CC BY
39
что особенно важно при выборе рациональных методов для коррекции патологий матки и влагалища у девочек, объема и возраста проведения операционного вмешательства.
Ключевые слова: аномалии развития, женские половые органы, эмбриогенез, методы коррекции, аплазия, агенезия, кольпопоэз.
GENITAL MALFORMATIONS IN GIRLS AND THEIR MANAGEMENT
Avramenko N. V., Barkovskiy D. E.
Abstract. In the general female population, genital malformations are reported to occur with an incidence of 1%-5%, in groups of patients with fertility up to 6.5%. The most frequent and studied malformations due to an aberrant developmental inhibition of the Muellerian ducts during embryogenesis. However, mesonephric anomalies, certain obstructive Mbllerian malformations and other malformative combinations are particularly important because they cause several clinical symptoms and impact the patient's quality of life, in addition to creating fertility problems.
The aim of the presented study is to analyse the current data of scientific literature on the features of developmental female genital malformations, their classification and to clarify the peculiarities of their treatment in girls.
The complex topic of female genital tract malformations should include malformations that affect the development and morphology of the Fallopian tubes, uterus, vagina and vulva, with or without associated ovarian, urinary, skeletal or other organ malformations. Therefore, diagnostic and therapeutic approaches vary due to the diversity of the anomalies, their combinations and clinical manifestations. Among the reviewed classifications of female genital abnormalities, the ESHRE / ESGE system seems to be simple, user-friendly and adequately clear, do not explain or suggest the actual origin of female genitourinary tract malformations nor their appropriate therapeutic correction. Nowadays, the selection of techniques in the management of uterus and vagina malformations in girls, as well as the relevance and timeliness of their application are the main challenges.
Conclusions. Female genital malformations occur mostly during embryogenesis. Anatomical-embryological classifications of female genital tract malformations (and particularly of uterine malformations) due to development anomalies of the Mbllerian ducts are the most common, but they do not encompass their aetiology. But its consideration is highly important for the selection of appropriate therapeutic correction.
Key words: developmental anomalies, female genital tract, embryogenesis, correction techniques, aplasia, agenesis, vaginal reconstruction.
Рецензент - проф. Пробна О. М.
Стаття надшшла 24.01.2018 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-1-1-142-20-25 УДК 616.092.4
Вознесенська Т. Ю., Ступчук М. С., Калейнкова О. М., Блашшв Т. В.
СИРТУШ 1 - КЛЮЧОВИЙ КЛ1ТИННИЙ РЕГУЛЯТОР МЕТАБОЛ1ЗМУ ТА
ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ
1нститут фiзioлorïí iMeHi О. О. Бoгoмoльця HAH Украши (м. Кив)
tblashkiv@gmail.com
Зв'язок публшацм' з плановими науково-до-слщними роботами. Роботу виконано у 2017 рощ в рамках науково'| програми в^ту iмунофiзiологiï 1нституту фiзiоnогiï iM. О. О. Богомольця НАН Украши: «Дослщження клггинно-молекулярних мехаыз-мiв iмyноiндyкованих розладiв жшочо'| репродуктив-но'| системи та корегуючого впливу наночастинок металiв». Державний реестрацмний номер теми 0112U008233.
Вступ. Протягом останых 15 роюв, дт сирту|'ыв (Sirtuins, SIRTs - silent information regulators - без-шумн регулятори шформаци) пов'язують з про-цесом старшня кгмтини [23,45]. Так, фiбробласти людини, оброблен сублетальними концентра^я-ми перекису водню показують зупинку кгмтинного
циклу, NAD+ виснаження, зниження активност SIRTs i прискорення ктмтинного старшня [15].
Дослщження сирту1ыв ссав^в зосереджен в основному на SIRT1, що е, мабуть, гомологом до SIRT2 дрiжджiв у ссав^в.
Мета роботи - 36ip, аналiз i узагальнення даних лггератури про SIRT1 - ключовий кгмтинний регулятор метаболiзму та оксидативного стресу.
Сирту/ни. Сиртушами (Sirtuins, SIRTs - безшум-н регулятори шформацп) ранше називали III клас нкотинамща-аденша-дшуклеотид (НАД+) залежних пстонових деацетилаз (class III nicotinamide adenine dinu-cleotide (NAD+) dependent histone deacetylases, HDACs), хоча вони можуть використовувати рiзнi субстрати, що включають структуры бтки, фермен-ти i пстони [6].
Сиртуши видаляють ацетильнi групи з клггинних бiлкiв при цьому ацетильна група з ацетильованого субстрату переноситься на АДФ-рибозну дтянку NAD, вивтьняючи 2-О-ацетил-АДФ-рибозу, нко-тинамiд, i деацетильований субстрат в якост про-дуктiв. Така посттрансляцiйна модифiкацiя ютотно впливае на локалiзацiю i функци бiлкiв [48].
