CC BY
266
ОБЗОРЫ
Для корреспонденции
Фефелова Юлия Анатольевна - доктор биологических наук, доцент кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии им. проф. В.В. Иванова ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России
Адрес: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1 Телефон: (391) 228-36-49 Е-таИ: [email protected]
Ю.А. Фефелова, Е.Ю. Сергеева, Л.В. Новикова, Г.М. Климина
Влияние характера питания на SIRTUIN1-опосредованное изменение метаболических процессов
The influence of diets on metabolic processes associated with sirtuinl
Yu.A. Fefelova, E.Yu. Sergeeva, L.V. Novikova, G.M. Klimina
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky
В последнее десятилетие одним из приоритетных направлений исследований стало изучение семейства белков сиртуинов (SIRTUIN1-7) в связи с их значительной ролью в регуляции клеточного гомеостаза у млекопитающих. Воздействуя на ряд процессов в центральной нервной системе, печени, поджелудочной железе, скелетных мышцах и жировой ткани, они регулируют обмен веществ в организме, что в существенной степени определяет их влияние на развитие болезней сердечно-сосудистой системы, различных видов рака, метаболического синдрома, нейродегенеративных и ряда других патологий. Стресс-факторы, в частности ограничение калорийности питания, действуя через изменение активности сиртуинов, приводят к весьма выраженным изменениям внутриклеточных процессов: активации репаративных процессов, повышению стабильности ДНК, увеличению скорости метаболизма и продолжительности жизни клеток. В обзоре проанализирована информация об изменениях обмена веществ, обусловленных регулирующей ролью сиртуина 1 (SIRT1) в метаболизме, в ответ на влияние характера питания, прежде всего ограничения энергетической ценности рациона. SIRT1 играет ведущую роль в регуляции клеточного гомеостаза, контролируя ряд важнейших процессов: транскрипцию генов, клеточную дифференцировку, стресс-ответ, воспаление и апоптоз, циркадные ритмы и продолжительность жизни. Рассмотрены аспекты влияния характера питания, прежде всего ограничения калорийности, на метаболические изменения в печени, поджелудочной железе, жировой ткани. Затронуты вопросы, связанные с изменениями характера питания и развитием стресс-программ и воспалительного ответа. Уделено внимание центральной регулирующей роли SIRT1 в гипоталамо-гипофизарной оси при ограничении калорийности питания. SIRT1 является посредником эффектов ограничения калорийности на организм, действуя как клеточный энергетический сенсор. Это определяет его центральную роль в контроле и модуляции обменных процессов при изменениях характера питания. Как один из основных регуляторов энергетического гомеостаза организма, SIRT1 можно рассматривать в качестве ключевого элемента, влияние на который дает возможность воздействовать на регуляцию метаболизма, моделировать эффекты ограничения калорийности рациона, вносить вклад в разработку новых методов патогенетической коррекции ряда заболеваний.
Ключевые слова: сиртуины, SIRT1, метаболизм, ограничение калорийности
Over the last decade the investigations of the sirtuin protein family have become one of the research priorities. It is connected with the fact that sirtuins play an important role as regulators of cell homeostasis in mammals. Sirtuins can regulate metabolism by the influence on some processes in CNS, liver, pancreas, musles, adipose tissue. It emphasizes the importance of sirtuins in the development of heart diseases, cancer, metabolic syndrome, neurodegenerative and some other diseases. Stress factors in particular calorie restriction alter sirtuins activity, that leads to some significant alterations of intracellular processes: activation of reparation processes, increase of DNA stability, elevation of metabolic rate and the lifespan of cells. In this review, we focus our attention on the influence of calorie restriction on metabolic alterations associated with regulatory role of sirtuinl. Sirtuinl plays a leading role in regulation of cell homeostasis by controlling some important processes, such as gene transcription, cell differentiation, stress reaction, inflammation, apoptosis, circadian rhythms and life expectancy. We touch briefly on the connection between some alterations of diet and the development of stress reaction and inflammation. In the review the metabolic alterations in liver, pancreas, adipose tissue and central regulatory role of sirtuinl in hypothalamic-pituitary-adrenal axis connected with calorie restriction are discussed. Sirtuinl can be a messenger of some effects of calorie restriction on organism, acting as a cell energy sensor. Thus, sirtuinl plays a central role in control and modulation of metabolic processes under alterations of diet. Having been one of the most important regulator of homeostasis, sirtuinl can be a key element of regulation. The influence on this element gives the opportunities of regulation of metabolism, calorie restriction effects and creation of new pathogenical methods of treatment.
Keywords: sirtuins, SIRT1, metabolism, calorie restriction
В 1914 г. лауреат Нобелевской премии F.P. Rous сообщил, что хроническое ограничение калорийности питания, вызывая изменения метаболизма, ингибирует спонтанное возникновение опухолей у крыс [1]. В последние десятилетия большое количество исследований в области влияния ограничения калорийности (calorie restriction, CR) на организм показали защитное действие CR в развитии не только различных видов рака, но и ряда других возрастных заболеваний: болезней системы кровообращения, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний и др. [2-6]. В настоящее время выделяют несколько ведущих направлений метаболических изменений, связанных с положительной ролью CR. Среди них следует отметить уменьшение уровней инсулина и глюкозы, снижение окислительного повреждения, угнетение влияния инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и активацию деацетилазной семьи сиртуинов [7-10]. Сиртуины - это клеточные энергетические сенсоры, ферментативная активность которых зависит от уровня никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), что определяет их регулирующую роль в клеточных метаболических процессах. Ведущая роль сиртуинов в контроле и модуляции обменных процессов является сопрягающим звеном между активностью сиртуинов и влиянием факторов питания на организм.
