Научная статья на тему 'Технология производства нового антибактериального средства политрил'

Технология производства нового антибактериального средства политрил Текст научной статьи по специальности «Химические технологии»

CC BY
299
208
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Аннотация научной статьи по химическим технологиям, автор научной работы — Струнин Б. П., Саттарова Л. Ф., Гуревич П. А.

Разработана технологическая схема и в производственных условиях на-работана одна тонна препарата политрил

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по химическим технологиям , автор научной работы — Струнин Б. П., Саттарова Л. Ф., Гуревич П. А.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Технология производства нового антибактериального средства политрил»

Б. П. Струнин, Л. Ф. Саттарова, П. А. Гуревич ТЕХНОЛОГИЯ ПРОИЗВОДСТВА НОВОГО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО

СРЕДСТВА ПОЛИТРИЛ

Разработана технологическая схема и в производственных условиях наработана одна тонна препарата политрил.

В настоящее время в медицине и ветеринарии широко используются высоко-активные антибактериальные препараты - ингибиторы ДНК-гиразы бактерий, относящиеся к классу 6-фторопроизводных 4-оксохинолинкарбоновых-3 кислот [1].

Достоверное установление строения политрила и результаты предварительного изучения биологической активности препарата [2-4] свидетельствовали о необходимости проведения широких и разносторонних испытаний, в том числе и изучения отдаленных последствий возможного действия препарата на животных и человека. Это потребовало наработки значительных количеств субстанции 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинкарбоновой-3 кислоты - политрила.

Естественно, что в лабораторных условиях наработать большие количества субстрата не представлялось возможным. Следствием явилась разработка, создание технологической схемы и выпуск партии (одной тонны) политрила на предприятии г. Стерли-тамака.

Процесс получения действующего вещества препарата политрил состоит из 6 химических стадий (рис. 1):

1) синтез 1-нитро-4-фторо-3-хлорбензола;

2) синтез 4-фторо-3-хлоранилина;

3) синтез диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты - этил-3-этокси-2-(этокси-карбонил)пропеноата;

4) синтез этилового эфира 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой ки-

5) синтез 1-этил-6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты;

6) синтез 1-этил-6-фторо-7-морфолино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кисло-

Процесс получения 4-фторо-3-фторонитробензола заключается в заместительном фторировании 3,4-дихлорнитробензола (3,4-ДХНБ) безводным фторидом калия в среде диметилсульфона (ДМС).

Схема реакции:

слоты;

ты.

Стадия 1. Синтез 4-фторо-3-фтооронитробензола

С1

И02 N02

Температура процесса 215 ± 50 С, время процесса 8-12 часов.

Рис. 1 - Блок-схема получения препарата политрил

Анилин

Рис. 1 - Блок-схема получения препарата политрил (окончание)

Морфолин

В присутствии воды идёт побочная реакция гидролиза с образованием 4-нитро-2-хлорфенола. Фторид калия, обладая щелочными свойствами, в присутствии воды содействует процессу гидролиза (образуется побочный трудно утилизируемый фенол).

Поэтому тщательная предварительная сушка фторида калия и его прокаливание при 300° С является главным условием успешного протекания реакции заместительного фторирования и получения 4-фторо-3-хлорнитробензола с высоким выходом.

Описание технологического процесса

Принципиальная схема установки фторирования 3,4-дихлорнитробензола (ДХНБ) представлена на рис. 2.

