow, Russia
Abstract. The COVID-19 pandemic has caused a global health crisis and is still causing enormous economic damage. The amount of infected people has already exceeded 48 million, and more than 1 million deaths have been registered. A steady increase of new cases of COVID-19 is currently observed on the territory of the Russian Federation. The new coronavirus infection caused by SARS- CoV-2 virus has some clinical and immunopathogenetic features. SARS- CoV-2 is a single-stranded RNA-containing virus that belongs to the family Coronaviridae, the genus Betacoronavirus. COVID-19 can be asymptomatic, the most common clinical manifestation is viral pneumonia, the development of acute respiratory distress syndrome is noted in less than 5% of cases. The entrance gate of the pathogen is the epithelium of the upper respiratory tract and epithelial cells of the gastrointestinal tract. When the virus enters the human respiratory tract, there is a suppression of the activity of mucocillar clearance and the death of epithelial cells, which allows the virus to enter the peripheral blood, followed by damage to target organs (lungs, digestive tract, heart, kidneys). An important pathogenetic value in SARS-CoV-2 infection, especially in severe disease, is an excessive response of the immune system with a massive release of cytokines, which causes acute respiratory distress syndrome. Research has shown that SARS-CoV-2 can be more sensitive to type I interferons (IFN-I) than other types of coronaviruses. IFN-I deficiency plays a key role in the pathogenesis of SARS-CoV-2 and delayed signaling of IFN-I is associated with sustained virus replication and serious complications, as shown in several studies. The use of drugs in this group for the treatment and prevention of COVID-19 is an urgent issue to study. The use of recombinant interferon- a-2b for the prevention of acute viral infections has been successful in multiple studies. This study was conducted to determine the preventive effectiveness of interferon a-2b with an antioxidant complex in health care workers who have direct contact with those infected with the SARS- CoV-2 virus. We observed 109 medical workers who had contact with COVID-19 patients during a month. For prophylactic purposes, 75 medical workers took interferon-a-2b with an antioxidant complex (vitamins E and C) for prophylactic purposes in various regimens for 10 days, and in the comparison group was 34 medical workers without preventive treatment. Only 5.3% of medical workers who received preventive therapy with interferon a-2b were infected with the SARS- CoV-2 virus after 20 days, while 32.4% of medical workers in the comparison group were infected with the covid-19 coronavirus. The data obtained indicate a high preventive activity of Viferon against a new coronavirus infection. Keywords: pandemic, SARS-CoV-2 virus, interferon a-2b, prevention, efficacy, rectal suppository, gel.
For citation: Ponezheva Zh. B., Grishaeva A. A., Mannanova I. V., Kupchenko A. N., Yatsyshina S. B., Krasnova S. V., Malynovskaya V. V., Akimkin V. G. Preventive efficacy of interferon a-2b in the COVID-19 pandemic // Lechaschy Vrach. 2020; 12 (23): 56-60. DOI: 10.26295/ OS.2020.29.66.011
Острая респираторная инфекция, вызванная SARS-CoV-2, появилась в Китае в 2019 г. и быстро распространилась по всему миру, поставив мировое здравоохранение перед сложнейшей проблемой борьбы с новым инфекционным агентом.
По данным статистики общее число инфицированных в мире составляет более 52 млн человек, при этом зарегистрировано более 1,2 млн летальных случаев. В некоторых странах ситуация с количеством новых случаев заражений идет на спад, а в других государствах эпидемия все еще набирает обороты. На территории Российской Федерации число заболевших COVID-19 растет и на данный момент превышает 1,8 млн человек, а смертность составила более 32 тыс. человек [1].
Новый коронавирус SARS- CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус рода Betacoronavirus, чей геном имеет гомологию 79% с возбудителем тяжелого острого респиратор-
ного синдрома, коронавирусом SARS-CoV-2, обнаруженным в 2003-2004 гг. Высокая инфекционность вируса SARS-CoV-2 частично связана с новыми мутациями в рецепторосвязывающем домене, а именно на границе субъединиц 81/82 8-белка [2].
Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным путем (при кашле, чихании, разговоре). Контактно-бытовой путь реализуется через предметы, контаминированные возбудителем. Возможна реализация фекально-ораль-ного механизма (в образцах фекалий от пациентов, зараженных SARS-CoV-2, был обнаружен возбудитель).
Выделение вируса от больного начинается за 48 часов до манифестации клинических симптомов и достигает максимума в первые 1-3 дня от старта болезни. Как малоизученный вирус, SARS-CoV-2 в соответствии с действующим санитарным законодательством Российской Федерации предварительно был отнесен ко II группе патоген-ности.
Новая коронавирусная инфекция, ассоциированная с COVID-19, может протекать бессимптомно, частым клиническим проявлением является вирусная пневмония, а в 5% случаев регистрируется развитие острого респираторного дистресс-синдрома. Входными воротами возбудителя являются эпителий верхних дыхательных путей и эпителио-циты желудочно-кишечного тракта. Установлено, что особое значение в процессе проникновения вируса в клетки-мишени имеют рецепторы ангиотен-зинпревращающего фермента 2 (АПФ2), которые экспрессированы на поверхности эпителия верхних дыхательных путей, энтероцитов тонкого кишечника, эндотелия сосудов, макрофагов, нейронов головного мозга и глии.
Сегодня уже известно, что развитие повреждения легких как основного клинического проявления инфекции определяется поражением в первую очередь альвеолярных клеток II типа [3, 4]. При попадании вируса в дыхательные пути человека наблюдается
15
45
15
Группа исследуемых, получавших профилактические дозы интерферона a-2b (Виферон), n = 75
Доля инфицированных
медицинских работников - 5,3% (4 человека)
Здоровые ■ Заболевшие ■ КТ1 ■ Бессимптомные
Группа сравнения без профилактического курса интерферона а-2Ь, п = 34
Терапия
Гель
Гель + Свечи 1 млн ЕД Гель + Свечи 3 млн ЕД
Доля инфицированных медицинских работников - 32,4% (11 человек)
Здоровые ■ Заболевшие ■ КТ1 ■ КТ2 КТ3 ■ КТ4
Рис. Результаты исследования в группах сравнения у медицинских работников, контактирующих с больными COVID-19
подавление активности мукоцилиар-ного клиренса за счет угнетения подвижности ресничек эпителия, что сопровождается гибелью эпителиоци-тов. Далее вирус проникает через слизистую оболочку дыхательных путей в периферическую кровь с последующим поражением органов-мишеней (легких, пищеварительного тракта, сердца, почек).
Важное патогенетическое значение при инфекции SARS-CoV-2, особенно при тяжелом течении заболевания, играет избыточный ответ иммунной системы с массивным высвобождением цитокинов — «цитокиновый шторм», который становится причиной возникновения острого респираторного дистресс-синдрома [5, 6]. Цитокиновый шторм характеризуется избыточной активацией цитотоксических лимфоцитов и макрофагов с индукцией провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления — С-реактивного белка и сывороточного ферритина, что приводит к гипервоспалительной реакции [6]. Другим значительным аспектом иммунного ответа при COVID-19 является угнетение выработки интерферонов (ИФН) I и III типов. При зондировании коронави-русов различными рецепторами распознавания патогенов (TLR), ядерными факторами транскрипции (фактор-кВ) и факторами регуляции интерферона 3 и 7 (IRF3, IRF7) были продемонстрированы способность вируса SARS-CoV-2 к стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов и разнонаправленное воздействие на синтез интерферонов типа I и III [7]. Установлено, что исходная вирусная нагрузка определяет индукцию ИФН I типа на ранней стадии инфекции COVID-19: высокая вирусная нагрузка может подавлять интерфероновый ответ, а при низкой вирусной нагрузке и при нормальном иммунном ответе наступает эффективная элиминация инфекции. В этом же исследовании было доказано, что индукция интерфе-ронов чаще нарушена у людей пожилого возраста [7]. Другими авторами было установлено: вирус SARS-CoV-2 тормозит выработку собственного интерферона, что снижает противовирусную активность, активацию регуляторных клеток, запускает гиперактивацию макрофагов с гиперпродукцией цито-кинов и вызывает дисбаланс в иммунной системе [8]. Считается, что дефицит ИФН-I играет ключевую роль в патогенезе SARS-CoV-2. Показано, что отсро-
ченная передача сигналов ИФН-I связана с устойчивой репликацией вируса и серьезными осложнениями.
