CC BY
49
Б. П. Струнин, Л. Ф. Саттарова, Р. З. Мусин,
А. Т. Губайдуллин, П. А. Гуревич
СТРОЕНИЕ НОВОГО АНТИМИКРОБНОГО СРЕДСТВА ПОЛИТРИЛ
Изучено строение нового представителя хинолонового ряда - 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинкарбоновой-3 кислоты - высокоэффективного химиотерапевтического средства системного действия с широким диапазоном показаний к применению при лечении инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов - под торговым названием «Политрил».
При поиске антимикробных средств наиболее существенной и одновременно весьма сложной является разработка препаратов с новым механизмом антимикробного действия, либо с принципиально более высоким уровнем активности, существенно превышающим в инфицированном организме активность известных средств [1].
Нами синтезирован новый представитель фторохинолонов - 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этилхинолинкарбоновая-3 кислота [2-4]. После широких испытаний биологической активности соединение получило «Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных» и зарегистрировано под названием Политрил [5].
Поскольку политрил предназначен для использования в качестве лекарственного средства, в данной работе была поставлена цель - установить строение препарата различными физико-химическими методами. Ранее были использованы методы ИК- , ЯМР 1Н- и С13- спектроскопии [2, 3]. В этой статье приведены данные масс-спектрометрии электронного удара (ЭУ) и рентгеноструктурного анализа.
В масс-спектре 1 пик с т/г 320 отвечает молекулярному иону (М+) молекулы со структурой гетероцикла 1. Первая стадия распада молекулы 1 при ЭУ связана с разрывом
С-С- и С-О - связей в морфолиновом цикле. Данный процесс приводит к пику иона [М-С2Н4О]+ с т/г 276. Потеря самого гетероцикла М+-ионом обусловливает появление в масс-спектре пика иона с т/г 234. Наряду с этим процессом происходит миграция одного атома водорода к заряженному осколку с образованием иона с т/г 235. В дальнейшем последний ион теряет ОН-группу с образованием иона с т/г 218. Присутствие в масс-спектре иона с т/г 203 можно связывать с последующим отщеплением СН3— группы от иона с т/г 218. Наличие других осколков ионов с малыми значениями т/г в масс-спектре ЭУ соединения 1 вызвано, по-видимому, последовательным распадом при ЭУ отмеченных выше ионов.
Строение соединения 1 подтверждено также методом рентгеноструктурного анализа (РСА) монокристаллов. 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1 -этил-хинолинкарбо-новая-3 кислота 1 образует триклинные кристаллы (пространственная группа Р -1) с одной независимой молекулой в асимметрической части элементарной ячейки (рис. 1).
011
Рис. 1 - Геометрия молекулы 1 в кристалле и схема нумерации. Неводородные атомы представлены вероятностными эллипсоидами тепловых колебаний (р = 50%), атомы водорода - сферами произвольного радиуса
Хинолиновый фрагмент молекулы плоский в пределах экспериментальной погрешности 0.029(2)А и составляет диэдральный угол 34,9(1)° со среднеквадратичной плоскостью морфолинового заместителя. Карбоксильная группа расположена в плоскости гетероцикла, а метильная группа этильного заместителя молекулы практически перпендикулярна к плоскости гетероцикла. Длины связей при атоме азота N1 существенно различаются между собой: N1-02 1,344(2)А, Ш-С8А 1,396(2)А, N1-09 1,478(2)А.
Атом водорода Н12 гидроксильной группы участвует в образовании классической внутримолекулярной водородной связи с кислородом 04 карбонильной группы со следующими параметрами: Ь(О12-Н12) 1,01 (3)А, Ь(Н12...04) 1,56(3)А, Ь(012...04)
2,523(2)А, Z(012-H12...04) 159(3)°. При этом расстояние донор...акцептор оказывается сравнимым с длиной ковалентной связи. Более того, взаимное расположение молекул в кристалле оказывается таковым, что вблизи атома водорода гидроксильной группы не оказывается ни одного другого акцептора.
Из межмолекулярных взаимодействий можно отметить парные взаимодействия С9-Н92...011 между молекулами, приводящие к образованию центросимметричных Н-димеров в кристалле (рис. 2). Параметры взаимодействия: Ь(Н92...01Г) 2.43(2)А, Z(С9-Н92...01Г) 168(1)°, операция симметрии -х,1-у,1-2.
Наличие объемного заместителя в бициклической части молекулы соединения 1 препятствует возникновению в кристалле п-п- взаимодействий, характерных для упаковки в кристалле подобных систем. Несмотря на то что взаимная параллельная упаковка Н-димеров приводит к образованию в кристалле наклонных стопок молекул вдоль оси 0Ь (рис. 3), расстояния между плоскостями соседних в стопках хинолиновых циклов оказываются достаточно велики: кратчайшее расстояние между плоскостями 3,60А, кратчайшее расстояние между центрами бициклов 4,26А, диэдральный угол 1,5°. Коэффициент упаковки молекул в кристалле достигает 71,5%.
По своей структуре синтезированный гетероцикл 1 напоминает известный фторохино-лоновый препарат с широким спектром антибактериального действия перфолксацин [6].