Пiсля вiдкриття SIRT2 у дрiжджiв (1984) [44], сиртуши щентифкували у прокарiотiв i багатоклггин-них [27]. На сьогодн iдентифiковано сiм членiв сiм'I Sirtuin у ссавцiв (SIRT1-7), i кожен мае специфiчну внутрiшньоклiтинну локалiзацiю, функци i субстрат-ну специфiчнiсть [33,41,49].
Серед SIRT1-7, всi, крiм SIRT4 проявляють де-ацителазну активнiсть, тодi як для SIRT4 встанов-лено ттьки АДФ-рибозилтрансферезну активнiсть (ADP-ribosyltransferase catalytic activity) [24]. Так як активнють сирту1ыв визначае змiна у стввщношены NAD+ХНАДН, всi члени цього Ымейства можуть мати вагому роль в енергетичному статус клiтини [7].
Встановлено присутнють SIRT1 i SIRT2 в ядрi i у цитоплазмi; SIRT3, SIRT4 i SIRT5 - виключно в мто-хондрiях, SIRT6 i SIRT7 - ттьки в ядрi [14].
СиртуУн 1. 6 дан про те, що SIRT1 вщграе ви-рiшальну роль в модуляцп редокс стану клiтини, за-безпечуючи захиснi ефекти в клiтинах i тканинах, як пiдцаються оксидативному стресу в умовах in vitro i in vivo [13,18].
Показано, що SIRT1 запоб^ае старЫню в кгмти-нах ссав^в [52,56,60]. Виявлено, що селективний нокдаун по SIRT1 значно прискорюючи старiння к/ii-тин [8,56].
Описано вкову залежнiсть зниження активност SIRT1 в печiнцi щура, серця, нирок, легеыв, м'язах i мозочка [4]. Виявлено, що експреЫя SIRT1 зменшу-еться в залежностi вщ вiку в гiпокампальнiй формацiI CD-1 мишей [12].
Вiдомо, що рiвень SIRT1 знижений у випадку певних хвороб або у моделях прискорення старЫня [23,36].
Таким чином, на сьогодн SIRT1, ключовий регулятор метаболiзму та оксидативного стресу.
SIRT1 деацетилюе транскрипцiйнi фактори(NF-В i FOXO). Ядерний фактор В (NF-В), який е основним шдуктором запальних реакцм, перший еукарютич-ний фактор транскрипцп, описаний як такий, що безпосередньо регулюе Н2О2-шдукований окисида-тивний стрес [43]. SIRT1 деацетилюе NF-В i знижуе клггинний вмют АФК [25,55].
SIRT1 безпосередньо деацетилюе кJlючовi бтки, що беруть участь в ктмтиннм вiдповiдi на оксидатив-ний стрес, таких транскрипцмних факторiв як FOXO (forkhead box О). Докази взаемодп мiж SIRT1 i FOXO вперше надано Brunet et al. (2004) [5].
Показано, що SIRT1 ссав^в зв'язуе FOXO4, ка-талiзуе його деацетилювання NAD-залежним чином [46]. В той час як за даними Kobayashi та н [27] активнють FOXO4 пригычувалася або посилювалася за допомогою iнгiбiтору SIRT1 та його активатора, вщповщно.
SIRT1 активуе рецептор коактиватора PGC-1. In vitro, встановили, що SIRT1 активуе рецептор коактиватора PGC-1 (proliferator- activated receptor
coactivator-1), пщтримуючи його деацетильовану активну форму в ядр^ де вш активуе гени, що беруть участь в таких бюлопчних процесах i вщповщях, як антиоксидантному захисД мiтохондрiальному бю-генезi, окислювальному фосфорилюваннi (OXPHOS) [29,34].
Пiдвищення рiвня NAD+ через екологiчнi або ен-догеннi фактори може бути вимiряне за допомогою SIRT1, тим що, деацетилювання транскрипцмного коактиватора PGC-1 в област промотора, iндукуе експресiю специфiчних генiв, бiлковi продукти яких можуть пщтримувати бiоенергетичний стан кттини [17,40].
SIRT1 пщвищуе активнють ключових антиокси-дантних ферменлв, регулюе експресю reHiB оксидативного стресу. Встановлено, що SIRT1 залежний захист вщ оксидативного стресу може бути досяг-нуто шляхом пщвищуе регуляцп ключових антиок-сидантних ферменпв, таких як каталаза (CAT), м^ тохондрiальна СОД (MnSOD) i пероксиредоксина, через FOXO-залежний мехаызм [10,17,20,37,57].
