CC BY
98
© Ярмыш H. В., Грозная Л. Н. удк 611-018. 26:575. 191 Ярмыш Н. В., Грозная Л. Н.
эндотелиальная дисфункция и её регуляторные факторы
харьковский национальный медицинский университет (г. харьков)
Данная работа является фрагментом НИР «OnTMMÎ3yBa™ дiагностику та корекцт судинних уражень у хворих на ппертоычну хворобу у поеднан-нi з ожирЫням на основi вивчення функцюнального стану ендотелiю та генетичних порушень», № гос. регистрации 011U002385.
Эндотелий сосудов представляет собой гормонально активную ткань, которая регулирует сосудистый тонус путем высвобождения вазодилатирую-щих и вазоконстрикторных факторов и моделирует сократительную активность гладкомышечных клеток (ГМК). Именно эндотелиальные клетки (ЭК) первыми испытывают воздействие свободных кислородных радикалов, окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), высоких концентраций холестерина, высокого гидростатического давления внутри выстилаемых ими сосудов. при различных сосудистых заболеваниях и метаболических нарушениях способность ЭК высвобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование вазо-констрикторных факторов сохраняется или увеличивается, что приводит к дисфункции эндотелия [3].
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - это дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, анги-опротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны, к которым относятся (оксид азота (NO), простациклин, тканевой активатор плазмино-гена, С-тип натрийуретического пептида и пр.) и ва-зоконстрикторных, протромботических, пролифе-ративных факторов, с другой стороны (эндотелин, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена). В качестве потенциальных маркеров ЭД рассматриваются также провоспалитель-ные цитокины: интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), фактор Вилле-бранда, селектины, С- реактивный белок (СРБ) и пр, продукция которых может опосредованно отражать функцию эндотелия. [13]. Но роль регулятора основных функций эндотелия принадлежит эндоте-лиальному фактору релаксации, или оксиду азота (NO). В сосудистом эндотелии NO играет ключевую роль в релаксации и снижении миграции и пролиферации сосудистых гМК, ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию, ингиби-ровании окисления ЛПНП [11, 12, 17]. Оксид азота образуется под действием Са2+/кальмодулин-зави-симой изоформы фермента синтазы оксида азота (NOS) путем окисления терминального атома азота гуанидина в L-аргинине. NOS существует в виде трех основных изоформ, которые получили свое название по типу клеток, в которых были впервые
обнаружены. Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) стабильно экспрессируется в ЭК, помимо этого, она была обнаружена в клетках эпителия почечных канальцев, в пирамидных клетках гиппокам-па и в других типах клеток [4].
Для функционирования eNOS необходимы связанные с ним кофакторы, а именно: тетрагидроби-оптерин (BH4), ФАД, ФМН и железопротопорфирин IX (гем) и аргинин-подобные субстраты, НАДФН. Дефицит любого из этих кофакторов приводит к расщеплению eNOS. Уменьшение продукции NO зависит от отдельных механизмов, включая:
а) дефект субстратов и кофакторов eNOS, таких как L-аргинин и BH4 [32];
б) присутствие эндогенных ингибиторов eNOS -асимметрического диметиларгинина (АДМА) и аналогов L-аргинина, в плазме и различных тканях [10];
в) низкая экспрессия и/или активность eNOS из-за нарушений поступления eNOS в кавеолы, измененный статус фосфорилирования eNOS или разобщение активности eNOS [10, 33].
установлено, что недостаток или ускоренный распад NO, связанный с ЭД, повышением тонуса сосудов и артериального давления приводит к развитию сердечно-сосудистых заболеваний. [33].
При сахарном диабете (СД) ЭД связана с оксида-тивным стрессом и сосудистым воспалением, из-за увеличения экспрессии и активности аргиназы (Arg) [34] (рис. 1). В разнообразные физиологические функции Эк, включая адгезию клеток, подвижность, миграцию и сократимость вовлечены малый GTP-связывающий протеин RhoA - ГТФаза - и мишень, Rho-связанная киназа (ROCK)[38]. Супрессия пути RhoA/ROCK косвенно ингибиторами HMG-CoA-редуктазы (статинами) или непосредственно ингибиторами ROCK увеличивает экспрессию eNOS [29,38]. Лечение статинами регулирует уровни гу-анозинтрифосфат циклогидролазы (ГТФЦГ)-1, ско-рость-лимитирующего энзима синтеза de novo BH4, и нормализует ЭД в экспериментальной модели СД [40]. Стабильность протеина GTPCH-1 сохраняется AMФ-активированной протеин киназой (AMnK) путем ингибирования регуляторной субъединицы 26S протеосом (рис. 1) [38]. Метформин, активируя AMnK, способствует улучшению функции эндотелия сосудов, уменьшая конечные кардиоваскуляр-ные точки и смертность у больных СД. [41].