Исходный 3,4-ДХНБ загружается в реактор (поз. 4) в расплавленном виде под вакуумом (400-450 мм рт. ст.) с помощью металлорукава. Затем включают систему электрообогрева (СЭО) и при включенной мешалке доводят температуру в реакторе до 120-1300 С, загружают диметилсульфон и необходимое количество безводного фторида калия. Свободное пространство над реакционной смесью продувают азотом и доводят температуру смеси до 2150 С. При этой температуре реакционную смесь перемешивают в течение 8 часов, затем отбирают пробу и анализируют на содержание СІ- иона. При содержании в пробе СІ- иона 34,0-34,2 % (в расчете на сухую смесь солей) реакцию следует считать законченной. Если содержание СІ- иона меньше 34,0 %, смесь при температуре 215 ± 50 С выдерживают еще 2 часа и вновь анализируют. После завершения реакции температуру в реакторе (поз. 4) снижают до 120-1300 С. В реактор-кристаллизатор 6 загружают балансовое количество толуола, включают мешалку, подают холодную воду в холодильник 15 и рубашку реактора и сливают реакционную массу из реактора 7. Температуру образующейся суспензии ДМС и солей доводят до 20-300 С и сливают на нутч-фильтр 9. Смесь солей и ДМС отфильтровывают под вакуумом, промывают толуолом и отжимают на фильтре. Фильтрат собирают в вакуум-сборнике 8, откуда переводится в вакуумный куб 17. В рубашку куба 17 подается нагретый теплоноситель. Отгоняющийся толуол через холодильник (поз. 19) собирается в сборнике конденсата 20 и используется повторно. Следует избегать попадания воды в реактор 4, так как в безводном толуоле растворимость ДМС составляет 0,15 % при 200 С, а соли совсем не растворяются. При попадании даже незначительных количеств воды растворимость ДМС в толуоле повышается в 15-20 раз, а растворимость 4-фторо-3-хлорнитробензола резко снижается, и отмывка его от ДМС и солей на фильтре становится неэффективной.

После завершения отгонки толуола из куба 17 начинают перегонку целевого продукта. В кубе 17 настраивают вакуум 50 мм рт. ст. 4-фторо-3-хлорнитробензол (целевой продукт) отгоняется при этом в вакууме при 130-1350 С. Для предотвращения его кристаллизации (температура плавления 40-420 С) в межтрубное пространство холодильника 19 подается горячая вода. Конденсат 4-фторо-3-хлорнитробензола собирается в сборнике 20. После завершения вакуумной перегонки в рубашку сборника подается горячая вода (60-700 С), продукт расплавляется, сливается в бочки и направляется на стадию получения 4-фторо-3-хлоранилина. Кубовый остаток из куба 17 разбавляется любым растворителем и направляется на термическое обезвреживание. Соли с нутч-фильтра 7 снимают и загружают в реактор 10, туда же заливают ацетон в количестве, соответствующем нормам технологического регламента. Суспензию слегка подогревают (до 40-500 С) и перемешивают, затем подают холодную воду в рубашку реактора (поз.10), охлаждают суспензию до 15-250 С и сливают на нутч-фильтр 11. Соли на фильтре промывают 20-30 л ацетона, снимают с фильтра и сушат в сушилке любого типа, обеспечивающей пожаро- и взрывобезопасность.

Рис. 2 - Принципиальная схема установки фторирования 3,4-ДХНБ: 1 - мерник 3,4-ДХНБ; 2 - бункер; 3, 9 - мерники; 4, 6, 10 - реакторы; 5 - ловушка конденсата; 7, 11 - нутч-фильтры; 8, 12 -вакуумные сборники; 13,17 - кубы; 14, 18 -насадочные колонны; 15, 19 - холодильники; 16, 20, 26 - сборники; 21 - вакуумный куб; 23 - сборник 3-хлор-4-фторанилина; 24 - вакуум-грибковая сушилка

Ацетоновый раствор ДМС переводят в реактор 10) и отгоняют ацетон через холодильник 15 в сборник конденсата 16. Ацетон используется многократно.

ДМС остается в реакторе 13, где он нагревается при перемешивании до 115-1200 С, его сушат для удаления следов воды и используют повторно.