Рис. 2 - Образование Н-димера в кристалле соединения 1 показаны только атомы водорода, участвующие в водородных связях (пунктирные линии)
Рис. 3 - Упаковка молекул соединения 1 в кристалле [вид вдоль кристаллографического направления (-110), показаны только атомы водорода, участвующие в водородных связях (пунктирные линии)]
Таким образом в результате проведенных исследований синтезирован новый представитель фторохинолоновых препаратов, который зарекомендовал себя как высокоэффективное химиотерапевтическое средство системного действия с широким диапазоном показаний к применению при лечении инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов.
Экспериментальная часть
Масс-спектры электронного удара получены на приборе TRACE MS «Finnigan MAT» при энергии инициирующих электронов 70 эВ, температуре источника ионов 200 0С. Использовалась система прямого ввода вещества в источник ионов. Обработка масс- спектральных данных проводилась с использованием программы Xcalibur.
Рентгеноструктурный анализ монокристалла соединения 1 проведен в отделении рентгеноструктурных исследований Центра коллективного пользования ЦКП САЦ на базе лаборатории дифракционных методов исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. Кристаллы 1, C16H17FN2O4, М. в. 320,32, триклинные. При 23 оС a 4,2548(7), b 9,2309(16), С 19,026(3) А, а 79,000(2)°, в 88,368(2)°, у 85,842(2)°, V 731,5(2) А3, d (выч) 1,454 г/см3, Z 2, пространственная группа P-1.
Параметры ячейки и интенсивности 3474 независимых отражений [R(int) = 0.0203], 2286 из которых с I > 2с, измерены при температуре 23оС на автоматическом трехкружном дифрактометре Bruker Smart Apex II, оснащенном плоским CCD детектором (MoATa, графитовый монохроматор, X
0.71073.А, ш/20-сканирование, область измерения: 5< h <5, -12< k <12, -25< l <25, 3,27°<0 <28,12°). Проведен полуэмпирический учет поглощения с использованием программы SADABS [7] (ц,Мо 1,14 cm-1). Структура расшифрована прямым методом и уточнена методом наименьших квадратов вначале в изотропном, затем в анизотропном приближении (для всех неводородных атомов) с использованием программ SHELXTL [8], WinGX [9]. Координаты атомов водорода выявлены из разностных рядов электронной плотности и уточнены изотропно. Окончательные значения факторов расходимости R 0,0426, Rw 0,1125 по 2286 независимым отражениям с F2>4c, Goodness-of-fit 1,028, число уточняемых параметров 276. Сбор, редактирование данных и уточнение параметров элементарной ячейки проведены по программе APEX2 [10]. Анализ межмолекулярных взаимодействий и рисунки молекул выполнены с использованием программы PLATON [11]. Координаты атомов структуры 1 и их температурные параметры депонированы в Кембриджской базе кристаллоструктурных данных (http://www.ccdc.cam.ac.uk; номер депозита CCDC 668198).
Список литературы
1. Падейская, Е.Н. Фторхинолоны / Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев // Биоинформ. - М., - 1995. - 220 с.
2. Фассахова, Л.Ф. Синтез, строение и биологическая активность 1,4-дигидро-7-(морфолинил-4)-4-оксо-6-фторо-1-этил-хинолинкарбоновой-3 кислоты (политрила) /Л.Ф. Фассахова [и др.] // Вестник Казан. технол. ун-та. - 2006. - № 2. - С. 208-210.
3. Струнин, Б.П. Политрил - новое антимикробное средство/ Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2006. - № 5 - С. 27-31.
4. Струнин, Б.П. Изучение биологической активности политрила / Б.П. Струнин [и др.] // Вестник Казанского технол. ун-та. - 2007. - № 2. - С. 34-45.
5. Свидетельство о государственной регистрации лекарственного средства для животных. - Рег. № ПВР-2-4.5/01547 от 6.02.2006 и № ПВР-2-4.5/01548 от 6.02.2006.
6. Машковский, М.Д. Лекарственные средства /М.Д. Машковский. - М.: Новая волна, 1996. Ч. I. -731 с.; Ч. II. - 685 с.
7. Sheldrick, G.M. SADABS, Program for empirical X-ray absorption correction/ G.M. Sheldrick Bruuker-Nonius, 1990-2004.
8. Sheldrick, G.M. SHELXTL v.6.12, Structure Determination Software Suite/ G.M. Sheldrick. Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA. 2000.
9. Farrugia L.J. // J.Appl.Crystal. - 1999. -32. - P. 837-841.
10. Bruker (2006) M86-E01078 APEX2 User Manual. Version 2. Bruker AXS. Madison. Wisconsin. USA.
11. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus. Data Reduction and Correction Program (Version 7.31A, Bruker Advansed X-ray Solutions/ BrukerAXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.
12. Spek, A.L. PLATON for Windows, version 98 / A.L. Spek // Acta Crystallogr. 1990. - V. 46. - P. 34.
© Б. П. Струнин - д-р хим. наук, проф. каф. оборудования пищевых производств КГТУ; Л. Ф. Сат-тарова - соиск. каф. органической химии КГТУ; Р. З. Мусин - канд. хим. наук, ст. научн. сотр. ИОФХ КНЦ РАН; А. Т. Губайдуллин - д-р хим. наук, вед. науч. сотр. ИОФХ КНЦ РАН; П. А. Гуревич - д-р хим. наук, проф. каф. органической химии КГТУ.
