Б. П. Струнин, Л. Ф. Саттарова, П. А. Гуревич ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА НОВОГО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО
СРЕДСТВА ПОЛИТРИЛ
Разработана технологическая схема и в производственных условиях наработана одна тонна препарата политрил.
В настоящее время в медицине и ветеринарии широко используются высоко-активные антибактериальные препараты - ингибиторы ДНК-гиразы бактерий, относящиеся к классу 6-фторопроизводных 4-оксохинолинкарбоновых-3 кислот [1].
Достоверное установление строения политрила и результаты предварительного изучения биологической активности препарата [2-4] свидетельствовали о необходимости проведения широких и разносторонних испытаний, в том числе и изучения отдаленных последствий возможного действия препарата на животных и человека. Это потребовало наработки значительных количеств субстанции 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинкарбоновой-3 кислоты - политрила.
Естественно, что в лабораторных условиях наработать большие количества субстрата не представлялось возможным. Следствием явилась разработка, создание технологической схемы и выпуск партии (одной тонны) политрила на предприятии г. Стерли-тамака.
Процесс получения действующего вещества препарата политрил состоит из 6 химических стадий (рис. 1):
1) синтез 1-нитро-4-фторо-3-хлорбензола;
2) синтез 4-фторо-3-хлоранилина;
3) синтез диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты - этил-3-этокси-2-(этокси-карбонил)пропеноата;
4) синтез этилового эфира 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой ки-
5) синтез 1-этил-6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты;
6) синтез 1-этил-6-фторо-7-морфолино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кисло-
Процесс получения 4-фторо-3-фторонитробензола заключается в заместительном фторировании 3,4-дихлорнитробензола (3,4-ДХНБ) безводным фторидом калия в среде диметилсульфона (ДМС).
Схема реакции:
слоты;
ты.
Стадия 1. Синтез 4-фторо-3-фтооронитробензола
С1
И02 N02
Температура процесса 215 ± 50 С, время процесса 8-12 часов.
Рис. 1 - Блок-схема получения препарата политрил
Анилин
Рис. 1 - Блок-схема получения препарата политрил (окончание)
Морфолин
В присутствии воды идёт побочная реакция гидролиза с образованием 4-нитро-2-хлорфенола. Фторид калия, обладая щелочными свойствами, в присутствии воды содействует процессу гидролиза (образуется побочный трудно утилизируемый фенол).
Поэтому тщательная предварительная сушка фторида калия и его прокаливание при 300° С является главным условием успешного протекания реакции заместительного фторирования и получения 4-фторо-3-хлорнитробензола с высоким выходом.
Описание технологического процесса
Принципиальная схема установки фторирования 3,4-дихлорнитробензола (ДХНБ) представлена на рис. 2.
Исходный 3,4-ДХНБ загружается в реактор (поз. 4) в расплавленном виде под вакуумом (400-450 мм рт. ст.) с помощью металлорукава. Затем включают систему электрообогрева (СЭО) и при включенной мешалке доводят температуру в реакторе до 120-1300 С, загружают диметилсульфон и необходимое количество безводного фторида калия. Свободное пространство над реакционной смесью продувают азотом и доводят температуру смеси до 2150 С. При этой температуре реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов, затем отбирают пробу и анализируют на содержание СІ- иона. При содержании в пробе СІ- иона 34,0-34,2 % (в расчете на сухую смесь солей) реакцию следует считать законченной. Если содержание СІ- иона меньше 34,0 %, смесь при температуре 215 ± 50 С выдерживают еще 2 часа и вновь анализируют. После завершения реакции температуру в реакторе (поз. 4) снижают до 120-1300 С. В реактор-кристаллизатор 6 загружают балансовое количество толуола, включают мешалку, подают холодную воду в холодильник 15 и рубашку реактора и сливают реакционную массу из реактора 7. Температуру образующейся суспензии ДМС и солей доводят до 20-300 С и сливают на нутч-фильтр 9. Смесь солей и ДМС отфильтровывают под вакуумом, промывают толуолом и отжимают на фильтре. Фильтрат собирают в вакуум-сборнике 8, откуда переводится в вакуумный куб 17. В рубашку куба 17 подается нагретый теплоноситель. Отгоняющийся толуол через холодильник (поз. 19) собирается в сборнике конденсата 20 и используется повторно. Следует избегать попадания воды в реактор 4, так как в безводном толуоле растворимость ДМС составляет 0,15 % при 200 С, а соли совсем не растворяются. При попадании даже незначительных количеств воды растворимость ДМС в толуоле повышается в 15-20 раз, а растворимость 4-фторо-3-хлорнитробензола резко снижается, и отмывка его от ДМС и солей на фильтре становится неэффективной.