Стадия 2. Синтез 4-фторо-3-хлоранилина

Процесс получения 4-фторо-3-хлоранилина заключается в восстановлении нитрогруппы 4-фторо-3-хлоронитробензола в водно-спиртовой среде действием мелкодисперсного железа по схеме:

Р Р

4 О

+ 9Ре + 4 Н20 -----------------------------► 4 + 3 Ре30

Чтобы реакция шла, необходимо обеспечить условия влажной коррозии железа. Этот процесс значительно быстрее идет в присутствии электролитов. Для этого чугунную стружку перед загрузкой необходимо обработать разбавленной соляной кислотой (протравить).

Описание технологического процесса

Принципиальная схема установки получения 4-фторо-3-хлоранилина представлена на рис. 3.

Процесс ведут в реакторах, представляющих собой чугунные или стальные цилиндрические аппараты, выложенные внутри кислотоупорными материалами - диабазовой плиткой. Аппараты снабжаются тихоходной мешалкой, которая ворошит тяжелый осадок чугуна и окислов железа. В реактор 7 емкостью 1 м3 из мерника 1 отмеряется этанол (или изопропиловый спирт) и из обогреваемого мерника 2 при включенной мешалке сливают 4-фторо-3-хлорнитробензол (температура плавления 41,5°С). Смесь перемешивают до полного растворения нитропродукта.

В широкогорлый пластиковый барабан емкостью 50 л насыпают на треть объема чугунную стружку. Заливают её 10-15 %-ным раствором соляной кислоты таким образом, чтобы жидкость покрывала чугун. Немедленно начинается реакция. Через 5-8 минут жидкость сливается со стружки. Материал готов к применению.

Раствор 4-фторо-3-хлорнитробензола в спирте при перемешивании в редакторе 7 нагревают до 78-820 С и через специальный шлюзовый дозатор начинают дозировать чугун. Скорость дозирования составляет 1,0-1,5 кг/мин, общее время дозирования - 2,53,0 часа.

Конец реакции определяется по результатам анализа. Проба массой 20-30 мл отфильтровывается через фильтровальную бумагу от железного шлама. К фильтрату добавляется избыток концентрированной соляной кислоты. Пробу разбавляют водой (при взаимодействии соляной кислоты с аминогруппой образуется аммонийная соль, хорошо растворимая в воде). Если после разбавления пробы образуется прозрачный раствор без мути, то реакцию следует считать законченной.

В реактор 7 добавляют 20%-ный раствор ЫаОИ до установления в реакционной смеси рН 7,5-8,5 (5-8 л раствора ЫаОИ). Это необходимо для коагуляции Ре304 и гидрооксидов железа. Реакционная масса без такой обработки очень трудно фильтруется, иногда не фильтруется совсем.

Рис. 3 - Принципиальная схема установки получения 4-фтор-3-хлоранилинометиленмалоната: 1 - мерник; 2 -обогреваемый мерник; 3, 7 - реакторы; 4 - обратный холодильник; 5,11,16 - прямые холодильники; 6,12,17 - приемники конденсата; 8 - кристаллизатор; 9 - нутч-фильтр; 10 - барабанная сушилка; 13 - вакуумный приемник; 14 - куб; 15 -

насадочная колонна

Полученная суспензия при работающей мешалке реактора 7 сливается на нутч-фильтр 9. Осадок на фильтре промывается спиртом через реактор 7 с целью смыва из него остатков продукта и железного шлама. Осадок на фильтре 9 отжимается, снимается и направляется на сушку. В качестве сушилки может быть использован любой аппарат, обеспечивающий пожаро- и взрывобезопасность и позволяющий собрать и сконденсировать пары спирта для его повторного использования. Высушенный железный шлам загружается в металлические банки и может быть утилизирован.

Фильтрат собирается в вакуум-приёмнике 13, откуда насосом забирается в барабанную сушилку 10 для отгонки спирта.

Стадия 3. Синтез диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты (ДЭЭММ) - этил-3-этокси-2-(этоксикарбонил)пропеноата

Процесс заключается в конденсации малонового эфира с триэтилортоформиатом в присутствии каталитических количеств ацетата цинка дигидрата и уксусной кислоты.