По мнению некоторых авторов, проведенные исследования в формате in vitro предполагают, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к ИФН I типа, чем другие респираторные вирусы и корона-вирусы. Профилактическое интра-назальное введение или ингаляция рекомбинантных интерферонов могут ограничивать репликацию вируса в верхних дыхательных путях, а также могут быть полезны дополнительные ИФН типа I и при поражении легких.
На сегодняшний день разработана специфическая профилактика COVID-19 — на территории Российской Федерации зарегистрированы две вакцины — «Гам-КОВИД-Вак» и «ЭпиВак-Корона». Масштабное производство этих вакцин только набирает обороты, и массовая вакцинация начнется еще не скоро. В начале пандемии, тогда еще в условиях отсутствия специфической профилактики и при нарастании числа инфицированных среди медицинских работников, представлялось весьма актуальным использование давно и успешно применяемых препаратов для профилактики и лечения острых вирусных респираторных инфекций. Виферон — рекомбинантный интерферон a-2b —
из числа хорошо изученных препаратов с доказанной клинико-иммунологиче-ской эффективностью. Сочетанное применение назальной и ректальной форм интерферона а-2Ь с антиоксидантами в ранее проведенных исследованиях выявило выраженную тенденцию к ускорению регрессии лихорадки и интоксикации, а также более эффективно предотвращало повторные госпитализации по поводу острых респираторных инфекций в течение 3-месячного наблюдения [9, 10]. Применение комбинации ректальной и топической форм интерферона а-2Ь (Виферон) для профилактики новой коронави-русной инфекции в условиях пандемии СОУГО-19 вполне обосновано, а изучение эффективности такого профилактического курса послужило целью настоящего исследования.
Целью данного исследования было оценить профилактическую эффективность рекомбинантного интерферона а-2Ь (Виферон) в условиях пандемии СОУГО-19 у медицинских работников.
Материал и методы исследования
Под наблюдением находились 109 медицинских работников КИБ № 2, контактирующих с больными СОУГО-19, в возрасте от 25 до 60 лет (средний возраст — 39,2 ± 4,9 года), 26 мужчин и 83 женщины. Из них 75 медицинских
работников, которым в профилактических целях назначен курс приема интерферона a-2b (Виферон) в течение 10 дней в различных схемах комбинации ректальной и топической форм. Исследуемые были разделены на три группы в зависимости от схем профилактического курса, выбранного самими медицинскими работниками: 15 человек (20%) согласились принимать только гель Виферон для местного применения — интраназально 2 раза в день, 45 (60%) медицинских работников согласились на комбинацию интерферона a-2b в форме геля 2 раза в день интраназально и суппозиториев 1 млн МЕ ректально 1 раз в день в рабочие дни, 15 (20%) медработников получали интраназально в форме геля Виферон 2 раза и ректально в суппозиториях 1 млн МЕ 1 раз в день ежедневно, а в день дежурства суппозиторий 3 млн МЕ рек-тально 1 раз в день. Группу сравнения составили 34 медицинских работника, отказавшиеся от профилактического курса (рис.).