В условиях СД активность ангиотензина (ATII) увеличена, что в свою очередь, уменьшает активность дигидрофолат-редуктазы (ДГФР), ключевого энзима, отвечающего за превращение BH4 из его
рис. 1. схема различных регуляторных путей модулирования NO уровней при диабетической васкулопатии [38].
неактивной, окисленной формы в ВН2, под действием активности 268 протеосомы [42].
Сниженные уровни ГТФЦГ-1 вызывают уменьшение синтеза ВН4. Регулирование пути ЯИо/Р0СК при СД увеличивает активность аргиназы, способствующей превращению аргинина в уреазном цикле, таким образом истощая N0 синтез. Глутамин, генерирующийся в этом процессе, действует как ингибитор аргинин-сукцинат-синтазы (АСС), которая отвечает за превращение цитруллина в аргинин.
Одновременно, пролин, образующийся в арги-назном цикле, увеличивает синтез коллагена в су-бэндотелиальной мембране, приводя к усилению воспаления, обеспечивая основу для прикрепления Т-клеток моноцитов [38].
В эксперименте у стрептозотоцин-индуцированных диабетических мышей блокатор рецепторов 1 типа АТ II, кандерсартан, или ингибитор ангиотен-зин-превращающего фермента (АПФ), каптоприл, заметно ослабляют eN08-образующуюся продукцию 02 и перекиси водорода (Н202), тогда как увеличивающаяся биодоступность N0 в аорте улучшает повторное сопряжение eN0S [28].
Дефицит ВН4 является общим фактором, отвечающим за расщепление eN0S при СД2Т, и это нарушение действенно предотвращается сепиап-терином, аналогом ВН4, у диабетических животных [38]. ЭК диабетических крыс (модели человеческого диабета I типа), имеют замедленную способность продуцировать N0 из-за дефицита ВН4 [25].
Более 10 лет назад продемонстрировано, что у больных центральным ожирением и метаболическим синдромом ослаблен вазоконстрикторный ответ на ингибирование синтеза N0 под действием №-монометил- 1_-аргинин (1_^ММА), указывая на сопутствующее уменьшение N0-зависимой вазо-дилататорной способности [36]. Данные этих авторов подтверждают дисбаланс между путями N0 и системой эндотелина (ЕТ-1), что в конечном итоге приводит к увеличенной ЕТ-1-опосредованной вазоконстрикции.
Известно, что рецепторы инсулина присутствуют на ЭК, где они активируют как ФИ3К/Ак1 (фосфатидил инозитол-3-киназа/протеин киназа В) путь, так и каскад МАПК (митоген-акти-вируемая протеин киназа), что приводит к синтезу и N0, и выбросу ЕТ-1, соответственно [26]. В физиологических условиях, эффект стимулирования инсулина на ЭК приводит к опосредованной N0 вазодилатации, что содействует доставке инсулина и глюкозы к метаболически активным тканям, таким образом увеличивая чувствительность к инсулину [7].
У инсулин-резистентных больных с ожирением или СД2т специфически повреждается сигнальный ФИ3К - зависимый каскад, тогда как активность пути МАПК сохраняется. На уровне сосудов, это приводит к увеличению продукции ЕТ-1 и к уменьшению синтеза N0, с последующей ЭД и увеличением сосудистого тонуса [20]. Эта гипотеза подтверждается данными Ма1Ьюг и др., которые продемонстрировали, что инсулин-резистентные больные с ожирением или СД2т имеют увеличенный ЕТ- 1-опосредованный сосудистый тонус и при-тупленный ответ на введение метахолина. [24].
Кроме присутствия системных факторов, связывающих ожирение с замедленной вазодилатаци-онной функцией, постулируется вазорегуляторная роль локальных депо жира вокруг артериальных сосудов. В физиологических условиях, периваску-лярная жировая ткань (ПВЖТ) вокруг малых артерий выделяет факторы, которые повышают вазо-дилатацию через увеличение биодоступности N0. Адипонектин является одним из главных факторов, поскольку, когда артерии с ПВЖТ от здоровых индивидуумов инкубировали с рецептор-блокирующим фрагментом адипонектина 1типа, исчезали анти-контрактильные ответы [7,18]. Адипонектин непосредственно влияет на эндотелиальную функцию через eN0S-зависимые и ЦОГ (циклооксигеназа)-2- зависимые регулирующие механизмы. резистин сопутствует активации ЭК через выброс ЕТ-1 и через ир- регуляцию сосудистой клеточной адгезивной молекулы 1 ^САМ-1) и межклеточной адгезивной молекулы 1 (1САМ-1); ФНО-а ингибирует eN0S, вызывая снижение биодоступности N0 [16].
Нарушение в системе синтеза N0 является одним из наиболее существенных звеньев повреждения эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Различают два уровня секреции N0 под действием eN0S - базальный и стимулированный. Тонус сосудов в покое поддерживается базальной секрецией, в этом случае N0 регулирует базальный тонус системных, коронарных и легочных сосудов за счет ингибирования синтеза ЕТ-1 и ограничения высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний [2]. Стимулированная секреция сопряжена с повышением уровня внутриклеточного
кальция и активацией внутриклеточной гуанилат-циклазы, которые обеспечивают взаимодействие между рецептором лиганда и внутриклеточным циклическим гуанилат-монофосфатом (цГМФ) [22]. Стимулирующий эффект на синтез NO оказывает и увеличение напряжения сдвига на эндотелий. В эндотелии находятся рецепторы, способные преобразовывать механические стимулы и вызывать релаксацию сосудов посредством индукции NOS и накопления NO. Обе системы регуляции сосудистого тонуса находятся в тесной взаимосвязи, играя большую роль в адаптации объема перфузии к метаболическим потребностям периферических тканей [5,6].
Хроническое ингибирование еNOS в эксперименте быстро приводит к органическим последствиям тяжелой и продолжительной АГ, включая атеросклероз и сосудистые органные поражения [9, 28]. Экспериментальные данные подтверждают вовлечение NO в регуляцию артериального давления и показывают, что его недостаток может приводить к АГ [2]. Показано, что у больных АГ введение аце-тилхолина вызывает меньший вазодилатирующий ответ по сравнению с контрольной нормотензивной группой. Существуют данные о связи повреждения системы L-аргинин-NO с увеличением вазокон-стрикторных простагландинов [4]. Так, NO является антагонистом высвобождения ЕТ-1 и регулирует его продукцию in vivo. Нарушение баланса между NO и продукцией ЕТ-1 может способствовать ЭД при АГ [4]. Подтверждено сниженное высвобождение простациклина при АГ [1]. дефицит NO вызывает нарушение ионного состава клеток (увеличивается внутриклеточная концентрация ионов кальция, отсутствует гиперполяризация клеточной мембраны из-за недостаточности энергии выхода ит. п.), ускоряются адгезия и агрегация тромбоцитов, повышается тонус гладких мышц сосудов, усиливается их сокращение. Все эти изменения приводят к повышению артериального давления, образованию тромбов, развитию атеросклероза, ускорению апоптоза и т. п. [1].
Эд может быть вызвана активацией свободно-радикального окисления и цитокиновой атакой, что приводит к повреждению эндотелиоцитов и разрушению системы NO[38]. Дисфункция эндотелия с дефицитом NO, повышение экспрессии факторов роста, локальных вазоактивных веществ, протеинов и протеиназ матрикса может привести к сосудистому ремоделированию, повреждению структуры сосуда. Доказано развитие эндотелиальной дисфункции для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока у больных АГ [5,38].
В последние годы особое внимание уделяется молекуле, регулирующей активность eNOS, а именно сиртуин 1 (Sirt-1)[24]. Сиртуины (SIRTs) относятся к классу НАД+ - зависимых деацетилаз и АДФ -рибозилтрансфераз и регулируюют разнообразные физиологические процессы, позволяющие клеткам адаптироваться к пищевым стрессам, и играют
жизненно важную роль при метаболических нарушениях, связанных со старением. На сегодняшний день SIRTs включает семь членов ^¡Иб (1-7)), имеющих различную клеточную локализацию, изменяющих множество субстратов и воздействующих на многочисленные клеточные функции [35]. Физиологические эффекты осуществляются путем Sirt-1- зависимого деацетилирования субстратов. Для противодействия оксидативному стрессу мишенями для SIRT-1 являются представители семейства FoxOs, действующие на марганец-зависимую су-пероксиддисмутазу (МпСОД) и на экспрессию гена протеина, отвечающего за остановку роста и повреждение ДНК (ОАОй45). Другие субстраты Sirt-1 представлены рецепторами, активируемыми про-лифератором пероксисом- у и - а (PPAR-y и PPARa) и коактиватором-1а ^00-1а), AMP-активируемой протеинкиназой (AMPK), опухолевым протеином -супрессором р53, ядерным фактором - кВ (^-кБ) и eNOS. Эффекты регуляции этих сигнальных путей под действием Sirt-1 приводят к защите кардио-миоцитов и ЭК, балансу липидного метаболизма, ингибированию воспаления и формирования ате-росклеротической бляшки и замедлению гипертрофии сердца [43].
В ЭК возрастных пациентов обнаружена более низкая экспрессия Sirt-1, чем у здоровых, молодых индивидуумов [43], у которых эндотелиальная вазорелаксация положительно коррелирует с экспрессией Sirt-1. В исследованиях последних лет эн-дотелиальный Sirt-1 рассматривают как анти-ате-росклеротический фактор. Высокожировые диеты могут активировать сосудистые ЭК и ослаблять целостность эндотелия, обеспечивая основу для образования атеросклеротической бляшки. Дисфункция ЭК вызывает также активацию тромбоцитов и формирование сосудистого тромба. Sirt-1 может защитить ЭК от оксидативного стресса и окисленных ЛПНП, индуцированных апоптозом. Активация Sirt-1 может способствовать восстановлению активности eNOS при ЭД, когда доступность N0 ограничена [44].