После завершения отгонки толуола из куба 17 начинают перегонку целевого продукта. В кубе 17 настраивают вакуум 50 мм рт. ст. 4-фторо-3-хлорнитробензол (целевой продукт) отгоняется при этом в вакууме при 130-1350 С. Для предотвращения его кристаллизации (температура плавления 40-420 С) в межтрубное пространство холодильника 19 подается горячая вода. Конденсат 4-фторо-3-хлорнитробензола собирается в сборнике 20. После завершения вакуумной перегонки в рубашку сборника подается горячая вода (60-700 С), продукт расплавляется, сливается в бочки и направляется на стадию получения 4-фторо-3-хлоранилина. Кубовый остаток из куба 17 разбавляется любым растворителем и направляется на термическое обезвреживание. Соли с нутч-фильтра 7 снимают и загружают в реактор 10, туда же заливают ацетон в количестве, соответствующем нормам технологического регламента. Суспензию слегка подогревают (до 40-500 С) и перемешивают, затем подают холодную воду в рубашку реактора (поз.10), охлаждают суспензию до 15-250 С и сливают на нутч-фильтр 11. Соли на фильтре промывают 20-30 л ацетона, снимают с фильтра и сушат в сушилке любого типа, обеспечивающей пожаро- и взрывобезопасность.
Рис. 2 - Принципиальная схема установки фторирования 3,4-ДХНБ: 1 - мерник 3,4-ДХНБ; 2 - бункер; 3, 9 - мерники; 4, 6, 10 - реакторы; 5 - ловушка конденсата; 7, 11 - нутч-фильтры; 8, 12 -вакуумные сборники; 13,17 - кубы; 14, 18 -насадочные колонны; 15, 19 - холодильники; 16, 20, 26 - сборники; 21 - вакуумный куб; 23 - сборник 3-хлор-4-фторанилина; 24 - вакуум-грибковая сушилка
Ацетоновый раствор ДМС переводят в реактор 10) и отгоняют ацетон через холодильник 15 в сборник конденсата 16. Ацетон используется многократно.
ДМС остается в реакторе 13, где он нагревается при перемешивании до 115-1200 С, его сушат для удаления следов воды и используют повторно.
Стадия 2. Синтез 4-фторо-3-хлоранилина
Процесс получения 4-фторо-3-хлоранилина заключается в восстановлении нитрогруппы 4-фторо-3-хлоронитробензола в водно-спиртовой среде действием мелкодисперсного железа по схеме:
Р Р
4 О
+ 9Ре + 4 Н20 -----------------------------► 4 + 3 Ре30
Чтобы реакция шла, необходимо обеспечить условия влажной коррозии железа. Этот процесс значительно быстрее идет в присутствии электролитов. Для этого чугунную стружку перед загрузкой необходимо обработать разбавленной соляной кислотой (протравить).
Описание технологического процесса
Принципиальная схема установки получения 4-фторо-3-хлоранилина представлена на рис. 3.
Процесс ведут в реакторах, представляющих собой чугунные или стальные цилиндрические аппараты, выложенные внутри кислотоупорными материалами - диабазовой плиткой. Аппараты снабжаются тихоходной мешалкой, которая ворошит тяжелый осадок чугуна и окислов железа. В реактор 7 емкостью 1 м3 из мерника 1 отмеряется этанол (или изопропиловый спирт) и из обогреваемого мерника 2 при включенной мешалке сливают 4-фторо-3-хлорнитробензол (температура плавления 41,5°С). Смесь перемешивают до полного растворения нитропродукта.
В широкогорлый пластиковый барабан емкостью 50 л насыпают на треть объема чугунную стружку. Заливают её 10-15 %-ным раствором соляной кислоты таким образом, чтобы жидкость покрывала чугун. Немедленно начинается реакция. Через 5-8 минут жидкость сливается со стружки. Материал готов к применению.
Раствор 4-фторо-3-хлорнитробензола в спирте при перемешивании в редакторе 7 нагревают до 78-820 С и через специальный шлюзовый дозатор начинают дозировать чугун. Скорость дозирования составляет 1,0-1,5 кг/мин, общее время дозирования - 2,53,0 часа.
Конец реакции определяется по результатам анализа. Проба массой 20-30 мл отфильтровывается через фильтровальную бумагу от железного шлама. К фильтрату добавляется избыток концентрированной соляной кислоты. Пробу разбавляют водой (при взаимодействии соляной кислоты с аминогруппой образуется аммонийная соль, хорошо растворимая в воде). Если после разбавления пробы образуется прозрачный раствор без мути, то реакцию следует считать законченной.