Наблюдение продолжалось в течение 1 месяца. Всем медицинским работникам проводили еженедельное исследование мазка из носо- и ротоглотки для обнаружения РНК SARS- CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием набора реагентов «АмплиСенс® Cov-Bat-FL».
Обследование инфицированных медицинских работников проводили согласно временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коро-навирусной инфекции (COVID-19)». Верификация диагноза осуществлялась методом ПЦР с применением амплификации нуклеиновых кислот, а также определяли AT-SARS-CoV-2 IgM, IgG ИФА-методом. Инструментальная диагностика включала проведение пульсоксиметрии для оценки выраженности гипоксемии, а также компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ) у всех заболевших медработников.
Результаты и обсуждение
В группе с профилактическим курсом интерферона a-2b было 17 (22,7%) мужчин и 58 (77,3%) женщин от 25 до 60 лет, средний возраст составил 38,9 ± 4,2 года. В группе без профилактического курса было 9 (26,5%) мужчин и 25 (73,5%) женщин, средний возраст - 40,4 ± 3,9 года.
В группе с профилактическим курсом интерферона a-2b выявлены 4 (5,3%) медицинских работника, инфи-
цированных SARS-CoV-2 (1 мужчина и 3 женщины). При этом трое заболевших медработников применяли только гель Виферон местно интраназально 2 раза в день и 1 медработник — комбинацию ректальной (суппозитории 1 млн МЕ ) и топической форм. РНК вируса SARS-CoV-2 обнаружена у 2 женщин на первой неделе, у 1 женщины на второй неделе, у 1 мужчины на четвертой неделе (таблица). Все инфицированные медработники отмечают нарушение режима профилактического курса Виферона (кратности и комбинации). В группе медработников без профилактического курса интерферона а-2Ь доля заболевших СОУГО-19 составила 32,4% (11 медработников из 34) (рис.). Количество больных и сроки выявления РНК вируса SARS-CoV-2 у медработников представлены в таблице.
При оценке степени тяжести течения СОУГО-19 у 4 заболевших медицинских работников, получавших профилактический курс, бессимптомное течение инфекции обнаружено у троих и у одного — поражение легких 1-й степени по данным компьютерной томографии (рис.). В группе медицинских работников без профилактики у всех 11 медработников с СОУГО-19 развилась двусторонняя пневмония разной степени тяжести по данным КТ: у 5 пациентов — КТ-1, у 3 выявлено поражение КТ-2, у 2 медработников — КТ-3 и КТ-4 — у одного больного (рис.). В этой группе бессимптомного течения болезни не наблюдалось. Результаты исследования в группах сравнения у медицинских работников инфекционного стационара представлены на рис.
Выявлена выраженная профилактическая эффективность применения интереферона а-2Ь в различных схемах
как для местного применения в виде геля (заболели 3 из 15), так и в комбинации ректальной и топической форм интерферона a-2b (1 из 60) по сравнению с группой медицинских работников без профилактической терапии (11 из 34).
Такие результаты ожидаемы, совпадают с полученными нами ранее данными по эффективности интерферона a-2b при ОРВИ [9, 10] и с мнением других исследователей. Так, проведенные экспериментальные исследования в формате in vitro предполагают, что SARS-CoV-2 может быть значительно более чувствительным к ИФН I типа, чем другие респираторные вирусы и коронавирусы. Предполагается, что профилактическое интраназальное введение или ингаляция рекомбинант-ных интерферонов позволяют ограничивать репликацию вируса в верхних дыхательных путях.
Многие исследователи активно изучают эффективность интерферонов и возможность использования ИФН в лечебных схемах COVID-19. Annsea Park и Akiko Iwasaki [7] в своем исследовании отмечают эффект от комбинации лопинавира/ритонавира и интерферона a-2b в виде ингаляции ИФН. Ряд авторов показывают потенциальные возможности использования ИФН X для лечения коронавирусной инфекции SARS- CoV-2 как у пациентов с легким течением заболевания, так и у пациентов с различной степенью тяжести пневмонии [11]. Другие авторы показывают потенциальные возможности использования ИФН X для лечения коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у пациентов как с легким течением заболевания, так и с различной степенью тяжести пневмонии [11].