Sirt-1 и eN0S ко-локализованы и ко-преци-питированы в ЭК. Sirt-1 деацетилирует eN0S через лизины 496 и 506 в кальмодулин-связывающей области последней, стимулируя ее активность и увеличивая эндотелиальный N0. Mattagajasingh I. и соавт. продемонстрировали, что Sirt-1 повышает эндотелий - зависимую вазодилатацию через деа-цетилирование еN0S. [23].
Метаболические эффекты Sirt-1 осуществля-еются также через ацетилирование опухолевого супрессора р53. Этот фактор, идентифицируемый как ключевой регулятор старения, непосредственно ацетилируется в ответ на оксидативный стресс [21]. Изучены эффекты Sirt-1 на метаболизм холестерина, гомеостаз глюкозы и инсулинорезистентность, которые могут позитивно воздействовать на сосудистый гомеостаз и замедлять прогрессирование кардиоваскулярных болезней [31].
Рис. 2. Схема двойственной роли оксида азота в клетках. PUMA = проапоптозный ген p53-up-регулируемый медиатор апоптоза; GADD45 - протеин, отвечающий за остановку роста и повреждение ДНК; Р - фосфат; Ас - ацетильная группа; р300 -гистоновая ацетилтрансфераза [14].
Роль Sirt-1, как регулятора синтеза NO, представлена в модели Hughes K. J. и соавт. для объяснения того, как NO индуцирует и защитные эффекты, и некроз либо апоптоз клеток в одном и том же типе клеток в ответ на одинаковые стимулы. В этой модели транскрипционный фактор FoxOI является центральной мишенью для Sirt-1 (рис. 2) [14]. Когда Sirt-1 активирован, он деацетилирует FoxOI, таким образом направляя транскрипционную программу для смягчения апоптоза и стимулирования экспрессии факторов, которые защищают клетки от оксида азота (через накопление мРНК GADD45, усиливая репарацию ДНК). Когда Sirt-1 менее активен, FoxO1 становится более ацетилированным и активирует проапоптозную транскрипционную программу (через накопление мРНК р53) [14].
Активация Sirt-1 может препятствовать гипертрофии сосудистых ГМК, которая считается одной из критических сопутствующих компонентов атеросклероза. Экспрессия Sirt-1 предотвращает также ATII- индуцированную гипертрофию ГМК сосудов.
В ГМК сосудов, тканевой ингибитор металло-протеиназы 3 (Т1МП3) предотвращает разрушение металлопротеиназой 3 внутриклеточного матрикса [8]. У больных СД с атеросклерозом снижена регуляция Т1МП3, коррелируя с уменьшенными уровнями Sirt-1. Экспрессия Sirt-1 в ГМК сосудов повышает экспрессию Т1МП3, тогда как ингибирование Sirt-1 уменьшает уровни Т1МП3. Предполагают, что Sirt-1 в ГМК сосудов регулирует развитие атеросклероза через увеличение активности Т1МП3 [8].
Sirt-1 может способствовать защите сердца от гипертрофии и предотвращать прогрессирование сердечной недостаточности. Повышение экспрессии Sirt-1 в 2. 5 - 7. 5 раз в сердце трансгенных мышей ослабляет связанную с возрастом сердечную гипертрофию, апоптоз, сердечную дисфункцию и экспрессию маркеров старения. Но увеличение экспрессии Sirt-1 в 12. 5 раз приводило к оксида-тивному стрессу, апоптозу и увеличению гипертрофии сердца, возможно в результате дисфункции митохондрий и истощения НАД+ [8].
Ограничение калорий, которое замедляет процесс старения, индуцирует экспрессию eNOS, улучшает митохондриальный биогенез и усиливает экспрессию Sirt-1. Улучшение ЭД у тучных субъектов на фоне гипокалорийной диеты осуществляется через коррекцию метаболических нарушений. Однако, у здоровых нетучных индивидуумов длительное ограничение калорий уменьшает как систолическое, так и диастолическое давление, что дает возможность предположить, что гипокалорийная диета может активировать физиологические механизмы вазоре-лаксации независимо от коррекции метаболических нарушений [8]. Вероятно, благоприятные эффекты на эндотелиальную функцию могут осуществляться независимо от Sirt-1 - индуцированного деацетили-рования eNOS. Отождествление eNOS, как субстрата Sirt-1, подтверждается данными о том, что ингибирование эндогенного Sirt-1 повышает ЭД и что приводит к деацетилированию eNOS, подтверждая важную роль Sirt-1 в эндотелий-зависимом eNOS-опосредованном сосудистом гомеостазе. Данный механизм более значим в период низкого потребления калорий. [19].