Схема реакций:

Выход продукта реакции (ДЭЭММ) 90-92 %, содержание основного продукта 90-92 %.

Процесс состоит из двух операций:

1) конденсация диэтилмалоната с триэтилортоформиатом (ТЭОФ) и отгонка образующегося в ходе реакции этанола;

2) отгонка избыточного триэтилортоформиата в вакуумном кубе.

Процесс получения ДЭЭММ происходит с полным расходом диэтилмалоната. Для этого необходимо брать избыток ТЭОФ (1:3) и постоянно поддерживать кислую среду, периодически добавляя уксусную кислоту в реакционную массу. Схема установки конденсации малонового эфира и ТЭОФ представлена на рис. 4. Избыток ТЭОФ удаляется путем отгонки, осуществляемой в кубе 11 при температуре не выше 152-1570 С в присутствии уксусной кислоты. Остаточное количество ТЭОФ удаляют из реакционной массы под вакуумом.

Целевой продукт - ДЭЭММ - сливается в бочки и направляется на стадию конденсации ДЭЭММ и 4-фторо-3-хлоранилина. Общее время процесса составляет 23-24 часа.

Стадия 4. Синтез этилового эфира 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты

Процесс заключается в предварительной конденсации 4-фторо-3-хлоранилина с ди-этилэтоксиметиленмалонатом в среде высококипящего растворителя с последующей термической циклизацией образующегося 4-фторо-3-хлоранилинометиленмалоната - 2-этоксикарбонил-3-(4-фторо-3-хлоробензоламино)пропеноата:

? О

С1 С -ос2н5

/

+ с2н5о—сн = с

ЫН

чс -ОС2Н5 II

о

- С2Н5ОН

р

о

СІ

о

ЫН — сн = с

О

Образующийся этиловый эфир 6-фторо-7-хлоро-1,4-дигидро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты (циклический эфир) является структурной базой для получения действующего вещества препарата политрил - 1-этил-6-фторо-7-

морфолино-1,4-дигидро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты.

Процесс получения циклического эфира состоит из двух фаз, различающихся по температурному режиму:

- фаза конденсации 4-фтор-3-хлоранилина с ДЭЭММ протекает при температуре 80-1300 С в течение 1,5 часа;

- фаза циклизации 4-фторо-3-хлоранилинометиленмалоната осуществляется при температуре 235-2450 С в течение одного часа.

Для завершения процесса циклизации дается выдержка при температуре 245-2550 С в течение 0,5 часа. В качестве растворителя используется дизельное топливо летнее (ДТЛ).

Таким образом, для успешного проведения процесса циклизации рекомендуются следующие условия:

- мольное соотношение 4-фторо-3-хлоранилин : ДЭЭММ 1 : 1,05

- растворитель ДТЛ

- концентрация реагентов 0,68-0,70 моль/л

- 11, 80-1300С

- 12, 235-2450С

- 13, 245-2550С

- общее время реакции 3 ч

Описание технологического процесса

Принципиальная схема установки получения

хлоранилинометиленмалоната и его циклизации представлена на рис. 3, 4.

4-фтор-3-

Рис. 4 - Принципиальная схема установки циклизации 4-фтор-3-хлоранилинометиленмалоната: 1 - мерник; 2 -загрузочный бункер; 3, 7 - реактор; 4 - насадочная колонка; 5, 13 - холодильники; 6 - разделительный сосуд; 8 - нутч-фильтр; 9 - вакуумный сборник; 10 - накопительная емкость; 11 - куб; 12 - насадочная колонна; 14 - сборник этанола