Таблица Количество заболевших медицинских работников и сроки инфицирования вирусом SARS-CoV-2 в период наблюдения
Недели наблюдения (1-4) Число заболевших медицинских работников в группах наблюдения Всего больных N
Группа без профилактики (n = 34) Медработники с профилактическим курсом Виферона (n = 75)
Гель (n = 15) Гель + суппозиторий 1 МЕ (11 = 45) Гель + суппозиторий 3 МЕ (и = 15)
1-я неделя 2 2 — — 4
2-я неделя 2 1 — — 3
3-я неделя 4 — — — 4
4-я неделя 3 — 1 — 4
Итого 11 3 1 — 15
В Китае были опубликованы рекомендации разных авторов по лечению COVID-19 путем введения 5 млн ЕД рекомбинантного интерферона а путем ингаляции пара два раза в день в комбинации с рибавирином [12, 13]. Введение препаратов ИФН различными путями (ингаляция паров, внутривенный и подкожный способы) имеет различную эффективность. Сами препараты интерферонового ряда хорошо описаны, уже доказали свою безопасность в нескольких клинических испытаниях [14]. E. Mantlo и соавт. в своем исследовании оценивали противовирусную активность ИФН I типа в отношении инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Было показано, что интерферон а и интерферон в в концентрации 50 МЕ снижают вирусные титры на 3,4 log и более чем на 4 log соответственно. Эти данные демонстрируют эффективность человеческого ИФН I типа в подавлении инфекции, вызванной SARS-CoV-2, что может послужить основой для будущих вариантов лечения COVID-19 [15].
По результатам наших наблюдений 10-дневный профилактический курс комбинированного применения интерферона а-2Ь с антиоксидантами более эффективно, чем курс только с интраназальным введением интерферона а-2Ь в форме геля, предотвращал инфицирование вирусом SARS-CoV-2 в условиях пандемии, доля инфицированных в этих группах составила 1,6% и 20% соответственно. Комбинированные схемы рекомбинантного интерферона а-2Ь (Виферон) показали свою высокую профилактическую эффективность у медицинских работников в условиях пандемии при отсутствии специфической профилактики. Полученные данные убедительно указывают на целесообразность применения препарата Виферон для профилактики COVID-19 в условиях пандемии, а в комбинации назальной (гель/мазь) и ректальной форм интерферона а-2Ь с антиоксидантами (суппозиторий) более эффективны для экстренной постконтактной профилактики COVID-19.
Таким образом, применение рекомбинантного интерферона для профилактики COVID-19 в условиях пандемии является перспективным направлением дальнейших исследований. |
Литература/References
1. Онлайн-карта распространения коро-
навируса. URL:https://coronavirus-
monitor.ru/.
[Onlayn-karta rasprostraneniya korona-
virusa [Online map of the spread of coronavirus] URL:https://coronavirus-monitor.ru/.]
2. Lu R., Xiang Zhao, Juan Li et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding // Lancet. 2020; 395 (10224): 565-574. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.
3. Walls A. C, Park Y. J., Tortorici M. A. et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein // Cell. 2020; 181 (2): 281-292. DOI: 10.1016/j. cell.2020.02.058.
4. Омарова Х. Г., Макашова В. В., Понежева Ж. Б. и соавт. Актуальные вопросы патогенеза COVID-19 и возможные меры профилактики тяжелых форм заболевания // Лечащий Врач. 2020; 8: 77-82. DOI: 10.26295/ OS.2020.77.18.013.