G данi про те, що SIRT1-опосередкований контроль PGC-1 активност практично здатний регулюва-ти експресю генiв окисного стресу, в тому чист глу-татiонпероксидази (GPx1), CAT та MnSOD [38,59]. мiкроРНК модулюють експресю SIRT1. Вщомо, що бтьше 16 мiкроРНК модулюють експресю SIRT1, включаючи miR-34a. MiR-34a шдукуе апоптоз раку ободово! кишки через SIRT1, а miR-34a також спри-яе старiнню в ендотелiальних кттинах через SIRT1 [9,42,51,53].
Xu et al. (2011) [50] представили доказ того, що старiння-запускаючi ефекти, що викликаються через miR-22 в ракових кттинах частково опосеред-кованi SIRT1.
Сирту/ни в регуляцП' фертильносri. Участь SIRTs в регуляцп фертильност стае значимою з по-явою мишей, що несуть нульовий аллель по SIRTs (2003) [32]. Так, SIRT1 -дефщиты мишм безплщы, хоча дан про вплив дефiциту SIRT1 на репродуктив-ний фенотип все ще викликають суперечки [3,11,28]. SIRT3 штерферен^я негативно позначаеться на ак-тивностi мiтохондрiй i базальному синтезi АТФ [1]. SIRT3-/- або SIRT3 siRNA-/-iндукованi нокдауны ембрюни мають дефекти розвитку [26]. У порiвняннi диким типом SIRT6-дефiцитнi мишi мають знижену масу тта, збiльшене використання глюкози i виявля-ють прогресуюче ураження Ытювки; до 200 днiв доживало бтьш нiж 80% самок нокаутних мишей, тодi як лише 10% сам^в-нокау^в [39].
Нещодавно встановлено, що для SirT7-/- мишей характерна пщвищена ембрiональна смертнiсть. На рiвнi клiтин, виснаження SIRT7 призводить до пору-шення функцiI ДНК iз зростанням подвiйних розри-вiв, одним з найбтьш небезпечних ушкоджень ДНК, що призводить до нестабтьност геному [47].
Сполуки, що активують SIRT1. Вщомо, що ктька клаЫв метаболтв рослинного походження, такi як флавони, сттьбЫи, халкони i антоцианiдiни (flavones, stilbenes, chalcones, and anthocyanidins), безпосередньо активують SIRT1 in vitro [21,22]. Бть-шють iдентифiкованих активаторiв е пол^фенольни-ми з активним структурним зв'язком, що характе-
ризуеться плоскими мультифенольними юльцями В шшому дослiдженнi, щурам вводили 5 мг/кг
гщроксильних груп [22]. рапамщна i отримували збiльшення фол^лярного
Ресвератрол (3,5,4 -trihydroxystilbene) - найпо- резерву i пiдвищення експресiI SIRT1 i SIRT6 [58]. тужнiший природний активатор SIRT1. 1дентифко- Пошук синтетичного SIRT1 активатора з бтьшою
ваний в 1940 як фенольна речовина в бтм чемерицу ефективнiстю, розчиннютю i бiодоступнiсть стае
Veratrum grandiflorum, ^тучих рослин, а потiм у ви- ще бiльш актуальним в останн роки. Так, фiсетин
ноградi [2]. (3,7,3',4'-тетрагiдроксифлавон) мае антиоксидант-
Встановлено ефективнють ресвератрола в за- ну, протизапальну та нейропротективну дiю, актив^
побiганнi старiння яечникiв у мишей. Так, введення зуе Nrf2, MAPK та SIRT1, як можуть запускати адап-
7 мг/кг ресвератрола протягом 12 мюя^в покращуе тивнi шляхи реакци 1^тини на оксидативний стрес
фертильнють за рахунок розширення тривалост [54].
функцiонування яечникiв, про що свщчить збiльшен- Висновок. За останн роки значно збiльшилася
ня числа i якостi овульованих ооцитiв, потен^алу до кiлькiсть даних про сиртуши. SIRT1 як велика деаце-
розвитку в ембрiонiв, i розмiрiв приплоду. Хоча ак- тилаза е ключовим клггинним регулятором метабо-
тивнiсть SIRT1 не оцЫювалася, пiдвищенi рiвнi мРНК лiзму i грае ключову роль в транскрипцмнм вiдповiдi
Sirt1 вважалися непрямим доказом активаци SIRT1 на змши окислювально-вiдновних умов в кл™ы. на вплив ресвератрола [30]. Перспективи подальших дослiджень. Акту-
У мишей, яких годували ресвератролом, вста- альност набувае оцЫка з використанням тварин
новлено збтьшення експресiI SIRT1, а також актив- впливу активаторiв/блокаторiв активной SIRT1 на
нiсть PGC-1, пщвищений мiтохондрiальний бiогенез функцiональний стан яечника в умовах експеримен-
[19,31]. тального iмунного системного ушкодження.