В реактор 7 добавляют 20%-ный раствор ЫаОИ до установления в реакционной смеси рН 7,5-8,5 (5-8 л раствора ЫаОИ). Это необходимо для коагуляции Ре304 и гидрооксидов железа. Реакционная масса без такой обработки очень трудно фильтруется, иногда не фильтруется совсем.
Рис. 3 - Принципиальная схема установки получения 4-фтор-3-хлоранилинометиленмалоната: 1 - мерник; 2 -обогреваемый мерник; 3, 7 - реакторы; 4 - обратный холодильник; 5,11,16 - прямые холодильники; 6,12,17 - приемники конденсата; 8 - кристаллизатор; 9 - нутч-фильтр; 10 - барабанная сушилка; 13 - вакуумный приемник; 14 - куб; 15 -
насадочная колонна
Полученная суспензия при работающей мешалке реактора 7 сливается на нутч-фильтр 9. Осадок на фильтре промывается спиртом через реактор 7 с целью смыва из него остатков продукта и железного шлама. Осадок на фильтре 9 отжимается, снимается и направляется на сушку. В качестве сушилки может быть использован любой аппарат, обеспечивающий пожаро- и взрывобезопасность и позволяющий собрать и сконденсировать пары спирта для его повторного использования. Высушенный железный шлам загружается в металлические банки и может быть утилизирован.
Фильтрат собирается в вакуум-приёмнике 13, откуда насосом забирается в барабанную сушилку 10 для отгонки спирта.
Стадия 3. Синтез диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты (ДЭЭММ) - этил-3-этокси-2-(этоксикарбонил)пропеноата
Процесс заключается в конденсации малонового эфира с триэтилортоформиатом в присутствии каталитических количеств ацетата цинка дигидрата и уксусной кислоты.
Схема реакций:
Выход продукта реакции (ДЭЭММ) 90-92 %, содержание основного продукта 90-92 %.
Процесс состоит из двух операций:
1) конденсация диэтилмалоната с триэтилортоформиатом (ТЭОФ) и отгонка образующегося в ходе реакции этанола;
2) отгонка избыточного триэтилортоформиата в вакуумном кубе.
Процесс получения ДЭЭММ происходит с полным расходом диэтилмалоната. Для этого необходимо брать избыток ТЭОФ (1:3) и постоянно поддерживать кислую среду, периодически добавляя уксусную кислоту в реакционную массу. Схема установки конденсации малонового эфира и ТЭОФ представлена на рис. 4. Избыток ТЭОФ удаляется путем отгонки, осуществляемой в кубе 11 при температуре не выше 152-1570 С в присутствии уксусной кислоты. Остаточное количество ТЭОФ удаляют из реакционной массы под вакуумом.
Целевой продукт - ДЭЭММ - сливается в бочки и направляется на стадию конденсации ДЭЭММ и 4-фторо-3-хлоранилина. Общее время процесса составляет 23-24 часа.
Стадия 4. Синтез этилового эфира 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты
Процесс заключается в предварительной конденсации 4-фторо-3-хлоранилина с ди-этилэтоксиметиленмалонатом в среде высококипящего растворителя с последующей термической циклизацией образующегося 4-фторо-3-хлоранилинометиленмалоната - 2-этоксикарбонил-3-(4-фторо-3-хлоробензоламино)пропеноата:
? О
С1 С -ос2н5
/
+ с2н5о—сн = с
ЫН
чс -ОС2Н5 II
о
- С2Н5ОН
р
о
СІ
о
ЫН — сн = с
О
Образующийся этиловый эфир 6-фторо-7-хлоро-1,4-дигидро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты (циклический эфир) является структурной базой для получения действующего вещества препарата политрил - 1-этил-6-фторо-7-
морфолино-1,4-дигидро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты.
Процесс получения циклического эфира состоит из двух фаз, различающихся по температурному режиму:
- фаза конденсации 4-фтор-3-хлоранилина с ДЭЭММ протекает при температуре 80-1300 С в течение 1,5 часа;
- фаза циклизации 4-фторо-3-хлоранилинометиленмалоната осуществляется при температуре 235-2450 С в течение одного часа.
Для завершения процесса циклизации дается выдержка при температуре 245-2550 С в течение 0,5 часа. В качестве растворителя используется дизельное топливо летнее (ДТЛ).