Основные представления о сиртуинах
Сиртуины (silencer information regulator) - семейство белков, которые привлекли большое внимание в последнее десятилетие в связи с их центральной регулирующей ролью в метаболическом гомеостазе у низ-
ших организмов и млекопитающих. Белки Б1Р1-4 были впервые обнаружены в дрожжах, как NAD+-зависимые деацетилазы, которые через подавление экспрессии генов способствовали увеличению продолжительности жизни клеток [11]. Последующее открытие гомологичных БИ^ИШ (БНЗТ) - семейства белков в системах млекопитающих - вскоре привело к осознанию, что эти молекулы оказывают регулирующее воздействие на метаболизм, старение и патогенез заболеваний, связанных со старением [12]. В геноме человека 7 представителей классов сиртуинов. Б1РТ-1, 6, 7 проявляют свои функции в основном путем прямого воздействия на ядерную транскрипцию генов, участвующих в обмене веществ, хотя определенное количество Б1РТ1 найдено в цитозоле. в1РТ3-5 находятся исключительно в митохондриях и регулируют ферменты, участвующие в циклах трикарбоновых кислот, мочевины, окислительного фосфорилирования, а также в производстве активных форм кислорода [13, 14]. Б1РТ2 является цитоплазма-тическим, хотя в определенных ситуациях его можно найти и в ядре [15].
Способность сиртуинов влиять на обмен веществ и потенциально на продолжительность жизни сопряжена со способностью членов семейства вНЗТЦШ функционировать в качестве белковых деацетилаз. В дополнение к этой функции Б1РТ4 может осуществлять АДФ-рибо-зилирование белков-мишеней [16]. В отличие от других белковых деацетилаз сиртуинам необходим NAD+ в качестве кофактора в реакции деацетилирования [17]. Связь между NAD+, NADH и биологическими эффектами сиртуинов сформировала мнение, что это семейство белков действует в качестве сенсоров энергетического статуса [18].
В реакции деацетилирования, осуществляемой сирту-инами, можно выделить 3 этапа:
- гидролиз НАД+ до АДФ-рибозы и никотинамида;
- отщепление ацетильной группы с остатка лизина в белке и образование деацетилированного белка;
- перенос ацетильной группы на АДФ-рибозу с образованием 2'-О-ацетил-АДФ-рибозы [19].
Общие представления о SIRTUIN1
БНЯТЫЖ (Б1ЯТ1) играет центральную роль в управлении обменными процессами у млекопитающих среди семейства сиртуинов, являясь регулятором таких клеточных процессов, как изменения структуры хроматина и транскрипции генов, репараций ДНК и клеточной дифференцировки, метаболического гомеостаза, воспаления, апоптоза, старения, а также суточного ритма (рис. 1) [12, 20-25]. Разнообразие его физиологических функций связано с многообразием его субстратов. Мишенями Б1ЯТ1 являются гистоны и негистоновые белки [26].
Статус ацетилирования/деацетилирования белков гистонов определяет, доступен ли хроматин для транскрипции генов. Б1ЯТ1 активно деацетилирует ряд гистонов и облегчает конденсацию хроматина, регулирует транскрипцию «молчащих» генов [17, 27, 28]. Негистоновые субстраты Б1ЯТ1 - это молекулы или ферменты, которые контролируют передачу сигнала, обмен веществ или транскрипцию генов. Их разнообразные свойства и клеточная локализация позволяют Б1ЯТ1 выполнять двойную регуляторную роль различных клеточных процессов или различных фаз определенного процесса [26, 29]. Например, Б1ЯТ1 де-активирует экспрессию провоспалительных генов де-
ацетилированием ^кВ/р65, но стимулирует противовоспалительные транскрипционные факторы Яе!В и PGC-1a при остром воспалении [30]. Б1ЯТ1 ингиби-рует апоптоз деацетилированием р53, но стимулирует синтез жирных кислот деацетилированием ацетил-КоА-синтазы1 [31-34].
Специфические связывающие сайты позволяют ингибиторам/активаторам Б1ЯТ1 регулировать интенсивность его деацетилазной деятельности, но доступность NAD+ первична в активации Б1ЯТ1. Соотношение NAD+/NADH определяет перемещение Б1ЯТ1 между компартментами клетки, повышение уровня NAD+ приводит к активизации Б1ЯТ1. Продукт гидролиза NAD+ - никотинамид - ингибирует активность Б1ЯТ1, конкурируя с NAD+ за сайты связывания в активном центре [35]. Активность Б1ЯТ1 может контролироваться различными сигналами окружающей среды, которые способны изменять доступность NAD+ для клеток [36]. Например, состояние низкого энергопотребления при СЯ питания или физических нагрузках способно увеличивать клеточный уровень NAD+, что стимулирует активность Б1ЯТ1 [37-43].
В то же время состояние высокого энергопотребления, обусловленное, например, диетой с высоким содержанием жиров или развитием острых воспалительных реакций, снижает клеточный уровень NAD+, что, в свою очередь, уменьшает активность Б1ЯТ1 [44-48]. В дополнение к клеточному NAD+ уровню содержание и активность Б1ЯТ1 находятся под контролем сложной регуляции, включающейся как ответ на гормональные и экологические сигналы. Эта регуляция осуществляется на разных уровнях и имеет решающее значение для поддержания оптимального уровня Б1ЯТ1 в ответ на различные стимулы окружающей среды [48-51].
Воспаление
^-кБ
Глюкогенез Окисление жирных кислот Метаболизм холестерина Синтез желчных кислот Липогенез
СЯТС2 РРАЯЯ,/РйС-1^ РОХ01 а БВЕБРэ Т
Депо жира в WAT Дифференцировка в БДТ
РРДЯ у PGC-1 А,
Секреция инсулина р-клетками
Циркадный ритм РегУляция поставки и расходаэнвргии ^ ^ через нейроны, экспрессирующие РОМС и ДдЯр
Рис. 1. Э!ВТ1 - регулятор метаболических процессов в различных органах и тканях
Роль SIRT1 в метаболических процессах в печени, поджелудочной железе, жировой ткани
В печени SIRT1 играет важную роль в регуляции метаболизма жирных кислот. В частности SIRT1 регулирует липидный обмен путем активации AMPK/LKB1 сигнального пути [52]. AMPK (АМФ-активируемая протеинкина-за) регулирует липидный обмен, метаболизм глюкозы и холестерина в печени, мышцах и жировой ткани [53, 54]. AMPK является драйвером экспрессии нико-тинамидфосфорибозилтрансферазы, катализирующей первый этап биосинтеза NAD из никотинамида. SIRT1, деацетилируя, активирует киназу LKB1 (Serine/threonine kinase 11 или liver kinase B1), которая, в свою очередь, активирует AMPK [51, 52, 55]. Влияние SIRT1 и AMPK может быть взаимным. Активация SIRT1 стимулирует окисление жирных кислот и косвенно активизирует AMPK [54]. При гипергликемии SIR^-опосре-дованная активация AMPK предотвращает накопление липидов [52].