Кроме снижения калорийности пищи, изучались и другие пути умеьшения ЭД. Среди них были выделены растительный полифенол ресвератрол и ингибитор PDE3 цилостазол. Ресвератрол стимулирует активность Sirt-1, активирует eNOS, улучшает эндотелиальную функцию, предупреждает повышения давления крови и восстановливает сосудистую активность eNOS в животных моделях ЭД [7, 32]. Применение ресвератрола также предотвращает концентрическую гипертрофию и сердечную дисфункцию в моделях животных через снижение оксидативного стресса, не влияя при этом на уровень артериального давления, снижая перегрузку, индуцированную гипертрофией сердца у крыс и препятствуя ангиотензин - II - индуцированной гипертрофии кардиомиоцитов [37]. Также ресвератрол устраняет индуцированную оксидативным стрессом пролиферацию коронарных ГМК через ингибирование киназы, регулируемой внеклеточными стимулами (ERK) [37].
Ota и соавт. сообщили, что, цилостазол, ингиби-рует повреждения, индуцированные оксидативным стрессом, увеличивая экспрессию Sirt-1 в ЭК у человека in vitro и in vivo. Ранее было показано, что экспрессия Sirt-1 предохранят от старения эндотелия, индуцированного оксидативным стрессом, тогда как ингибирование активности или экспрессии
Sirt-1 индуцируют в ЭК фенотип, подобный преждевременному старению. [30]. Цилостазол уменьшает ацетилирование р53 по остаткам лизина в мишенях Sirt-1. Однако, эти данные не исключают того, что защитные эффекты Sirt-1 могут опосредоваться и другими мишенями Sirt-1, воздействующими на биологию ЭК. Цилостазол приводит к активации eN0S через цAMФ/PKA- и ФИ3K/Akt-зависимые пути путем индукции фосфорилирования eN0S по Ser1177. Кроме того, он увеличивает мРНК и экспрессию протеина Sirt-1, который стимулирует образование N0 под действием eN0S [31]. Эти данные подтверждают, что лекарства, aктивирующие Sirt-1, могут осуществлять защитные эффекты на сосудистый эндотелий[31].
Заключение. Путь NO и эндотелиальная дисфункция являются частью главных механизмов, вовлеченных в процесс изменения сосудов. Дальнейшее изучение сложных взаимодействий между ними представляет важную цель будущих исследований. Терапевтические стратегии, разработанные для улучшения эндотелиальной функции, или обеспечивающие альтернативный источник NO, или контролирующие регуляторные пути синтеза NO должны быть направлены на снижение случаев кардиова-скулярных заболеваний. Изучение регуляции и биологических функций Sirt-1 откроет возможности для трансляционной кардиоваскулярной медицины и будет предметом дальнейших исследований.
литература
1. Адашева Т. В. NO и сердечно-сосудистая патология / Т. В. Адашева // Электронный журнал ANGIOLOGIA. ru - № 1 / 2010.
2. Кузьминова Н. В. Функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью /
H. В. Кузьминова, В. К. Серкова // УкраУнський терапевтичний журнал. - 2008. - № 2. - С. 21-27.
3. Леженко Г. А. Факторы формирования артериальной гипертензии у детей с ожирением / Г. А. Леженко, К. В. Гладун, Е. Е. Пашкова // Д^ячий лкар. - 2011. - № 3. - С. 23-34.
4. Лупинская 3. А. Эндотелий: функция и дисфункция / 3. А. Лупинская, А. Г. Зарифьян, Т. Ц. Гурович, С. Г. Шлейфер. -Б.: КРСУ, 2008. - 373 с.
5. Шишкин А. Н. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия / А. Н. Шишкин, М. Л. Лындина // Артериальная гипертензия 2008. - Т. 14, № 4. - С. 315-319.
6. Шмидт Е. А. Роль факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в профилактике развития неблагоприятных исходов / Е. А. Шмидт, С. А. Бернс, Е. С. Киприна [и др.] // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 6 (прил. 1). - С. 14-15.
7. Campia U. Human obesity and endothelium-dependent responsiveness / U. Campia, М. Tesauro, С. Cardillo // British Journal of Pharmacology. - 2012. - Vol. 165. - P. 561-573.
8. Cardellini M. TIMP3 is reduced in atherosclerotic plaques from subjects with type 2 diabetes and increased by SirT1 / M. Cardellini, R. Menghini, E. Martelli [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - P. 2396-2401.
9. Casas J. P. Endotelial nitric oxide syntase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review / J. P. Casas, G. L. Cavalleri, L. E. Bautista [et al.] // American J. Human genome epidemiology. - 2006. - Vol. 17. - P. 1-15.