[Omarova Kh. G, Makashova V. V., Ponezheva Zh. B. i soavt. Aktual'nyye voprosy patogeneza COVID-19 i vozmozhnyye mery profilaktiki tyazhelykh form zabolevaniya [Topical issues of the pathogenesis of COVID-19 and possible measures to prevent severe forms of the disease] The Lechaschy Vrach Journal. 2020; 8: 77-82. DOI: 10.26295/OS.2020.77.18.013.]
5. Qing Ye, Bili Wang, Jianhua Mao. The pathogenesis and treatment of the 'Cytokine Storm' in COVID-19 //
J Infect. 2020; 80 (6): 607-613. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.037.
6. Mehmet Soy, Gokhan Keser et al. Cytokine storm in COVID-19: pathogenesis and overview of anti-inflammatory agents used in treatment // Clin Rheumatol. 2020; 39 (7): 20852094. DOI: 10.1007/s10067-020-05190-5.
7. Annsea Park, Akiko Iwasaki. Type I and Type III Interferons - Induction, Signaling, Evasion, and Application to Combat COVID-19 // Cell Host Microbe. 2020; 27 (6): 870-878. DOI: 10.1016/j.chom.2020.05.008.
8. Margarida Sa Ribero, Nolwenn Jouvenet et al. Interplay between SARS-CoV-2 and the type I interferon response // PLoS Pathog. 2020; 16 (7): e1008737. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008737.
9. Акимкин В. Г., Коротченко С. И. и соавт. Эпидемиологическая
и иммунологическая эффективность использования препарата «ВИФЕРОН-гель» для профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в организованных воинских коллективах //
Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2011; 1: 28-36.
[Akimkin V. G., Korotchenko S. I. i soavt. Epidemiologicheskaya i immunologicheskaya effektivnost' ispol'zovaniya preparata «VIFERON-gel'» dlya profilaktiki grippa i drugikh ostrykh respiratornykh infektsiy v organizovannykh voinskikh kollektivakh [Epidemiological and immunological effectiveness of using the drug «VIFERON-gel» for the prevention of influenza and other acute respiratory infections in organized military teams] Epidemiologiya i infektsionnyye bolezni. Aktual'nyye voprosy. 2011; 1: 28-36.]
10. Калюжин О. В., Понежева Ж. Б., Купченко А. Н. и соавт. Клиническая и интерферон-модулирующая эффективность комбинации ректальной и топической форм интерферона-а2b при острых респираторных инфекциях // Терапевтический архив 2018; 11: 48. [Kalyuzhin O. V., Ponezheva ZH. B., Kupchenko A. N. i soavt. Klinicheskaya
i interferon-moduliruyushchaya effektivnost' kombinatsii rektal'noy i topicheskoy form interferona-a2b pri ostrykh respiratornykh infektsiyakh [Clinical and interferon-modulating efficacy of a combination of rectal and topical forms of interferon-a2b in acute respiratory infections] Terapevticheskiy arkhiv 2018; 11: 48.]
11. Evangelos Andreakos, Sotirios Tsiodras. COVID-19: lambda interferon against viral load and hyperinflammation // EMBO Mol Med. 2020; 12 (6): e12465. DOI: 10.15252/ emmm.202012465.
12. Dong L., Hu S., Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) // Drug Discov. Ther. 2020; 14: 58-60. https://doi. org/10.5582/ddt.2020.01012.
13. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV) // Bioscience Trends. 2020. https://doi. org/10.5582/bst.2020.01020.
14. Mager D. E., Jusko W. J. Receptor-mediated pharmacokinetic/ pharmacodynamic model of interferon-p1a in humans // Pharm. Res. 2002;
19 (10): 1537-1543. https://doi. org/10.1023/A:1020468902694.
15. Mantlo E., Bukreyeva N. et al. Antiviral activities of type I interferons
to SARS-CoV-2 infection //Antiviral Res. 2020; 179: 104811. DOI: 10.1016/j. antiviral.2020.104811.
