CC BY
36
Л. Ф. Фассахова, Б. П. Струнин, Н. А. Фролова,
П. А. Гуревич
СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 1,4-ДИГИДРО-7-(МОРФОЛИНИЛ-4)-4-ОКСО-6-ФТОРО-1-ЭТИЛ-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ-3
КИСЛОТЫ (ПОЛИТРИЛА)
Разработан синтез, установлено строение, изучена антимикробная активность 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолин-
карбоновой-3 кислоты, предложенной в качестве лекарственного препарата ПОЛИТРИЛ для лечения инфекционных заболеваний в ветеринарной практике
К началу 60-х годов были открыты высоко активные антибактериальные препараты - ингибиторы ДНК-гиразы бактерий, относящиеся к классу 6-фторопроизводных 4-оксохинолинкарбоновых кислот-3 [1-4]. Достаточно подробно изучено влияние структурных фрагментов фторохинолонов на биологическую активность.
В работе [5] показано, что фрагмент «А» - структура пиридинона - определяет основной механизм антимикробного действия хинолонов-4. Фрагмент «В» - пиперазиновый цикл или другой азотсодержащий фрагмент - обеспечивает оптимизацию фармакокинетических свойств и повышение антимикробной активности. К - влияет на общее повышение активности; К2 - повышает активность и расширяет спектр действия; Кэ - повышает активность, расширяет спектр действия в отношении грамположительных бактерий и анаэробов. Из изложенных литературных сведений следовало, что различия в структуре хинолоно-карбоновых кислот определяют изменение спектра активности соединений, не затрагивая механизма действия.
Это побудило нас синтезировать, установить строение и изучить биологическую активность соединения, в котором фрагмент «В» - морфолиновый цикл, который используется в лекарственных средствах (фуразолин - дезинфицирующий препарат, фотрин - при лечении онкологических заболеваний), входит в состав противоопухолевого антибиотика - дактино-мицин, сердечно-сосудистого средства - этмозин, антидепрессантов - бефол, моклобемид.
Синтез целевого соединения 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинокарбоновой-3 кислоты, получившего после испытаний и начала применения в ветеринарии субстанции название политрил, осуществляли в несколько этапов.
При нагревании этил-3,3-диэтокси-2-(этоксикарбонил)пропаноата (1) с ортоэфиром муравьиной кислоты (2) при температуре 80 -1600С (в присутствии каталитических количеств ацетата цинка-дигидрата и уксусной кислоты) образовывался этил-3-этокси-2-(этоксикарбонил)пропеноат 3- выход 90-92%, содержание основного продукта 96%:
(ЕЮ)эСН + СИ2(ОООЕ1)2 ^ (ЕЮ)СН=С(СООЕ1Ь + 2ЕЮН.
2 1 3
Конденсацией (80-1300С, 1,5 ч) соед. 3 с 4-фторо-3-хлоробензоламином (4) получали 2-этоксикарбонил-3-(4-фторо-3-хлоробензоламино)пропеноат (5)
С1
F.
С1
ЫН2 + 3
- БЮН
Р.
ЫН-СН=С(СООЕ1)2
4
5
При термолизе (235-245 С, 1 ч) последний циклизуется в 1,4-дигидро-4-оксо-6-фторо-7-хлорохинолинкарбоксилат-3 (6). Циклизация соед. 5 в продукт 6 может протекать в положения 2 и 6 по отношению к аминогруппе. Естественно, что по стерическим соображениям более предпочтительным оказывается положение 6. Однако наблюдается образование до 10% изомера соед. 6, получающегося при замыкании цикла в сторону атома хлора; его приходится отделять от целевого соединения дробной кристаллизацией, пользуясь различной растворимостью обоих изомеров.
О
На следующем этапе осуществляли Ы-алкилирование гетероцикла 6 бромэтаном в присутствии гидроксида натрия (1н) при температуре 80 - 1000С, в результате чего синтезировали этил-1,4-дигидро-4-оксо-6-фторо-7-хлоро-1-этилхинолинкарбоксилат-3 (7).
О
При обработке соед. 7 избытком морфолина (при температуре кипения последнего) с выходом 92-96% образуется целевое соединение 8 - ,1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинокарбоновая-3 кислота
О
5
Полученное соединение 8-- мелкокристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета; т. пл. 235-237 0С.
Строение целевого соед. 8 доказано на основании результатов элементного анализа, данных ЯМР 1Н, 13С и 19Р-спектроскопии. Однородность и чистота продукта, используемого при испытаниях биологической активности, устанавливалась на основании данных высоко-эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Данные элементного анализа соед. 8: вычислено, %: C 65,31; H 5,78; N 9,52 C16H17N2O4F; найдено: C 65,78; H 6,02; N 9,37.
Спектра ЯМР 1Н политрила (8) (ГМДС, Б2О, Bruker, 75,39 МГц), м.д.: 1,02 т (3Н, С13Нз); 2,6 т (4Н, N(CH2)2); 2,7 т (4Н, О(СН2)2); 3,81 к (2Н, NCH2); 6,43 с (1Н, С8Н=); 7,36 д (1Н, С5Н=, Jfh= 3,75 Гц); 7,98 с (1Н, С2Н).
Спектр ЯМР 13С политрила (8) (D2O, Bruker, 22,63 МГц), м.д.: 14,0 (С13); 49,1 (С12); 50,1 (С14); 66,6 (С15); 104,5 (С8); 112,0 (С5); 117,1 (с3); 122,4 (С10); 136,5 (С9); 144,1 (С7); 147,2 (С2); 104,5 (С8); 152,7 (С6); 172,0 (С11); 175,0 (с4).
19
Атом фтора проявляется в спектре F 5 = - 48,1 ррт.
На основании проведенных исследований биологической активности политрил рекомендовано использовать: при лечении колибактериоза и сальмонеллеза молодняка крупного рогатого скота; для лечения цыплят и молодняка свиней при сальмонеллезе, стрептококко-зе, пастереллезе. В марте 2006 г. в Системе сертификации ГОСТ Р (Гостстандарт России) получен сертификат соответствия (№ РОСС RU.96. В10345) на использование политрила в качестве антибактериального лекарственного средства для орального применения при лечении животных.
Литература
1. Comhaire F.H. Concentration of pefloxacin in split ejaculates of patients. With chronic male accessory gland infection. // J. Urol. 1987. Vol. 138. P. 828-830.
2. Siporin C., Heifetz C.L. /Eda The New Generation of Quinoionea. New-York; London. 1990. P. 356-400.
3. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: «Биоинформ», 1995. 208 с.
4. Падейская, ЕН, МнацакянВ.Э. Эффективность фторхинолонов //Хим-фарм журнал. 1993. № 10. С. 26-28.
5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробная активность и механизм действия офлоксацина //Антибиотики и химиотерапия. 1996. № 9. С. 13-23.
© Л. Ф. Фассахова - соиск. каф. органической химии КГТУ; Б. П. Струнин - д-р техн. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; Н. А. Фролова - студ. КГТУ; П. А. Гуревич - д-р хм. наук, проф. каф. органической химии КГТУ.