В печени SIRT1 имеет множество мишеней, деацетилируя которые он влияет на глюконеогенез и липидный обмен. При этом достаточно часто SIRT1 инициирует противоположные эффекты, что подчеркивает сложность и разнонаправленность его функций в тканях. Например, SIRT1 деацетилирует 2 коактиватора, которые управляют глюконеогенезом: активирует PGC-1a [37] и убиквитинирует, вызывая его деградацию, CRTC2 (транскрипционный коактиватор для фактора транскрипции CREB и центральный регулятор экспрессии генов глюконеогенеза) [56]. Таким образом, SIRT1 осуществляет временной стадийный сдвиг глюконеоге-неза при голодании путем переключения с раннего CRTC2-управляемого механизма на более поздний механизм, приводимый в действие другой мишенью SIRT1 -PGC-1a. Экспрессия SIRT1 уменьшается во время сдвига из-за того, что промотор SIRT1 регулируется CRTC2 с помощью фактора транскрипции CREB [57]. Снижение активности CRTC2 и, соответственно, SIRT1 приводит к снижению активности субстрата SIRT1 -PGC-1a - в позднюю стадию голодания [58, 59], что изменяет окисление жирных кислот и гомеостаз глюкозы [37, 60, 61].
Было показано, что аденовирусный нокаут SIRT1 уменьшает экспрессию генов р-окисления жирных кислот в печени мышей натощак [62]. Специфическая делеция экзона 4-го гена SIRT1 печени мыши приводит к деактивации SIRT1, ухудшает р-окисление жирных кислот через PPARa/PGC-1a пути, что требует деацети-лирования PGC-1a. В итоге происходит увеличение восприимчивости мышей к дислипидемии, индуцированной диетой с высоким содержанием жиров, стеатозу печени, воспалению и стрессу эндоплазматического ретику-лума (ER) [60]. PPARa (peroxisome proliferator-activated receptor a) экспрессируется преимущественно в тканях, которые имеют высокий уровень катаболизма жирных кислот, таких как печень, сердце и мышцы, где он регулирует экспрессию ряда генов, ответственных
за обмен липидов и липопротеинов. Полная блокада синтеза SIRT1 печени приводит к развитию стеато-за печени даже при нормальных условиях кормления животных [63]. Наоборот, избыточная экспрессия SIRT1 в печени, опосредуемая аденовирусом, ослабляет стеа-тоз печени, нарушения эндоплазматического ретикулу-ма и восстанавливает гомеостаз глюкозы у мышей [64], что подтверждает важную роль SIRT1 в поддержании гомеостаза глюкозы и липидов печени.
Показано, что SIRT1 может регулировать в печени метаболизм липидов через деацетилирование SREBPs (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins - белки, связывающие стерол-регуляторный элемент, - факторы транскрипции) [65, 66], критических регуляторов липогенеза и синтеза холестерина [67]. SIRT1 может непосредственно деацетилировать SREBPs, поэтому активность SIRT1 является важным условием, определяющим снижение активности SREBPs при голодании [65, 66]. Химические активаторы SIRT1 ингибируют экспрессию гена SREBPs in vitro и in vivo, что коррелирует с ослаблением стеатоза печени у мышей, содержащихся на диете с ограничением калорийности, и у мышей с генетическим ожирением. SIRT1 также деацетилирует и активирует FOXO1, что приводит к усилению глюконеогенеза [68].
Таким образом, SIRT1 печени играет важную роль в регуляции местного и системного метаболического го-меостаза. SIRT1 активируется во время отрицательного энергетического баланса, что имеет место во время голодания и ограничения энергетической ценности рациона [37, 67, 69-71].
Помимо влияния на глюконеогенез в печени, метаболизм липидов, синтез холестерина SIRT1 способствует продукции инсулина в панкреатических р-клетках [72]. В р-клетках поджелудочной железы SIRT1 регулирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина путем влияния на синтез разобщающего белка 2 (UCP2). UCP2 способствует долголетию, усиливая использование жирных кислот в качестве энергетических источников. SIRT1 подавляет транскрипцию UCP2 путем связывания с его промотором [73]. Было отмечено, что для трансгенных мышей, имеющих избыток SIRT1 в панкреатических р-клетках, характерны более низкие уровни UCP2 и повышенная секреция инсулина [72].
SIRT1 способствует ингибированию адипогенеза и дифференцировки за счет соединения с транскрипционным активатором PPARy, который регулирует обмен жирных кислот, метаболизм глюкозы и считается одним из основных регуляторов дифференцировки адипоци-тов [74-76]. SIRT1 подавляет PPAR в белой жировой ткани, тем самым ингибируя экспрессию маркеров жировой ткани, таких как белок аР2 (adipocyte Protein 2), что способствует липолизу и иммобилизации жирных кислот в ответ на ограничение калорийности. Другой путь модуляции липолитической деятельности SIRT1 в адипоцитах включает деацетилирование FOXO1 и стимуляцию транскрипции генов триглицеридлипазы адипоцитов (ATGL) [77]. Генетическое устранение SIRT1
из жировой ткани приводит к повышению степени ожирения и резистентности к инсулину [78]. Лечение мышей, содержащихся на диете с высоким содержанием жиров, ресвератролом активирует SIRT1 в клетках прямо или косвенно [79-83]. Эти результаты показывают, что SIRT1 действует совместно с такими транскрипционными факторами, как PPARy, эндогенными лигандами которых является ряд субстанций липидной природы. Это приводит к изменению транскрипции генов в белой жировой ткани в ответ на изменение уровня пищевых веществ. Было показано, что нарушение функционирования SIRT1 в жировой ткани у ADIPO-H363Y-мышей приводит к инсулинорезистентности и гипергликемии, дислипидемии, но при ограничении калорийности питания происходит восстановление метаболических изменений [84].
SIRT1 - связующее звено между диетой и нарушениями метаболизма, обусловленными стресс-ответом и воспалением
Помимо влияния на процессы гомеостаза глюкозы и жировой обмен, SIRT1 взаимодействует и деаце-тилирует ключевые факторы, участвующие в реакциях на стресс, включая семейство транскрипционных факторов forkhead (FOXO) [85], путем модулирования их транскрипционной активности. FOXO - семейство транскрипционных факторов, которые важны в ответе на стресс и рак, так как они принимают участие в аресте клеточного цикла, репарациях ДНК и апоптозе [86-89]. В ответ на окислительный или генотоксический стресс FOXO белки транслоцируются из цитоплазмы в ядро, где они активируют гены, участвующие в регуляции клеточного цикла, репарациях ДНК, апоптозе [88, 90, 91]. Ацетилирование FOXO уменьшает его связывание с ДНК и повышает его фосфорилирование и инактивацию [92]. SIRT1 деацетилирует FOXO белки, способствуя транскрипции FOXO мишеней, участвующих в стрессо-устойчивости и уменьшении транскрипции генов апо-птоза [91, 93-95]. Например, FOXO3, деацетилиро-ванный SIRT1, ингибирует индукцию апоптоза после клеточного стресса и индуцирует остановку клеточного цикла. Следовательно, комплексное действие SIRT1 и FOXO способствует выживанию после окислительного стресса путем индукции репарации ДНК [94, 96].
Таким образом, SIRT1 активируется при окислительном стрессе [90, 94, 97] и SIR^-опосредованное деаце-тилирование FOXO защищает клетки от повреждений, связанных с развитием окислительного стресса [98, 99]. Кроме того, в ряде исследований выявлено, что SIRT1-зависимая модуляция FOXO1 важна для формирования адекватного пищевого поведения и регуляции гомеоста-за глюкозы [56, 100, 101].
При хроническом воспалении и раке ограниченное количество NAD+ и снижение экспрессии SIRT1 может приводить к аномалиям в структуре и функциях хроматина. SIRT1 также влияет на воспаление и развитие
злокачественных новообразований, непосредственно деацетилируя ряд мишеней, актуальных в канцерогенезе, таких как NFkB - транскрипционный ядерный фактор-kB, который играет ключевую роль в регуляции экспрессии генов, связанных со старением, пролиферацией и воспалением, а также р65 - белок из семейства NFkB и р53, являющийся транскрипционным фактором, регулирующим клеточный цикл [23, 102]. SIRT1 при онкозаболеваниях проявляет бифункциональность, работая как супрессор опухоли и как онкогенный фактор в зависимости от условий [103-105].
SIRT1 был идентифицирован в качестве важного репрессора воспаления во многих тканях/клетках, включая макрофаги [106-109]. Например, у мышей с умеренной сверхэкспрессией SIRT1 происходит подавление воспалительной реакции, в то время как для всего организма недостаточность SIRT1 индуцирует системное воспаление при рационе с высоким содержанием жиров [110-112]. Кроме того, удаление SIRT1 в гепатоцитах приводит к увеличению локального воспаления при высоком содержании жиров в диете [111]. Несколько недавних исследований показывают, что положительный эффект SIRT1 на метаболические нарушения возникает отчасти из-за его способности подавлять активность NF-kB, главного регулятора клеточного воспалительного ответа в макрофагах [113]. Было показано, что SIRT1 деацетилирует RelA/p65 субъединицу в лизине NF-kB, что приводит к уменьшению транскрипционной активности NF-kB, тем самым снижается продукция провоспалительных цитокинов и экспрессия антиапоптотических генов [113]. Таким образом, умеренная сверхэкспрессия SIRT1 у мышей приводит к снижению активности NF-kB [110], в то время как нокаут SIRT1 увеличивает секрецию фактора некроза опухоли [108]. Содержание мышей на диете с высоким содержанием жиров вызывает расщепление белка SIRT1 в жировой ткани, что происходит при участии активированной воспалением каспазы-1 [77].
Таким образом, SIRT1 и воспалительные сигналы взаимодействуют на различных уровнях, и SIRT1 является важным молекулярным связующим звеном между факторами питания, воспалением и дисфункцией метаболизма.
Связь питания и центральной регулирующей роли SIRT1 в энергетическом обмене
SIRT1 играет определенную роль в гипоталамо-гипофизарной оси как один из регуляторов энергетического обмена. Было показано, что CR и временное снижение энергопотребления усиливают экспрессию и активность SIRT1 в гипоталамусе [114]. У мышей, лишенных SIRT1 в мозге, выявляют специфические дефекты клеток переднего гипофиза, изменения в гипофи-зарной сигнализации и двигательной активности в ответ на CR [115], в то время как активация SIRT1 у трансгенных мышей ведет к повышению активности нейро-
Активация репаративных процессов и защитных механизмов
Рис. 2. Влияние ограничения калорийности на активность БЖИ, определяющего изменения внутриклеточных процессов
нов гипоталамуса [114]. Эти результаты показывают, что Б1РТ1 в мозге может функционировать в качестве связующего звена между гормонами гипоталамо-гипофизарной системы и состоянием метаболизма. В гипоталамусе нейроны, экспрессирующие проопио-меланокортин (РОМС), обладающие анорексогенной активностью, и нейроны, экспрессирующие агути-связанный белок (АдЯР), являются основными регуляторами подачи и расхода энергии [116]. РОМС нейроны продуцируют пептиды насыщения, препятствуя тем самым избыточному потреблению пищи, в то время как АдЯР нейроны способствуют потреблению пищи в ответ на голодание и СЯ. По-видимому, Б1РТ1 проявляет различные функции в этих двух популяциях нейронов. С одной стороны, ингибирование активности гипотала-мического Б1РТ1 увеличивает ацетилирование FOXO1,
что увеличивает РОМС и снижает АдЯР экспрессию, тем самым уменьшая потребление пищи и снижая увеличение массы тела. В соответствии с этими наблюдениями, АдЯР нейрон-специфическое разрушение Б1РТ1 уменьшает АдЯР активность нейронов, что, облегчая воздействие ингибирующего сигнала на РОМС нейроны, в свою очередь, приводит к уменьшению потребления пищи и снижению массы тела [117].
С другой стороны, специфическое удаление Б1РТ1 в РОМС нейронах у мышей вызывает ослабленный ответ на лептиновую сигнализацию и понижение расхода энергии, что приводит к повышенному риску ожирения, индуцированному диетой [118]. Хотя физиологическое значение различных функций Б1РТ1 до сих пор не ясно, данные исследований подтверждают, что Б1РТ1 является важным элементом в периферийных и центральных схемах обратной связи, которые опосредуют нормальный ответ на усвояемость пищевых веществ. В целом складывается представление, что активность Б1РТ1 имеет важное значение в центральной регуляции чувствительности к нутриентам.
Таким образом, можно предположить, что Б1РТ1 является медиатором эффектов СЯ на организм. Б1РТ1 действует как клеточный энергетический сенсор, и это определяет его центральную роль в управлении и модуляции метаболических процессов при изменениях характера питания (рис. 2). Являясь одним из важнейших регуляторов клеточного и системного энергетического гомеоста-за, Б1РТ1 может представлять интерес как управляющее звено, влияние на которое позволит изменять обменные процессы, моделировать эффекты ограничения калорийности и воздействовать на ключевые патогенетические звенья многих заболеваний, в том числе связанных со старением.
Сведения об авторах
ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России:
Фефелова Юлия Анатольевна - доктор биологических наук, доцент кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии им. проф. В.В. Иванова E-mail: [email protected]
Сергеева Екатерина Юрьевна - доктор биологических наук, профессор кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии им. проф. В.В. Иванова E-mail: [email protected]
Новикова Лариса Викторовна - ассистент кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии им. проф. В.В. Иванова E-mail: [email protected]
Климина Галина Михайловна - старший преподаватель кафедры патологической физиологии с курсом клинической патофизиологии им. проф. В.В. Иванова E-mail: [email protected]
Литература/ References
1. Rous P. The influence of diet on transplanted and spontaneous mouse tumors. J Exp Med. 1914; Vol. 20: 433-51.
2. DiLoreto R., MurphyC.T. The cell biology of aging. Mol Biol Cell. 2015; Vol. 26: 4524-31.
3. Gano L.B., Patel M., Rho J.M. Ketogenic diets, mitochondria, and neurological diseases. J Lipid Res. 2014; Vol. 55: 2211-28.
4. Donmez G., Outeiro T.F. SIRT1 and SIRT2: emerging targets in neurodegeneration. EMBO Mol Med. 2013; Vol. 5: 344-52.
№.A. OetyenoBa, E.W. CepreeBa, A.B. HoBUKOBa u gp.
5. Sebastian C., Satterstrom F.K., Haigis M.C., Mostoslavsky R. From 32. sirtuin biology to human diseases: an update. J Biol Chem. 2012;
Vol. 287 (51): 42444-52.
6. Guarente L. Sirtuins in aging and disease. Cold Spring Harb Symp 33. Quant Biol. 2007; Vol. 72: 483-8.
7. Keating S.T., El-Osta A. Epigenetics and metabolism. Circ Res. 2015;
Vol. 116: 715-36. 34.
8. Solon-Biet S.M., Mitchell S.J., Cabo R., et al. Macronutrients and caloric intake in health and longevity. J Endocrinol. 2015; Vol. 226: 35. R17-28.
9. Sassone-Corsi P. When metabolism and epigenetics converge. Science. 2013; Vol. 339: 148-50. 36.
10. Nogueiras R., Habegger K.M., Chaudhary N., et al. Sirtuin1 and sir-tuin3: physiological modulators of metabolism. Physiol Rev. 2012; 37. Vol. 92: 1479-514.
11. Kaeberlein M., McVey M, Guarente L. The SIR2/3/4 complex and
SIR2 alone promote longevity in Saccharomyces cerevisiae by two 38. different mechanisms. Genes Dev. 1999; Vol. 13: 2570-80.
12. Finkel T., Deng C.X., Mostoslavsky R. Recent progress in the biology 39. and physiology of sirtuins. Nature. 2009; Vol. 460: 587-91.
13. Shih J., Donmez G. Mitochondrial sirtuins as therapeutic targets for age-related disorders. Genes Cancer. 2013; Vol. 4: 91-6.
14. Newman J.C., He W., Verdin E. Mitochondrial protein acylation and 40. intermediary metabolism: regulation by sirtuins and implications for metabolic disease. J Biol Chem. 2012; Vol. 287: 42436-43.
15. Rodriguez R.M., Femandez A.F., Fraga M.F. Role of sirtuins in stem 41. cell differentiation. Genes Cancer. 2013; Vol. 4: 105-11.
16. Ahuja N., Schwer B., Carobbio S., et al. Regulation of insulin secretion by SIRT4, a mitochondrial ADP-ribosyltransferase. J Biol Chem. 2007; Vol. 282: 33583-92. 42.
17. Imai S., Armstrong C.M., Kaeberlein M., et al. Transcriptional silencing and longevity protein Sir2 is an NAD-dependent histone deacety-lase. Nature. 2000; Vol. 403: 795-800. 43.
18. Kim S.C., Sprung R., Chen Y., et al. Substrate and functional diversity of lysine acetylation revealed by a proteomics survey. Mol Cell. 2006;
Vol. 23: 607-18. 44.
19. Sack M.N., Finkel T. Mitochondrial metabolism, sirtuins, and aging. URL: http://cshperspectives.cshlp.org/ on March 27, 2015. Published by Cold Spring Harbor Laboratory Press.
20. Bitto A., Wang A.M., Bennett C.F., et al. Biochemical genetic pathways 45. that modulate aging in multiple species. Cold Spring Harb Per-spect Med. 2015; Vol. 5 (11): pii: a025114. doi: 10.1101/cshperspect. a025114. 46.
21. Raynes R., Brunquell J., Westerheide S.D. Stress inducibility of SIRT1 and its role in cytoprotection and cancer. Genes Cancer. 2013; Vol. 4: 172-82. 47.
22. Rahman S., Islam R. Mammalian Sirt1: insights on its biological functions. Cell Commun Signal. 2011; Vol. 9: 11. doi: 10.1186/1478-811X-9-11. 48.
23. Liu T.F., Charles E. McCall Deacetylation by SIRT1 reprograms inflammation and cancer. Genes Cancer. 2013; Vol. 4: 135-47. 49.
24. Saunders L.R., Verdin E. Sirtuins: critical regulators at the crossroads between cancer and aging. Oncogene. 2007; Vol. 26: 5489-504. 50.
25. Rodriguez R.M., Fraga M.F. Aging and cancer: are sirtuins the link? Future Oncol. 2010; Vol. 6: 905-15. 51.
26. Stunkel W., Campbell R.M. Sirtuin 1 (SIRT1): the misunderstood HDAC. J Biomol Screen. 2011; Vol. 16: 1153-69. 52.
27. Vaquero A., Scher M., Lee D., et al. Human SirT1 interacts with histone H1 and promotes formation of facultative heterochromatin.
Mol Cell. 2004; Vol. 16: 93-105. 53.
28. Vaquero A. The conserved role of sirtuins in chromatin regulation. Int J Dev Biol. 2009; Vol. 53: 303-22.
29. Fang Y., Nicholl M.B. Sirtuin 1 in malignant transformation: friend 54. or foe? Cancer Lett. 2011; Vol. 306: 10-4.
30. Liu T.F., Yoza B.K., El G.M., et al. NAD+-dependent SIRT1 deacetylase participates in epigenetic reprogramming during endotoxin tolerance. J Biol Chem. 2011; Vol. 286: 9856-64. 55.
31. Hallows W.C., Lee S., Denu J.M. Sirtuins deacetylate and activate mammalian acetyl-CoA synthetases. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; Vol. 103: 10230-5.
Hirschey M.D., Shimazu T., Capra J.A., et al. SIRT1 and SIRT3
deacetylate homologous substrates: AceCS1,2 and HMGCS1,2.
Aging (Albany NY). 2011; Vol. 3: 635-42.
Luo J., Nikolaev A.Y., Imai S., et al. Negative control of p53 by
Sir2alpha promotes cell survival under stress. Cell. 2001; Vol. 107:
137-48.
Vaziri H., Dessain S.K., Ng E.E., et al. hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase. Cell. 2001; Vol. 107: 149-59. Schmidt M.T., Smith B.C., Jackson M.D., et al. Coenzyme specificity of Sir2 protein deacetylases: implications for physiological regulation. J Biol Chem. 2004; Vol. 279: 40122-9. Verdin E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science. 2015; Vol. 350: 1208-13.
Rodgers J.T., Lerin C., Haas W., et al. Nutrient control of glucose homeostasis through a complex of PGC-1alpha and SIRT1. Nature. 2005; Vol. 434: 113-8.
Chen D., Bruno J., Easlon E., et al. Tissue-specific regulation of SIRT1 by calorie restriction. Genes Dev. 2008; Vol. 22: 1753-7. Hayashida S., Arimoto A., Kuramoto Y., et al. Fasting promotes the expression of SIRT1, an NAD+-dependent protein deacetylase, via activation of PPARalpha in mice. Mol Cell Biol. 2010; Vol. 339: 285-92.
Graham T.E., Saltin B. Estimation of the mitochondrial redox state in human skeletal muscle during exercise. J Appl Physiol. 1989; Vol. 66: 561-6.
Chabi B., Adhihetty P.J., O'Leary M.F., et al. Relationship between Sirt1 expression and mitochondrial proteins during conditions of chronic muscle use and disuse. J Appl Physiol. 2009; Vol. 107: 1730-5.
Canto C., Gerhart-Hines Z., Feige J.N., et al. AMPK regulates energy expenditure by modulating NAD+ metabolism and SIRT1 activity. Nature. 2009; Vol. 458: 1056-60.
Canto C., Jiang L.Q., Deshmukh A.S., et al. Interdependence of AMPK and SIRT1 for metabolic adaptation to fasting and exercise in skeletal muscle. Cell Metab. 2010; Vol. 11: 213-9. Yoshino J., Mills K.F., Yoon M.J., Imai S. Nicotinamide mono-nucleotide, a key NAD(+) intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice. Cell Metab. 2011; Vol. 14: 528-36.
Kim H.J., Kim J.H., Noh S., et al. Metabolomic analysis of livers and serum from high-fat diet induced obese mice. J Proteome Res. 2011; Vol. 10: 722-31.
Kendrick A.A., Choudhury M., Rahman S.M., et al. Fatty liver is
associated with reduced SIRT3 activity and mitochondrial protein
hyperacetylation. Biochem J. 2011; Vol. 433: 505-14.
Tao R., Wei D., Gao H., et al. Hepatic FoxOs regulate lipid metabolism
via modulation of expression of the nicotinamide phosphoribosyl-
transferase gene. J Biol Chem. 2011; Vol. 286: 14681-90.
Li X. SIRT1 and energy metabolism. Acta Biochim Biophys Sin. 2013;
Vol. 45: 51-60.
Abdellatif M. Sirtuins and pyridine nucleotides. Circ Res. 2012; Vol. 111: 642-56.
Zschoernig B., Mahlknecht U. SIRTUIN 1: regulating the regulator. Biochem Biophys Res Commun. 2008; Vol. 376: 251-5. Kwon H.S., Ott M. The ups and downs of SIRT1. Trends Biochem Sci. 2008; Vol. 33: 517-25.
Hou X., Xu S., Maitland-Toolan K.A., et al. SIRT1 regulates hepa-tocyte lipid metabolism through activating AMP-activated protein kinase. J Biol Chem. 2008; Vol. 283: 20015-26. Chen C., Lin S.-Y., Liao Y.-H., et al. Late-onset caloric restriction alters skeletal muscle metabolism by modulating pyruvate metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015; Vol. 308: E942-9. Feige J.N., Lagouge M., Canto C., et al. Specific SIRT1 activation mimics low energy levels and protects against diet-induced metabolic disorders by enhancing fat oxidation. Cell Metab. 2008; Vol. 8: 347-58.
Lan F., Cacicedo J.M., Ruderman N., Ido Y. SIRT1 modulation of the acetylation status, cytosolic localization, and activity of LKB1. Possible role in AMP-activated protein kinase activation. J Biol Chem. 2008; Vol. 283: 27628-35.
56. Liu Y, Dentin R, Chen D., et al. A fasting inducible switch modulates gluconeogenesis via activator/coactivator exchange. Nature. 2008; Vol. 456: 269-73.
57. Noriega L.G., Feige J.N., Canto C., et al. CREB and ChREBP oppositely regulate SIRT1 expression in response to energy availability. EMBO Rep. 2011; Vol. 12: 1069-76.
58. Guarente L. Sirtuins, aging, and metabolism. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2011; Vol. 76: 81-90.
59. Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 2013; Vol. 27: 2072-85.
60. Purushotham A., Schug T.T., Xu Q., et al. Hepatocyte-specific deletion of SIRT1 alters fatty acid metabolism and results in hepatic steatosis and inflammation. Cell Metab. 2009; Vol. 9: 327-38.
61. Dominy J.E., Jr. Lee Y., Gerhart-Hines Z., Puigserver P. Nutrient-dependent regulation of PGC-1alpha's acetylation state and metabolic func-tion through the enzymatic activities of Sirt1/GCN5. Biochim Biophys Acta. 2010; Vol. 1804: 1676-83.
62. Rodgers J.T., Puigserver P. Fasting-dependent glucose and lipid meta-bolic response through hepatic sirtuin 1. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; Vol. 104: 12861-6.
63. Wang R. H., Li C., Deng C.X. Liver steatosis and increased ChREBP expression in mice carrying a liver specific SIRT1 null mutation under a normal feeding condition. Int J Biol Sci. 2010; Vol. 6: 682-90.
64. Li Y, Xu S, Giles A., et al. Hepatic overexpression of SIRT1 in mice attenuates endoplasmic reticu-lum stress and insulin resistance in the liver. FASEB J. 2011; Vol. 25: 1664-79.
65. Walker A. K., Yang F., Jiang K., et al. Conserved role of SIRT1 ortho-logs in fasting-dependent inhib-ition of the lipid/cholesterol regulator SREBP. Genes Dev. 2010; Vol. 24: 1403-17.
66. Ponugoti B., Kim D.H., Xiao Z., et al. SIRT1 deacetylates and inhibits SREBP-1C activity in regulation of hepatic lipid metabolism. J Biol Chem. 2010; Vol. 285: 33959-70.
67. Nie Y., Erion D., Yuan Z., et al. STAT3 inhibition of gluconeogenesis is downregulated by SirT1. Nat Cell Biol. 2009; Vol. 11: 492-500.
68. Frescas D., Valenti L., Accili D. Nuclear trapping of the forkhead transcription factor FoxO1 via Sirt-dependent deacetylation promotes expres-sion of glucogenetic genes. J Biol Chem. 2005; Vol. 280: 20589-95.
69. Al-Regaiey K.A., Masternak M.M., Bonkowski M., et al. Long-lived growth hormone receptor knockout mice: interaction of reduced insulin-like growth factor I/insulin signaling and caloric restriction. Endocrinology. 2005; Vol. 146: 851-60.
70. Cohen H., Miller C., Bitterman K., et al. Calorie restriction promotes mammalian cell survival by inducing the SIRT1 deacetylase. Science. 2004; Vol. 305: 390-92.
71. Nemoto S., Fergusson M.M., Finkel T. Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway Science. 2004; Vol. 306: 2105-8.
72. Moynihan K. A., Grimm A. A., Plueger M. M., et al. Increased dosage of mammalian Sir2 in pancreatic beta cells enhances glucose-stimulated insulin secretion in mice. Cell Metab. 2005; Vol. 2: 105-17.
73. Andrews Z.B. Uncoupling protein-2 and the potential link between metabolism and longevity. Curr Aging Sci. 2010; Vol. 3: 102-2.
74. Tontonoz P., Hu E., Spiegelman B.M. Stimulation of adipogenesis in fibroblasts by PPAR gamma 2, a lipid-activated transcription factor. Cell. 1994; Vol. 79: 1147-56.
75. Picard F., Kurtev M., Chung N., et al. Sirt1 promotes fat mobilization in white adipocytes by repressing PPAR-gamma. Nature. 2004; Vol. 429: 771-6.
76. Nakagawa T., Guarente L. Sirtuins at a glance. J Cell Sci. 2011; Vol. 124: 833-8.
77. Chakrabarti P., English T., Karki S., et al. SIRT1 controls lipolysis in adipocytes via FOXO1-mediated expression of ATGL. J Lipid Res. 2011; Vol. 52: 1693-701.
78. Chalkiadaki A., Guarente L. High-fat diet triggers inflammation-induced cleavage of SIRT1 in adipose tissue to promote metabolic dys-function. Cell Metab. 2012; Vol. 16: 180-8.
79. Howitz K.T., Bitterman K.J., Cohen H.Y., et al. Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan. Nature. 2003; Vol. 425: 191-6.
80. Beher D., Wu J., Cumine S., et al. Resveratrol is not a direct activator of SIRT1 enzyme activity. Chem Biol Drug Des. 2009; Vol. 74: 619-24.
81. Pacholec M., Bleasdale J.E., Chrunyk B., et al. SRT1720, SRT2183, SRT1460, and resveratrol are not direct activators of SIRT1. Cell. 2010; Vol. 285: 8340-51.
82. Park S.J., Ahmad F., Philp A., et al. Resveratrol ameliorates aging-related metabolic phenotypes by inhibiting cAMP phosphodiester-ases. Cell. 2012; Vol. 148: 421-33.
83. Price N.L., Gomes A.P., Ling A.J., et al. SIRT1 is required for AMPK activation and the beneficial effects of resveratrol on mitochondrial function. Cell. 2012; Vol. 15: 675-90.
84. Xu C., Cai Y., Fan P., et al. Calorie restriction prevents metabolic aging caused by abnormal SIRT1 function in adipose tissues. Diabetes. 2015; Vol. 64: 1576-90.
85. Martinez-Redondo P., Vaquero A. The diversity of histone versus nonhistone sirtuin substrates. Genes Cancer. 2013; Vol. 4: 148-63.
86. Greer E. L., Brunet A. FOXO transcription factors at the interface between longevity and tumor suppression. Oncogene. 2005; Vol. 24: 7410-25.
87. Burgering B.M., Kops G.J. Cell cycle and death control: long live Forkheads. Trends Biochem Sci. 2002; Vol. 27: 352-60.
88. Accili D., Arden K.C. FoxOs at the crossroads of cellular metabolism, differentiation, and transformation. Cell. 2004; Vol. 117: 421-6.
89. Furukawa-Hibi Y., Kobayashi Y., Chen C., et al. FOXO transcription factors in cellcycle regulation and the response to oxidative stress. Antioxid Redox Signal. 2005; Vol. 7: 752-60.
90. Kobayashi Y., Furukawa-Hibi Y., Chen C., et al. SIRT1 is critical regulator of FOXO-mediated transcription in response to oxidative stress. Int J Mol Med. 2005; Vol. 16: 237-43.
91. Van der Horst A., Tertoolen L.G., de Vries-Smits L.M., et al. FOXO4 is acetylated upon peroxide stress and deacetylated by the longevity protein hSir2(SIRT1). J Biol Chem. 2004; Vol. 279: 28873-9.
92. Matsuzaki H., Daitoku H., Hatta M., et al. Acetylation of Foxo1 alters its DNA-binding ability and sensitivity to phosphorylation. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; Vol. 102: 11278-83.
93. Motta M.C., Divecha N., Lemieux M., et al. Mammalian SIRT1 represses forkhead transcription factors. Cell. 2004; Vol. 116: 551-63.
94. Brunet A., Sweeney L.B., Sturgill J.F., et al. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase. Science. 2004; Vol. 303: 2011-5.
95. Oellerich M.F., Potente M. FOXOs and sirtuins in vascular growth, maintenance, and aging. Circ Res. 2012; Vol. 110: 1238-51.
96. Osborne T.F., Espenshade P.J. Evolutionary conservation and adaptation in the mechanism that regulates SREBP action: what a long, strange tRIP it's been. Genes Dev. 2009; Vol. 23: 2578-91.
97. St-Pierre J., Drori S., Uldry M. Suppression of reactive oxygen species and neurodegeneration by the PGC-1 transcriptional coactiva-tors. Cell. 2006; Vol. 127: 397-408.
98. Kitamura T., Ido Kitamura Y. Role of FoxO proteins in pancreatic beta cells. Endocr J. 2007; Vol. 54: 507-15.
99. Kitamura Y.I., Kitamura T., Kruse J.P. FoxO1 protects against pancreatic beta cell failure through NeuroD and MafA induction. Cell Metab. 2005; Vol. 2: 153-63.
100. Erion D.M., Yonemitsu S., Nie Y., et al. Sirt1 knockdown in liver decreases basal hepatic glucose production and increases hepatic insulin responsiveness in diabetic rats. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; Vol. 106: 11288-93.
101. Sasaki T., Kim H.J., Kobayashi M., et al. Induction of hypothalamic Sirt1 leads to cessation of feeding via agouti-related peptide. Endocrinology. 2010; Vol. 151: 2556-66.
102. Mohrin M., Chen D. Sirtuins, tissue maintenance, and tumorigenesis. Genes Cancer. 2013; Vol. 4: 76-81.
103. McBurney M.W., Clark-Knowles K.V., Caron A.Z., et al. SIRT1 is a highly networked protein that mediates the adaptation to chronic physiological stress. Genes Cancer. 2013; Vol. 4: 125-34.
№.A. OetyenoBa, E.W. CepreeBa, A.B. HoBUKOBa u gp.
104. Bosch-Presegue L., Vaquero A. The dual role of sirtuins in cancer. Genes Cancer. 2011; Vol. 2 (6): 648-62.
105. Liu T.F., McCall Ch.E. Deacetylation by SIRT1 reprograms inflammation and cancer. Genes Cancer. 2013; Vol. 4: 135-47.
106. Rajendrasozhan S., Yang S.R., Kinnula V.L., et al. SIRT1, an antiinflammatory and antiaging protein, is decreased in lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008; Vol. 177: 861-70.
107. Yoshizaki T., Milne J. C., Imamura T., et al. SIRT1 exerts anti-inflammatory effects and improves insulin sensitivity in adipocytes. Mol Cell Biol. 2009; Vol. 29: 1363-74.
108. Yoshizaki T., Schenk S., Imamura T., et al. SIRT1 inhibits inflammatory pathways in macro-phages and modulates insulin sensitivity. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010; Vol. 298: E419-28.
109. Schug T.T., Xu Q., Gao H., et al. Myeloid deletion of SIRT1 induces inflammatory signaling in response to environmental stress. Mol Cell Biol. 2010; Vol. 30: 4712-21.
110. Pfluger P.T., Herranz D., Velasco-Miguel S., et al. Sirt1 protects against high-fat diet-induced metabolic damage. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; Vol. 105: 9793-8.
111. Purushotham A., Xu Q., Li X. Systemic SIRT1 insufficiency results in disruption of energy homeostasis and steroid hormone metabolism upon high-fat-diet feeding. FASEB J. 2012; Vol. 26: 656-67.
112. Xu F., Gao Z., Zhang J., et al. Lack of SIRT1 (mammalian Sirtuin 1) activity leads to liver steatosis in the SIRT1+/- mice: a role of lipid mobilization and inflammation. Endocrinology. 2010; Vol. 151: 2504-14.
113. Yeung F., Hoberg J.E, Ramsey C.S., et al. Modulation of NF-kappaB-dependent transcription and cell survival by the SIRT1 deacetylase. EMBO J. 2004; Vol. 23: 2369-80.
114. Satoh A., Brace C.S., Ben-Josef G., et al. SIRT1 promotes the central adaptive response to diet restriction through activation of the dor-somedial and lateral nuclei of the hypothalamus. J Neurosci. 2010; Vol. 30: 10220-32.
115. Cohen D.E., Supinski A.M., Bonkowski M.S., et al. Neuronal SIRT1 regulates endocrine and behavioral responses to calorie restriction. Genes Dev. 2009; Vol. 23: 2812-7.
116. Morton G.J., Cummings D.E., Baskin D.G., et al. Central nervous system control of food intake and body weight. Nature. 2006; Vol. 443: 289-95.
117. Dietrich M.O., Antunes C., Geliang G., et al. Agrp neurons mediate Sirt1's action on the melanocortin system and energy balance: roles for Sirt1 in neuronal firing and synaptic plasticity. J Neurosci. 2010; Vol. 30: 11815-25.
118. Ramadori G., Fujikawa T., Fukuda M., et al. SIRT1 deacetylase in POMC neurons is required for homeostatic defenses against diet-induced obesity. Cell Metab. 2010; Vol. 12: 78-87.