Лiтература
1. Ahn B, Kim H, Song S, Hye LI, Liu J, Vassilopoulos A, et al. A role for the mitochondrial deacetylase Sirt3 in regulating energy homeostasis. Proceeding sof the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105(38):14447-52.
2. Baur J. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nature Reviews Drug Discovery. 2006;5(6):493-506.
3. Bordone L, Cohen D, Robinson A, Motta MC, van Veen E, Czopik A, et al. SIRT1 transgenic mice show phenotypes resembling calorie restriction. Aging Cell. 2007;6(6):759-67.
4. Braidy N, Guillemin G, Mansour H, Chan-Ling T, Poljak A, Grant R. Age related changes in NAD+ metabolism oxidative stress and Sirtl activity in Wistar rats. PLoS ONE. 2011;6(4):234-43.
5. Brunet A, Sweeney LB, Sturgill J, Chua K, Greer PL, Lin Y, et al. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase. Science. 2004;303(5666):2011-5.
6. Calabrese V, Cornelius C, Dinkova-Kostova A, Calabrese E, Mattson M. Cellular stress responses, the hormesis paradigm, and vitagenes: novel targets for therapeutic intervention in neurodegenerative disorders. Antioxidants and Redox Signaling. 2010;13(11):1763-811.
7. Canto C. Targeting sirtuin 1 to improve metabolism: all you need is NAD+? Pharmacological Reviews. 2012;64(1):166-87.
8. Chen H, Liu X, Cao J, Zhang L, Hu X, Wang J. Role of SIRT1 and AMPK in mesenchymal stem cells differentiation. Ageing Res Rev. 2014;13:55-64.
9. Chen Z, Shentu T, Wen L, Johnson D, Shyy J. Regulation of SIRT1 by oxidative stress-responsive miRNAs and a systematic approach to identify its role in the endo-thelium. Antioxidants and Redox Signaling. 2013;19(13):1522-38.
10. Cheng Y, Takeuchi H, Sonobe Y, Jin S, Wang Y, Horiuchi H, et al. Sirtuin 1 attenuates oxidative stress via upregulation of superoxide dismutase 2 and catalase in astrocytes. Journal of Neuroimmunology. 2014;269(1-2):38-43.
11. Coussens M, Maresh J, Yanagimachi R, Maeda G, Allsopp R. Sirtl deficiency attenuates spermatogenesis and germ cell function. PLoS ONE. 2008;3(2):334-47.
12. Falone S, D'Alessandro A, Mirabilio A. Late-onset running biphasically improves redox balance, energy- and methyl-glyoxal-related status, as well as SIRT1 expression in mouse hippocampus. PLoS ONE 2012; 7(10):123-32.
13. Fan H, Yang H, You L, Wang Y, He W, Hao C. The histone deacetylase, SIRT1, contributes to the resis-tance of young mice to ischemia/ reperfusion-induced acute kidney injury. Kidney International. 2013;83(3):404-13.
14. Finkel T. Recent progress in the biology and physiology of sirtuins. Nature 2009;460(7255):587-91.
15. Furukawa A, Tada-Oikawa S, Kawanishi S. H2O2 accelerates cellular senescence by accumulation of acetylated p53 via decrease in the function of SIRT1 by NAD+ depletion. Cellular Physiology and Biochemistry. 2007;20(1-4):45-54.
16. Gerhart-Hines Z, Rodgers J, Bare O, Lerin C, Kim S, Mostoslavsky R, et al. Metabolic control of muscle mitochondrial function and fatty acid oxidation through SIRT1/PGC-1. The EMBO Journal. 2007;26(7):1913-23.
17. Hasegawa K, Wakino S, Yoshioka K, Tatematsu S, Hara Y, Minakuchi H, et al. Sirtl protects against oxidative stress-induced renal tubular cell apoptosis by the bidirectional regulation of catalase expression. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2008;372(1):51-6.
18. He W, Wang Y, Zhang M, You L, Davis L, Fan H, et al. Sirtl activation protects the mouse renal medulla from oxidative injury. Journal of Clinical Investigation. 2010;120(4):1056-68.
19. Hori Y, Kuno A, Hosoda R, Tanno M, Miura T, Shimamoto K, et al. Resveratrol ameliorates muscular pathology in the dystrophic mdx mouse, a model for Duchenne muscular dystrophy. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2011;338(3):784-94.
20. Hori Y, Kuno A, Hosoda R, Horio Y. Regulation of FOXOs and p53 by SIRT1 modulators under oxidative stress. PLoS ONE. 2013;8(9):345-51.
21. Howitz K, Bitterman K, Cohen H, Lamming D, Lavu S, Wood J, et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003;425(6954):191-6.