10. Cooke J. P. ADMA: its role in vascular disease / J. P. Cooke // Vasc. Med. - 2005. - Vol. 10(Suppl 1). - P. S11-S17.
11. Corretti M. C. Guidelines for the ultrasound assesment of endotelin-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery reactivity / M. C. Corretti, T. J. Anderson, F. J. Beniamin [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2002. - Vol. 39. - P. 257-265.
12. Dahlof B. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for End pointreduction in hypertension study (LIFE): arandomized trial against atenolol / B. Dahlof, R. B. Devereux, S. E. Kjeldsen [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 359. -P. 995-1003.
13. El Assar M. Mechanisms involved in the aging-induced vascular dysfunction / M. El Assar, J. Angulo, S. Vallejo [et al.] // Front Physiol. - 2012. - Vol. 3. - P. 132.
14. Hughes K. J. FoxO1 and SIRT-1 Regulate ß-Cell Responses to Nitric Oxide / K. J. Hughes, G. P. Meares, P. A. Hansen [et al.] // The journal of biological chemistry. - 2011. - Vol. 286, № 10. - Р 8338-8348.
15. Higashi Y Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases / Y Higashi, K. Noma, M. Yoshizumi, [et al.] // Circ. J. - 2009. - Vol. 73 (3). - P. 411 -418.
16. Junlan Zhou. Аdipocytes dysfunction and hypertension / Zhou Junlan, Qin Gangjian // Am. J. Cardiovasc. Dis. - 2012. -Vol. 2(2). - Р. 143-149.
17. Garaliene V. Endothelium and nitric oxide / V. Garaliene // Medicina (Kaunas). - 2008. - Vol. 44. - P. 564-569.
18. Greenstein A. S. Local inflammation and hypoxia abolish the protective anticontractile properties of perivascular fat in obese patients / A. S. Greenstein, K. Khavandi, S. B. Withers, [et al.] // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 1661-1670.
19. Kelly G. S. A review of the sirtuin system, its clinical implications, and the potential role of dietary activations like resveratrol: part 2 / G. S. Kelly // Alternative medicine review. - 2010. - Vol. 15, № 4. - P. 313-328.
20. Kim J. A Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms / J. A. Kim, M. Montagnani, K. K. Koh [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 113. - P. 1888-1904.
21. Luo J. Negative control of p53 by Sir2alpha promotes cell survival under stress / J. Luo, A. Y Nikolaev, S. Imai, [et al.] // Cell. -2001. - Vol. 107. - P. 137-148.
22. Lund D. D. Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase improves relaxation of carotid arteries from diabetic rabbits / D. D. Lund, F. M. Faraci, F. J. Jr. Miller [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 1027-1033.
23. Mattagajasingh I. SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by activating endothelial nitric oxide synthase /
I. Mattagajasingh, Cuk-Seong Kim, Asma Naqvi [et al.] // PNAS. - 2007. - Vol. 104, № 37. - P. 14855-14860.
24. Mather K. J. Interactions between endothelin and nitric oxide in the regulation of vascular tone in obesity and diabetes / K. J. Mather, A. Lteif, H. O. Steinberg [et al.] // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - P. 2060-2066.
25. Meininger C. J. Impaired nitric oxide production in coronary endothelial cells of the spontaneously diabetic BB rat is due to tetrahydrobiopterin deficiency / C. J. Meininger, S. Cai, J. L. Parker [et al.] // Biochem J. - 2000. - Vol. 349. - P. 353-356.
26. Muniyappa R. An integrated view of insulin resistance and endothelial dysfunction / R. Muniyappa, M. lantorno, M. J. Quon // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2008. - Vol. 37. - P. 685-711.
27. Nakagawa T. Sirtuins at a glance / T. Nakagawa, L. Guarente // Journal of Cell Science. - 2011. - Vol. 124 (6). - P. 833-838.
28. Oak J. H. Attenuation of angiotensin II signaling recouples eNOS and inhibits non endothelial NOS activity in diabetic mice / J. H. Oak, H. Cai // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. - P. 118-126.
29. Ohsawa M. RhoA/Rho kinase pathway contributes to the pathogenesis of thermal hyperalgesia in diabetic mice / M. Ohsawa, M. Aasato, S. S. Hayashi [et al.] // Pain. - 2011. - Vol. 152. - P. 114-122.
30. Ota H. Cilostazol inhibits oxidative stress-induced premature senescence via upregulation of Sirt1 in human endothelial cells / H. Ota, M. Eto, M. R. Kano [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 1634 -1639.
31. Potente M. NO Targets SIRT1: A Novel Signaling Network in Endothelial Senescence / M. Potente, S. Dimmeler // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 1577-1579.
32. Puca A. A. Endothelial nitric oxide synthase, vascular integrity and human exceptional longevity / A. A. Puca, A. Carrizzo, A. Ferrario [et al.] // Immunity & Ageing. - 2012. - Vol. 9. - P. 26.
33. Rippe C. Short-term calorie restriction reverses vascular endothelial dysfunction in old mice by increasing nitric oxide and reducing oxidative stress / C. Rippe, L. Lesniewski, M. Connell [et al.] // Aging. Cell. - 2010. - Vol. 9. - P. 304-312.
34. Romero M. J. Diabetes-induced coronary vascular dysfunction involves increased arginase activity / M. J. Romero, D. H. Platt, H. E. Tawfik [et al.] // Circ. Res. - 2008. - Vol. 102. - P. 95-102.
35. Tanno M. Induction of manganese superoxide dismutase by nuclear translocation and activation of SIRT1 promotes cell survival in chronic heart failure / M. Tanno, A. Kuno, T. Yano [et al.] // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285(11). - P. 8375-8382.
36. Tesauro M. Ghrelin restores the endothelin 1 /nitric oxide balance in patients with obesity-related metabolic syndrome / M. Tesauro, F. Schinzari, V. Rovella [et al.] // Hypertension. - 2009. - Vol. 54. - P. 995-1000.
37. Thandapilly S. J. Resveratrol prevents the development of pathological cardiac hypertrophy and contractile dysfunction in the SHR without lowering blood pressure / S. J. Thandapilly, P. Wojciechowski, J. Behbahani [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2010. - Vol. 23(2). - P. 192-196.
38. Vasamsetti S. B. Oxidative stress-induced vascular dysfunction: mechanistic perspectives and preventive strategies / S. B. Vasamsetti, S. Kotamraju // IIOABJ. - 2011. - Vol. 2; Issue 6. - P. 9-28.
39. Vanhoutte P. M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis / P. M. Vanhoutte // Circ. J. - 2009. -Vol. 73 (4). - P. 595-601.
40. Wenzel P. Mechanisms underlying recoupling of eNOS by HMG-CoA reductase inhibition in a rat model of streptozotocin-induced diabetes mellitus / P. Wenzel, A. Daiber, M. Oelze [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 198. - P. 65-76.
41. 41. Xu J. Tyrosine nitration of PA700 activates the 26S proteasome to induce endothelial dysfunction in mice with angiotensin II-induced hypertension/J. Xu, S. Wang, Y Wu, [et al.]// Hypertension. - 2009. - Vol. 54. - P. 625-632.
42. Zhao Zhong Chong. Targeting Cardiovascular Disease with Novel SIRT-1 Pathways / Zhao Zhong Chong, Shaohui Wang, Yan Chen Shang, Kenneth Maiese // Future Cardiol. - 2012. - Vol. 8(1). - P 89-100.
43. Zhang Q. J. Endothelium-specific overexpression of class III deacetylase SIRT1 decreases atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / Q. J. Zhang, Z. Wang, H. Z. Chen [et al] // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 80(2). - P. 191-199.
44. Zhou G. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action / G. Zhou, R. Myers, Y Li [et al.] // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108. - P. 1167-1174.
УДК 611-018. 26:575. 191
EHДОTEЛiAЛЬHA ДИСФУНКЩЯ TA ÏÏ РЕГУЛЯТОРН ФАКТОРИ.
Ярмиш Н. В., Грозна Л. М.
Резюме. Eндотелiальна дисфункция (ЕД) - це дисбаланс мнж продук^ею вазодилатую-чих, анпопротективних, антипролiферативних факторiв та вазоконстрикторних, протромботичних, пролiферативних факторiв. NO виконуе ключову захисну роль у розвитку коронарного атеросклерозу. NO попереджуе патолопчний вазоспазм коронарних артерм, шпбуе агрегацю тромбоци^в та експреЫю ендо-телiальних молекул адгезп, пригычуюе пенетрацю макрофапв.
В розвитку ЕД особливо видтено сиртуш 1 (Sirt-1), який регулюе активнють eNOS. Актива^я Sirt-1 сприяе вщновленню активной eNOS при ЕД, коли доступнють NO обмежена, перешкоджае ппертрофи судинних ГМК. ЕкспреЫя Sirt-1 попереджуе також анпотензин II - шдуковану ппертрофт ГМК судин.
Позитивно впливае на метаболiзм Sirt-1 ппокалормна дiета, ресвератрол, цилостазол. Sirt-1, можуть виконувати захисн функци щодо судинного ендотелю, i подалыш дослщження в цьому напрямку мають перспективу.
Ключовi слова: ендотелiальна дисфунк^я, ендотелiальна синтаза окису азоту(еNOS), сиртуш - 1(Sirt-1), ожиршня, артерiальна гiпертензiя, цукровий дiабет
УДК 611-018. 26:575. 191
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И ЕЁ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФАКТОРЫ,
Ярмыш Н, В,, Грозная Л, Н,
Резюме, Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - это дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ан-гиопротективных, антипролиферативных факторов и вазоконстрикторных, протромботических, пролифера-тивных факторов. . Дисбаланс выработки NO на фоне повышенной продукции реактивных форм кислорода может инициировать ЭД. NO предотвращает патологический вазоспазм коронарных артерий, ингибирует агрегацию тромбоцитов и экспрессию эндотелиальных молекул адгезии, угнетая пенетрацию макрофагов. Нарушение защитной функции NO приводит к развитию воспалительной реакции, а затем - атеросклероза.
В развитии ЭД особо выделен сиртуин 1 (Sirt-1), регулирующий активность eNOS. Активация Sirt-1 способствует восстановлению активности eNOS при ЭД, когда доступность NO ограничена, препятствует гипертрофии сосудистых ГМК. Экспрессия Sirt-1 предотвращает также ангиотензин II - индуцированную гипертрофию гМк сосудов.
Положительные эффекты на метаболизм Sirt-1 оказывает гипокалорийная диета, ресвератрол, цило-стазол. Sirt-1, могут осуществлять защитные эффекты на сосудистый эндотелий, что может быть предметом дальнейших исследований.
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, эндотелиальная синтаза окиси азота(еNOS), сиртуин-1(Sirt-1), ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет.
UDC 611-018. 26:575. 191
Endothelial Dysfunction and its Regulatory Factors
Yarmysh N, V,, Grozna L, N,
Abstract, Endothelial dysfunction (ED) is an imbalance between the production of vasodilating, angioprotect-ing, antiproliferative factors on the one hand and that of vasoconstrictive, prothrombotic and proliferative factors on the other hand. In different vascular diseases and metabolic disturbances the ability of ED to release relaxing factors reduces, whereas the formation of vasoconstrictive factors maintains or increases, resulting in endothelial dysfunction. An imbalance of NO production against a background of an increased production of reactive forms of oxygen can initiate ED. NO plays the key protective role in the development of coronary atherosclerosis. Its release is potentiated by: circulating hormones, thrombocyte products, histamine, bradykinin, etc. NO prevents pathological vasospasm of coronary arteries, inhibits aggregation of thrombocytes and expression of endothelial molecules of adhesion, inhibiting penetration of macrophages. Disruption of the protective function of NO results in the development of an inflammatory response with subsequent atherosclerosis.
Particularly important for the development of ED is sirtuin 1 (SIRT1), which regulates the activity of eNOS. Its physiological effects are realized via SIRT1-dependent diacetylation of substrates. Representatives of FOXOs branch, which produce their effect on manganese-dependent superoxide dismutase (MnSOD) and expression of the gene of the protein that is responsible for growth arrest and damage of DNA (GADD45), serve as targets for SIRT1. Other SIRT1 substrates are represented by peroxisome proliferator-activated receptors gamma and alpha (PPAR-y and PPARa) and coactivator 1-alpha (PGC-1a), AMP-activated protein kinase (AMPK), tumour suppressor protein p53, nuclear factor kB (NF- kB) and eNOS. The effects of regulation of these signalling pathways under the influence of SIRT1 result in protection of cardiomyocytes and endothelial cells (EC), balance of lipid metabolism, inhibition of inflammation and formation of atherosclerotic plaques, and delay of cardiac hypertrophy. The activation of SIRT1 helps to restore eNOS activity in ED, when NO accessibility is restricted, and prevents hypertrophy of vascular smooth muscle cells (SMC), which is considered to be one of accompanying components of atherosclerosis. SIRT1 expression also prevents angiotensin II-induced hypertrophy of vascular SMC.
Positive effects on SIRT1 metabolism are produced by a hypocaloric diet, resveratrol and cilostazol. Resve-ratrol stimulates SIRT1 activity, activates eNOS, improves the endothelial function, prevents an elevation in blood pressure and restores the vascular activity of eNOS in animal models of ED. The use of Resveratrol also prevents concentric hypertrophy and cardiac dysfunction. Resveratrol eliminates oxidative stress-induced proliferation of coronary SMC by inhibition of kinase.
Cilostazol inhibits oxidative stress-induced damages, increasing SIRT1 expression in human EC in vitro and in vivo. Cilostazol decreases acetylation of p53 via lysine residues in SIRT1 targets. Nevertheless, the protective effects of SIRT1 can be mediated by other SIRT1 targets, which influence the biology of EC. Cilostazol activates eNOS via cAMP/PKA- and PI3K/Akt-dependent pathways via induction of eNOS phosphorylation via Ser1177, increases mRNA and expression of SIRT1 protein, which stimulates NO formation under the influence of eNOS. These data confirm that SIRT1-activating drug preparations can produce protective effects on vascular endothelium; this phenomenon can become the subject of further studies
Key words: endothelial dysfunction, endothelial nitric oxide synthase ^NOS), sirtuin 1 (SIRT1), obesity, arterial hypertension, diabetes mellitus.
Рецензент - проф. Костенко В. О.
Стаття надшшла 10, 05, 2014 р,