Таким образом, для успешного проведения процесса циклизации рекомендуются следующие условия:
- мольное соотношение 4-фторо-3-хлоранилин : ДЭЭММ 1 : 1,05
- растворитель ДТЛ
- концентрация реагентов 0,68-0,70 моль/л
- 11, 80-1300С
- 12, 235-2450С
- 13, 245-2550С
- общее время реакции 3 ч
Описание технологического процесса
Принципиальная схема установки получения
хлоранилинометиленмалоната и его циклизации представлена на рис. 3, 4.
4-фтор-3-
Рис. 4 - Принципиальная схема установки циклизации 4-фтор-3-хлоранилинометиленмалоната: 1 - мерник; 2 -загрузочный бункер; 3, 7 - реактор; 4 - насадочная колонка; 5, 13 - холодильники; 6 - разделительный сосуд; 8 - нутч-фильтр; 9 - вакуумный сборник; 10 - накопительная емкость; 11 - куб; 12 - насадочная колонна; 14 - сборник этанола
В реактор 3 (рис. 3) загружают необходимое количество 4-фторо-3-хлоранилина и диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты. Включают систему СЭО (специальное электрооборудование) реактора 3 и при включенной мешалке через холодильник 5 в приемник конденсата 6 отгоняют спирт при температуре 85-900 С. Загружают ДТЛ. Свободное пространство над реакционной смесью в реакторе 3 продувают азотом и с помощью СЭО в течение 1,5 часа поднимают температуру в реакторе с 80 до 1300 С. При этом начинается выделение этанола в результате конденсации 4-фторо-3-хлоранилина с ДЭ-ЭММ. Выделяющиеся пары этанола прогревают обратный холодильник до 75-800 С, и накапливающийся этанол начинает отгоняться и конденсироваться в холодильнике (поз. 5). С помощью СЭО поднимают температуру в реакторе 3 до 2350 С. Начинается интенсивная отгонка этанола, пары ДТЛ конденсируются в обратном холодильнике 4 и конденсат возвращается в реактор 3. Поднимают температуру до 2450 С и выдерживают 1 час, затем доводят температуру в реакторе 3 до 2550 С и выключают СЭО. Реакция циклизации заканчивается. Перемешивание в реакторе 3 продолжают до температуры 130-150° С (естественное охлаждение). За это время в реакционной массе формируется суспензия.
Суспензию сливают в кристаллизатор 7, где она охлаждается до 20-300 С в результате подачи холодной воды в рубашку аппарата. Отмечено, что не следует охлаждать суспензию ниже 200 С, так как циклический продукт в ДТЛ при этой температуре нерастворим, а вязкость ДТЛ резко возрастает, и как следствие влажность продукта сильно увеличивается. Это приводит к большим потерям ДТЛ.
Осадок циклического эфира на фильтре 8 (рис. 4) промывают толуолом, снимают с фильтра и сушат на сушилке, обеспечивающей пожаро- и взрывобезопасность. Промывной толуол и конденсат из сушилки рекомендуется собирать раздельно и после регенерации использовать повторно.
Фильтрат ДТЛ может быть регенерирован вакуумной перегонкой или промывкой концентрированной серной кислотой, затем водой и сушкой на адсорбентах.
Стадия 5. Синтез 1-этил-6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой-3 кислоты
Процесс заключается в предварительном гидролизе этилового эфира 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты и получении водного раствора натриевой соли 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты с последующим этилированием бромистым этилом:
Образующуюся натриевую соль выделяют из реакционной массы, переводя в ки-
слоту подкислением уксусной кислотой. Процесс получения кислоты состоит из двух фаз, различающихся по температурному режиму:
- фаза гидролиза этилового эфира 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигид-
рохинолинкарбоновой-3 кислоты проводится при температуре 100-1050 С и атмосферном давлении с одновременной отгонкой образующегося этилового спирта;
- фаза этилирования натриевой соли циклической кислоты осуществляется при температуре 80°С и избыточном давлением 0,2 МПа.
Выделение кислоты производят переводом соли в свободную кислоту, которая не растворяется в воде, с дальнейшим фильтрованием и сушкой.
Мольное соотношение этилового эфира циклической кислоты : ЫаОН 1:3;
Мольное соотношение этилового эфира циклической кислоты : С2Н5ВГ 1:3.
Время гидролиза 3 часа, время этилирования 18-24 часа.