22. Hubbard B, Sinclair D. Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases. Trends in Pharmacological Sciences. 2014;35(3):146-54.
23. Imai S. NAD+ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol. 2014;24(8):464-71.
24. Imai S. Ten years of NAD-dependent SIR2 family deacetylases: implications for metabolic diseases. Trends in Pharmacological Sciences. 2010;31(5):212-20.
25. Kauppinen A, Suuronen T, Ojala J, Kaarniranta K, Salminen A. Antagonistic crosstalk between NF-B and SIRT1 in the regulation of inflammation and metabolic disorders. Cellular Signalling. 2013;25(10):1939-48.
26. Kawamura Y, Uchijima Y, Horike N, Tonami K, Nishiyama K, Amano T, et al. Sirt3 protects in vitro-fertilized mouse preimplantation embryos against oxidative stress-induced p53-mediated developmental arrest. The Journal of Clinical Investigation. 2010;120(8):2817-28.
27. Kobayashi Y, Furukawa-Hibi Y, Chen C, Horio Y, Isobe K, Ikeda K, et al. SIRT1 is critical regulator of FOXO-mediated transcription in response to oxidative stress. International Journal of Molecular Medicine. 2005;16(2):237-43.
28. Li H, Rajendran G, Liu N, Ware C, Rubin B, Gu Y. SirT1 modulates the estrogen-insulin-like growth factor-1 signaling for postnatal development of mammary gland in mice. Breast Cancer Research. 2007;9:122-34.
29. Liang H. PGC-1: a key regulator of energy metabolism. American Journal of Physiology: Advances in Physiology Education. 2006;30(4):145-51.
30. Liu M, Yin Y, Ye X, Zeng M, Zhao Q, Keefe DL, et al. Resveratrol protects against age-associated infertility in mice. Human Reproduction. 2013;28(3):707-17.
31. Ljubicic V, Burt M, Lunde J, Jasmin B. Resveratrol induces expression of the slow, oxidative phenotype in mdx mouse muscle together with enhanced activity of the SIRT1-PGC-1a axis. The American Journal of Physiology. 2014;307(1):66-82.
32. McBurney M, Yang X, Jardine K, Hixon M, Boekelheide K, Webb JR, et al. The mammalian SIR2 protein has a role in embryogenesis and gametogenesis. Molecular and Cellular Biology. 2003;23(1):38-54.
33. Morris B. Seven sirtuins for seven deadly diseases ofaging. Free Radical Biology and Medicine. 2013;56:133-71.
34. Nemoto S. SIRT1 functionally interacts with the metabolic regulator and transcriptional coac-tivator PGC-1. Journal of Biological Chemistry. 2005;280(16):16456-60.
35. North B. Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases. Genome Biology. 2004;5(5):123-32.
36. Pallas M, Pizarro J, Gutierrez-Cuesta J, Crespo-Biel N, Alvira D, Tajes M, et al. Modulation of SIRT1 expression in different neurodegenerative models and human pathologies. Neuroscience. 2008;154(4):1388-97.
37. Pardo P, Mohamed J, Lopez M, Boriek A. Induction of Sirt1 by mechanical stretch of skeletal muscle through the early response factor EGR1 triggers an antioxidative response. Journal of Biological Chemistry. 2011;286(4):2559-66.
38. Parihar P, Solanki I, Mansuri M, Parihar M. Mitochondrial sirtuins: emerging roles in metabolic regulations, energy homeostasis and diseases. Exp Gerontol. 2015;61:130-41.
39. Peshti V, Obolensky A, Nahum L. Characterization of physiological defects in adult SIRT6-/- mice. PLoS One. 2017;12(4):233-45.
40. Philp A, Chen A, Lan D, Meyer G, Murphy A, Knapp A, et al. Sirtuin 1 (SIRT1) deacetylase activity is not required for mitochondrial biogenesis or peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha (PGC-1alpha) deacetylation following endurance exercise. J. Biol. Chem. 2011;286(35):30561-70.
41. Pucci B, Villanova L, Sansone L, Pellegrini L, Tafani M, Carpi A, et al. Sirtuins: the molecular basis of beneficial effects of physical activity. Internal and Emergency Medicine. 2013;8(1):23-5.
42. Revollo J. The ways and means that fine tune Sirt1 activity. Trends in Biochemical Sciences. 2013;38(3):160-7.
43. Schmidt K, Amstad P, Cerutti P, Baeuerle P. The roles of hydrogen peroxide and superoxide as messengers in the activation of transcription factor NF-B. Chemistry and Biology. 1995;2(1):13-22.
44. Shore D. Characterization of two genes required for the position-effect control of yeast mating-type genes. The EMBO Journal. 1984;3(12):817-2823.
45. Van de Ven R. Mitochondrial Sirtuins and Molecular Mechanisms of Aging. Trends Mol. Med. 2017;23(4):320-31.
46. Van der Horst A, Tertoolen L, de Vries-Smits L, Frye R, Medema R, Burgering B. FOXO4 is acetylated upon peroxide stress and deacetylated by the longevity protein hSir2SIRT1. The Journal of Biological Chemistry. 2004;279(28):28873-9.
47. Vazquez B. Sirtuins and DNA damage repair: SIRT7 comes to play. Nucleus. 2017;8(2):107-15.
48. Verdin E. The many faces of sirtuins: coupling of NAD metabolism, sirtuins and lifespan. Nature Medicine. 2014;20(1):25-7.
49. Watroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. M. Adv. Med. Sci. 2016;61(1):52-62.
50. Xu D, Takeshita F, Hino Y, Fukunaga S, Kudo Y, Tamaki A, et al. miR-22 represses cancer pro-gression by inducing cellular senescence. Journal of Cell Biology. 2011;193(2):409-24.
51. Yamakuchi M. MicroRNA regulation of SIRT1. Frontiers in Physiology. 2012;3:456-62.
52. Yamashita S, Ogawa K, Ikei T, Udono M, Fujiki T, Katakura Y. SIRT1 prevents replicative senescence of normal human umbilical cord fibroblast through potentiating the transcription of human telomerase reverse transcriptase gene. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2012;417(1):630-4.
53. Yang Y, Liu Y, Xue J, Shi Y, Lou G, Kudo Y, et al. MicroRNA-141 Targets Sirt1 and Inhibits Autophagy to Reduce HBV Replication. Cell Physiol. Biochem. 2017;41(1):310-22.
54. Yen J, Wu P, Chen S. Fisetin Protects PC12 Cells from Tunicamycin-Mediated Cell Death via Reactive Oxygen Species Scavenging and Modulation of Nrf2-Driven Gene Expression, SIRT1 and MAPK Signaling in PC12 Cells. Int. J. Mol. Sci. 2017;18(4):456-63.
55. Yeung F, Hoberg J, Ramsey C, Keller M, Jones D, Frye R, et al. Modulation of NF-B-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO Journal. 2004;23(12):2369-80.
56. Yuan H, Zhai C, Yan X, Zhao D, Wang J, Zeng Q, et al. SIRT1 is required for long-term growth of human mesenchymal stem cells. Journal of Molecular Medicine. 2012;90(4):389-400.
57. Zhang L, Huang S, Chen Y, Wang Z, Li E, Xu Y. Icariin inhibits hydrogen peroxide-mediated cytotoxicity by up-regulating sirtuin type 1-depend-ent catalase and peroxire-doxin. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. 2010;107(5):899-905.
58. Zhang X, Li L, Xu J, Wang N, Liu W, Lin X, et al. Rapamycin preserves the follicle pool reserve and prolongs the ovarian lifespan of female rats via modulating mTOR activation and sirtuin expression. Gene. 2013;523(1):82-7.
59. Zhong L. Fine tuning our cellular factories: sirtuins in mitochondrial biology. Cell Metabolism. 2011;13(6):621-6.
60. Zu Y, Liu L, Lee M, Xu C, Liang Y, Man R, et al. SIRT1 promotes proliferation and prevents senescence through targeting LKB1 in primary porcine aortic endothelial cells. Circulation Research. 2010;106(8):1384-93.
СИРТУ1Н 1 - КЛЮЧОВИЙ КЛ1ТИННИЙ РЕГУЛЯТОР МЕТАБОЛ1ЗМУ ТА ОКСИДАТИВНОГО СТРЕСУ
Вознесенська Т. Ю., Ступчук М. С., Калейшкова О. М., Блашкiв Т. В.
Резюме. Сиртуши, NAD+-залежнi ферменти з деацетилазною та/або моно-АДФ-рибозилтрансферазною активнютю, (Sirtuins, SIRTs - silent information regulators - безшумн регулятори iнформацiI) пов'язують з процесом старшня 1^тини. На сьогоднi щентифковано сiм членiв сiм'I Sirtuin у ссав^в (SIRT1-7), i кожен мае специфiчну внутрiшньоклiтинну локалiзацiю, функцiI i субстратну специфiчнiсть. Дослiдження сиртуIнiв ссав^в зосередженi в основному на SIRT1, що е, мабуть, гомологом до SIRT2 дрiжджiв у ссавцiв.
Мета роботи - збiр, аналiз i узагальнення даних лiтератури про SIRT1 - ключовий клiтинний регулятор метаболiзму та оксидативного стресу.
Так, SIRT1 деацетилюе транскрипцмы фактори (NF-В i FOXO), пiдвищуе активнiсть ключових анти-оксидантних ферментiв, таких як каталаза, мiтохондрiальна СОД (MnSOD) i пероксиредоксин, регулюе експресiю генiв окисного стресу, в тому чи^ глутатiонпероксидази та MnSOD; експреЫя SIRT1 модулюеться дектькома мiкроРНК.
Таким чином,у пошуках стратепй, спрямованих на запобiгання оксидативно! загрози жшочм фертильностi актуальностi набувае оцшка з використанням тварин впливу активаторiв/блокаторiв активностi SIRT1 на функцiональний стан яечника в умовах експериментального iмунного системного ушкодження.
Ключовi слова: сиртуши, SIRT1, оксидативний стрес.
СИРТУИН 1 - КЛЮЧЕВОЙ КЛЕТОЧНЫЙ РЕГУЛЯТОР МЕТАБОЛИЗМА И ОКСИДАТИВНОГО СТРЕССА
Вознесенская Т. Ю., Ступчук М. С., Калейникова О. М., Блашкив Т. В.
Резюме. Сиртуины, NAD+-зависимые ферменты с деацетилазной и/или моно-АДФ-рыбозилтрансферазной активностью, (Sirtuins, SIRTs - silent information regulators - бесшумные регуляторы информации) связывают с процессом старения клетки. На сегодня идентифицировано семь членов семьи Sirtuin у млекопитающих (SIRT1-7), и каждый имеет специфическую внутриклеточную локализацию, функции и субстратную специфичность.
Исследование сиртуинов млекопитающих сосредоточены в основном на SIRT1, который является, пожалуй, гомологом к SIRТ2 дрожжей у млекопитающих.
Цель работы - сбор, анализ и обобщение данных литературы о SIR^ - ключевом клеточном регуляторе метаболизма и оксидативного стресса.
Так, SIRT1 деацетилирует транскрипционные факторы (NF-В и FOXO), повышает активность ключевых антиоксидантных ферментов, таких как каталаза, митохондриальная СОД (MnSOD) и пероксиредоксина, регулирует экспрессию генов оксидативного стресса, в том числе глутатионпероксидазы и MnSOD; экспрессия SIRT1 модулируется несколькими микроРНК.
Таким образом, в поисках стратегий, направленных на предотвращение оксидативной угрозы женской фертильности актуальность приобретает оценка с использованием животных влияния активаторов/блока-торов активности SIRT1 на функциональное состояние яичника в условиях экспериментального иммунного системного повреждения.
Ключевые слова: сиртуины, SIRT1, оксидативный стресс.
SIRT1 AS A KEY CELL REGULATOR OF METABOLISM AND OXIDATIVE STRESS
Voznesenskaya T. Y., Stupchuk M. S., Kaleinikova O. N., Blashkiv T. V.
Abstract. Sirtuins (silent information regulator (SIRTs) proteins), NAD+ dependent enzymes with deacetylase and/or mono-ADP-ribosyltransferase activity, are emerging as key antiaging molecules.
The aim of the present review is to summarize current knowledge on the role of SIRT1 as a key cell regulator of metabolism and oxidative stress.
In the last 15 years, the complex process of cellular aging has been tightly linked to the action of sirtuins.
Sirtuins are formerly known as class III nicotinamide adenine dinu-cleotide (NAD+) dependent histone deacetylases (HDACs), although they may use a variety of substrates that include structural proteins, metabolic enzymes, and histones.
All sirtuins remove predominantly acetyl groups from cellular proteins, and this posttranslational chemical modification affects significantly protein localization and function. In this process, the acetyl group from the acetylated substrate is transferred to the ADP-ribose portion of NAD, releasing 2 -O-acetyl-ADP-ribose, nicotinamide, and the deacetylated substrate as products.
After the first discovery of the yeast ortholog SIRT2, sirtuins have been identified in prokaryotes and in metazoan.
To date, seven members of the sirtuin family have been identified in mammals (SIRT1-7) and each member has peculiar subcellular localization, function, and substrate specificity.
SIRT1 and SIRT2 have been found in both the nucleus and cytosol; on the other hand, SIRT3, SIRT4, and SIRT5 have been found exclusively in mitochondria, while SIRT6 and SIRT7 have been localized only in the nuclear compartment.
Strong experimental evidence supports the notion that SIRT1 plays a crucial role in sensing and modulating the cellular redox status thus providing protective effects in cells and tissues exposed to oxidative stressors in vitro and in vivo.
SIRT1 is able to directly deacetylate key proteins involved in the cellular stress response, such as forkhead box O (FoxO) transcription factors.
In in vitro study, some authors established the fact that SIRT1 activates proliferator-activated receptor coactivator-1 (PGC-1), maintaining its deacetylated active form into the nucleus, where it activates genes involved in a variety of biological processes and responses, including antiox-idative protection, mitochondrial biogenesis, glucose/fatty acid metabolism, and oxidative phosphorylation (OXPHOS).
The nuclear factor B (NF-B), which is a major inducer of inflammatory responses, was the first eukaryotic transcription factor described to respond directly to H2O2-induced oxidative stress. NF-B deacetylated and inactivated by SIRT1 exhibits impaired downstream signalling and lowers the cellular ROS load by promoting the resolution of inflammation.
The majority of the work carried out so far on the role of sirtuins in reproductive functions has focused on SIRT1 and SIRT3, as the main redox regulators. As reported above, SIRT1 as the major nuclear deacetylase plays a pivotal role in the transcriptional response to changes in redox conditions and SIRT3, as the major mitochondrial deacetylase, acts as the in situ regulator of proteins which ameliorate damage in mitochondria, the major source of ROS in the cell.
Resveratrol (3,5,4-trihydroxystilbene) is the most potent in vitro natural SIRT1 activator. The search for a synthetic SIRT1 activator with greater efficiency, solubility and bioavailability becomes even more relevant in recent years.
Our knowledge of sirtuins has grown exponentially over the last few years. As reported above, SIRT1 as the major nuclear deacetylase plays a pivotal role in the transcriptional response to changes in redox conditions.
In search for strategies aimed at preventing oxidative threat to female fertility, an animal using the influence of SIRT1 activators/blockers, a key cellular metabolism regulator and oxidative stress, is assessed on the functional state of the ovary under conditions of experimental systemic damage.
Key words: sirtuins, SIRT1, oxidative stress.
Рецензент - проф. Костенко В. О.
Стаття надшшла 30.01.2018 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-1-1-142-25-30 УДК 616-006.6+615.28+547.458.88 Голотюк В. В.
ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ МОДИФ1КАЦ1Й ПЕКТИНУ В КОМПЛЕКС МЕДИКАМЕНТОЗНОТТЕРАПП РАКУ ТОВСТОТ КИШКИ
ДВНЗ «1вано-Франк1вський нацюнальний медичний ушверситет»
(м. 1вано-Франк1вськ)
golotiuk@rambler.ru
Зв'язок публшацм з плановими науково-до-слщними роботами. Запропоноване доотдження е фрагментом науково-дослщно! роботи кафедри онкологи ДВНЗ «1вано-Франювський нацюнальний медичний уыверситет» «Значення кл^чних, морфо-лопчних та молекулярно-бюлопчних маркерiв у дiа-гностиц^ прогнозуванн особливостей переб^ та результа^в л^вання раку оргаыв репродуктивно! системи та шлунково-кишкового тракту», № державно! реестраци 011411005548.
Хiрургiчне втручання на сьогодншнм день зали-шаеться основним методом радикального л^вання колоректального раку (КРР). В залежност вщ пока-зiв для пщвищення ефективност л^вання хiрурпч-ний метод може поеднуватись з хiмiо- чи промене-вою тератею, як проводять в неоад'ювантному чи ад'ювантному режимах. Окрiм того, хiмiотерапiю застосовують з палiативною метою у невилковних хворих. Типовi схеми ад'ювантно! чи палiативноI хiмiотерапiI КРР базуються на комбша^ях препа-ра^в для внутршньовенного введення: 5-флюоро-урацилу, лейковорину, оксалтлатину, iринотекану [9,19,24].
У якост альтернативи, хiмiотерапевтичнi аген-ти можуть прийматися перорально. У порiвняннi з ш'екщями, пероральне застосування хiмiопрепа-ра^в сприяе покращенню якост життя пащен^в та зменшуе вартiсть лiкування через скорочення тривалост госпiталiзацiI. Прикладами таких лкв е здебiльшого похiднi фторпiримiдинiв: тегафур (фторафур), кармофур, капецитабш (кселода) як часто призначають в поеднаннi з кальцю фолiнатом [6,9,23].
У випадках, коли залишаються невидаленi пер-винн вогнища КРР, оптимальною е доставка хiмiоте-рапевтичних агентiв локально до слизово! оболонки товсто! кишки. Новггы бiотехнологiчнi лiки, зокрема препарати моноклональних антитт, якi мають пеп-тидну чи проте!нову природу, при пероральному прийомi пiдцаються кислотнiй та ферментативнм деградацi! у верхнiх вiццiлах шлунково-кишкового тракту [6,9,13,24]. Тому, для забезпечення достат-ньо! концентрацi! в товстм кишцi, обов'язковою умовою е доставка лшв у адекватнiй локальнiй кон-центрацi! без передчасного !х вивтьнення чи руйну-вання [13].