В реактор 3 (рис. 3) загружают необходимое количество 4-фторо-3-хлоранилина и диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты. Включают систему СЭО (специальное электрооборудование) реактора 3 и при включенной мешалке через холодильник 5 в приемник конденсата 6 отгоняют спирт при температуре 85-900 С. Загружают ДТЛ. Свободное пространство над реакционной смесью в реакторе 3 продувают азотом и с помощью СЭО в течение 1,5 часа поднимают температуру в реакторе с 80 до 1300 С. При этом начинается выделение этанола в результате конденсации 4-фторо-3-хлоранилина с ДЭ-ЭММ. Выделяющиеся пары этанола прогревают обратный холодильник до 75-800 С, и накапливающийся этанол начинает отгоняться и конденсироваться в холодильнике (поз. 5). С помощью СЭО поднимают температуру в реакторе 3 до 2350 С. Начинается интенсивная отгонка этанола, пары ДТЛ конденсируются в обратном холодильнике 4 и конденсат возвращается в реактор 3. Поднимают температуру до 2450 С и выдерживают 1 час, затем доводят температуру в реакторе 3 до 2550 С и выключают СЭО. Реакция циклизации заканчивается. Перемешивание в реакторе 3 продолжают до температуры 130-150° С (естественное охлаждение). За это время в реакционной массе формируется суспензия.

Суспензию сливают в кристаллизатор 7, где она охлаждается до 20-300 С в результате подачи холодной воды в рубашку аппарата. Отмечено, что не следует охлаждать суспензию ниже 200 С, так как циклический продукт в ДТЛ при этой температуре нерастворим, а вязкость ДТЛ резко возрастает, и как следствие влажность продукта сильно увеличивается. Это приводит к большим потерям ДТЛ.

Осадок циклического эфира на фильтре 8 (рис. 4) промывают толуолом, снимают с фильтра и сушат на сушилке, обеспечивающей пожаро- и взрывобезопасность. Промывной толуол и конденсат из сушилки рекомендуется собирать раздельно и после регенерации использовать повторно.

Фильтрат ДТЛ может быть регенерирован вакуумной перегонкой или промывкой концентрированной серной кислотой, затем водой и сушкой на адсорбентах.

Стадия 5. Синтез 1-этил-6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой-3 кислоты

Процесс заключается в предварительном гидролизе этилового эфира 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты и получении водного раствора натриевой соли 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты с последующим этилированием бромистым этилом:

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Образующуюся натриевую соль выделяют из реакционной массы, переводя в ки-

слоту подкислением уксусной кислотой. Процесс получения кислоты состоит из двух фаз, различающихся по температурному режиму:

- фаза гидролиза этилового эфира 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигид-

рохинолинкарбоновой-3 кислоты проводится при температуре 100-1050 С и атмосферном давлении с одновременной отгонкой образующегося этилового спирта;

- фаза этилирования натриевой соли циклической кислоты осуществляется при температуре 80°С и избыточном давлением 0,2 МПа.

Выделение кислоты производят переводом соли в свободную кислоту, которая не растворяется в воде, с дальнейшим фильтрованием и сушкой.

Мольное соотношение этилового эфира циклической кислоты : ЫаОН 1:3;

Мольное соотношение этилового эфира циклической кислоты : С2Н5ВГ 1:3.

Время гидролиза 3 часа, время этилирования 18-24 часа.

Описание технологического процесса

В реактор заливают водопроводную воду и загружают расчетное количество твердого едкого натра. Концентрация этилового эфира циклической кислоты должна быть в пределах 10-12 % мас. Загружают этиловый эфир циклической кислоты и нагревают при перемешивании до 85-900 С. В этих условиях происходит гидролиз и выделяется этиловый спирт, который через холодильник поступает в приемник.

Процесс ведут, поднимая температуру отгонки спирта до 98-100° С. Охлажденный до 40-500 С раствор натриевой соли циклической кислоты фильтруют на нутч-фильтре от примесей со стадии циклизации. Фильтрат - водный раствор натриевой соли циклической кислоты - направляют в реактор для этилирования. В реактор дозируют необходимое количество бромистого этила, затем его герметизируют и поднимают температуру в нем до 800 С. Процесс ведут при интенсивном перемешивании. Контроль давления в реакторе осуществляется манометром.

После проведения процесса реактор охлаждают до 10-150 С, стравливают через ловушку избыточное давление (обычно порядка 0,01 МПа), подкисляют реакционную массу уксусной кислотой до рН=6,0-4,5. Полученную суспензию 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты фильтруют на нутч-фильтре. Осадок на фильтре промывают водой.

Фильтраты (основной и промывной) направляют на обезвреживание. Влажный осадок с фильтра выгружают и сушат в полочной сушилке при температуре 70-900 С. Сухой продукт поступает на следующую стадию.

Стадия 6. Синтез 1-этил-6-фторо-7-морфолино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин -3 карбоновой кислоты

Процесс заключается в замене хлора в положении 7 хинолинового кольца на мор-

фолин:

О О

НЧ Я ---------* + неї

Для проведения процесса необходимо выдерживать весовые соотношения реагентов: этилированная циклическая кислота : морфолин = 1 : 2,5-2,7. Такое соотношение позволяет максимально выделить целевой продукт из реакционной массы. Температура процесса - 110-115 С.

Описание технологического процесса

В реактор заливают расчетное количество морфолина, затем загружают сухую 6-фторо-7-хлоро-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З карбоновую кислоту и при перемешивании нагревают до 11Gg С в течение 1G часов.

Реакционную массу охлаждают до 15-2G0 С для кристаллизации целевого соединения (5-6 часов). Образовавшуюся суспензию на нутч-фильтре отделяют от избытка мор-фолина. Морфолиновый фильтрат направляют на выделение чистого морфолина для дальнейшего использования а кубовый остаток - на утилизацию.

Влажный осадок с нутч-фильтра выгружают в реактор и суспендируют в воде. В реактор загружают твердый NaOH (1 моль на моль исходной кислоты). Смесь при перемешивании нагревают в течение двух часов до температуры 8G-9GG С. Затем реактор охлаждают до температуры 15-2G0 С и фильтруют на нутч-фильтре от примесей, не растворяющихся в щелочной среде.

Твердый осадок с фильтра направляют на утилизацию.

Фильтрат - прозрачный раствор натриевой соли 1-этил-6-фтор-7-морфолино-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-З карбоновой кислоты - поступает на операцию выделения.

Выделение проводят путем превращения натриевой соли в кислоту, подкисляя фильтрат уксусной кислотой до pH = 4,5-6. При этом образуется суспензия с концентрацией твердой фазы 8-10 % мас. Суспензию направляют на нутч-фильтр, хорошо отжимают и дважды твердый осадок промывают водой, подогретой до температуры 6GG С. Фильтрат направляют на утилизацию. Влажный твердый осадок выгружают и сушат в сушилке при температуре 7G-8GG С.

Конечный продукт - 1-этил-6-фторо-7-морфолино-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З карбоновая кислота представляет собой твердый, хорошо сыпучий продукт светло-желтого цвета, который направляют для приготовления препаративной формы.

Выводы

Разработана технологическая схема препарата политрил и в производственных условиях наработана одна тонна данного продукта, на который, после широких лабораторных и полевых испытаний биологической активности выдано Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных [5].

Литература

1. Падейская, Е.Н. Фторхинолоны //Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев - М.; Биоинформ, 1995. - 208 с.

2. Фассахова, Л.Ф. Синтез, строение и биологическая активность 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-З кислоты (политрила) /Л.Ф. Фассахова [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2GG6. - № 2. - С. 2G8-21G.

3. Струнин, Б.П. Политрил - новое антимикробное средство/ Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2006. - № 5 - С. 27-31.

4. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.

5. Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных. - Рег. № ПВР-2-4.5/01547 от 6.02.2006 и № ПВР-2-4.5/01548 от 6.02.2006.

© Б. П. Струнин - д-р хим. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; Л. Ф. Сатарова - соиск. каф. органической химии КГТУ; П.А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.