Описание технологического процесса
В реактор заливают водопроводную воду и загружают расчетное количество твердого едкого натра. Концентрация этилового эфира циклической кислоты должна быть в пределах 10-12 % мас. Загружают этиловый эфир циклической кислоты и нагревают при перемешивании до 85-900 С. В этих условиях происходит гидролиз и выделяется этиловый спирт, который через холодильник поступает в приемник.
Процесс ведут, поднимая температуру отгонки спирта до 98-100° С. Охлажденный до 40-500 С раствор натриевой соли циклической кислоты фильтруют на нутч-фильтре от примесей со стадии циклизации. Фильтрат - водный раствор натриевой соли циклической кислоты - направляют в реактор для этилирования. В реактор дозируют необходимое количество бромистого этила, затем его герметизируют и поднимают температуру в нем до 800 С. Процесс ведут при интенсивном перемешивании. Контроль давления в реакторе осуществляется манометром.
После проведения процесса реактор охлаждают до 10-150 С, стравливают через ловушку избыточное давление (обычно порядка 0,01 МПа), подкисляют реакционную массу уксусной кислотой до рН=6,0-4,5. Полученную суспензию 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты фильтруют на нутч-фильтре. Осадок на фильтре промывают водой.
Фильтраты (основной и промывной) направляют на обезвреживание. Влажный осадок с фильтра выгружают и сушат в полочной сушилке при температуре 70-900 С. Сухой продукт поступает на следующую стадию.
Стадия 6. Синтез 1-этил-6-фторо-7-морфолино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин -3 карбоновой кислоты
Процесс заключается в замене хлора в положении 7 хинолинового кольца на мор-
фолин:
О О
НЧ Я ---------* + неї
Для проведения процесса необходимо выдерживать весовые соотношения реагентов: этилированная циклическая кислота : морфолин = 1 : 2,5-2,7. Такое соотношение позволяет максимально выделить целевой продукт из реакционной массы. Температура процесса - 110-115 С.
Описание технологического процесса
В реактор заливают расчетное количество морфолина, затем загружают сухую 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З карбоновую кислоту и при перемешивании нагревают до 11Gg С в течение 1G часов.
Реакционную массу охлаждают до 15-2G0 С для кристаллизации целевого соединения (5-6 часов). Образовавшуюся суспензию на нутч-фильтре отделяют от избытка мор-фолина. Морфолиновый фильтрат направляют на выделение чистого морфолина для дальнейшего использования а кубовый остаток - на утилизацию.
Влажный осадок с нутч-фильтра выгружают в реактор и суспендируют в воде. В реактор загружают твердый NaOH (1 моль на моль исходной кислоты). Смесь при перемешивании нагревают в течение двух часов до температуры 8G-9GG С. Затем реактор охлаждают до температуры 15-2G0 С и фильтруют на нутч-фильтре от примесей, не растворяющихся в щелочной среде.
Твердый осадок с фильтра направляют на утилизацию.
Фильтрат - прозрачный раствор натриевой соли 1-этил-6-фтор-7-морфолино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З карбоновой кислоты - поступает на операцию выделения.
Выделение проводят путем превращения натриевой соли в кислоту, подкисляя фильтрат уксусной кислотой до pH = 4,5-6. При этом образуется суспензия с концентрацией твердой фазы 8-10 % мас. Суспензию направляют на нутч-фильтр, хорошо отжимают и дважды твердый осадок промывают водой, подогретой до температуры 6GG С. Фильтрат направляют на утилизацию. Влажный твердый осадок выгружают и сушат в сушилке при температуре 7G-8GG С.
Конечный продукт - 1-этил-6-фторо-7-морфолино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З карбоновая кислота представляет собой твердый, хорошо сыпучий продукт светло-желтого цвета, который направляют для приготовления препаративной формы.
Выводы
Разработана технологическая схема препарата политрил и в производственных условиях наработана одна тонна данного продукта, на который, после широких лабораторных и полевых испытаний биологической активности выдано Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных [5].
Литература
1. Падейская, Е.Н. Фторхинолоны //Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев - М.; Биоинформ, 1995. - 208 с.
2. Фассахова, Л.Ф. Синтез, строение и биологическая активность 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-З кислоты (политрила) /Л.Ф. Фассахова [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2GG6. - № 2. - С. 2G8-21G.
3. Струнин, Б.П. Политрил - новое антимикробное средство/ Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2006. - № 5 - С. 27-31.
4. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.
5. Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных. - Рег. № ПВР-2-4.5/01547 от 6.02.2006 и № ПВР-2-4.5/01548 от 6.02.2006.
© Б. П. Струнин - д-р хим. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; Л. Ф. Сатарова - соиск. каф. органической химии КГТУ; П.А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ.