CC BY
30
УДК 541.64:547.39
Ю.А. Баторова1*, Т.Э. Горбатова1, Т.А. Гребенева2, В.А. Дятлов1 Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125190, Москва, Миусская площадь, д. 9
всероссийский научно-исследовательский институт авиационных материалов, 105005, Россия, Москва, ул. Радио, д.17 *е-тай: [email protected]
СИНТЕЗ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ЭФИРОВ 2-ЦИАНАКРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ -МОНОМЕРОВ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОНОСИТЕЛЕЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ МИЦЕЛЛЯРНОГО ТИПА
Получены новые поверхностно-активные мономеры цианакрилового типа. Вакуумным пиролизом синтезирована 2-цианкриловая кислота - ключевой интермедиат в синтезе, из которой взаимодействием с оксалилхлоридом получен 2-цианоакрилоилхлорид. Проведено предварительное исследование условий ацилирования моностеарилсорбитана, 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диола, гексадецилполиэтиленгликоля хлорангидридом 2-цианкариловой кислоты. Химическое строение исходных и полученных соединений подтверждено спектральными методами, включая ЯМР 13С и 1Н спектроскопию.
Ключевые слова: полимерные везикулы, поли-2-цианакрилаты, 2-цианакриловая кислота, 2-цианоакрилоилхлорид, нанокорпускулярные носители лекарственных средств, целевой транспорт генного материала, поверхностно-активные эфиры 2-цианакриловой кислоты.
Липосомы и наносомы мицеллярного типа, имеющие жидкую стенку, относят к наиболее эффективным нанокорпускулярным носителям лекарственных средств. Они способны сливаться с мембраной клетки и доставлять лекарственное вещество внутрь, минуя стадию биоразложения лизосомальными ферментами. Это позволяет использовать их для доставки лабильных веществ, к которым относятся ДНК и пептиды. Липосомы и полимеросомы мицеллярного типа рассматривают как «универсальную многофункциональную наномедицинскую платформу» для целевой доставки лекарств в генной терапии и химиотерапии опухолей. Однако все наносомы с жидкой стенкой обладают весьма существенным недостатком. Они обмениваются содержимым друг с другом и с окружающей их тканевой жидкостью, что делает невозможным их использование для доставки лекарств внутри живого организма. Замедлить межмицеллярный обмен можно частичной химической сшивкой стенки. Одним из наиболее удобных сшивающих агентов являются 2-цианакрилаты. Это обусловлено их способностью к анионной полимеризации под влиянием слабых нуклеофилов, к которым относятся белки, амины, и следы воды. Такие мономеры не требуют радикального инициирования, которое приводит к деструкции содержимого наносом, а образующиеся поли-2-цианакрилаты способны к биодеградации.
Целью работы явился синтез поверхностно-активных эфиров 2-цианакриловой кислоты, используемых в качестве мономеров, для получения
полицианакрилатных нанокапсул малого диаметра -мицеллярных носителей ДНК для генной терапии.
Синтезированы поверхностно-активные эфиры (ПАВ) трех типов, отличающиеся архитектурой гидрофильно-гидрофобных молекул (рис. 1).
Первый тип содержит один жирный гидрофобный радикал и одну активную цианакрилатную группировку, способную к анионной полимеризации, связанную ковалентно с гидрофильной частью молекулы. Для его синтеза использовали неионогенное ПАВ - гексадециловый эфир полиэтиленгликоля со средней степенью полимеризации n=10 «Brij C10».
Второй тип получен на основе трехатомного жирного спирта - моносорбитанстеарата «Spun 60». Он содержит три сшивающих цианакрилатных группировки в гидрофильной части молекулы и один гидрофобный радикал.
Третий тип, полученный с использованием двухатомного непредельного спирта - 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диола, имеет два коротких гидрофобных радикала и два типа непредельных группировок, способных к полимеризации по разным механизмам. Два цианакрилатных заместителя и тройная связь содержатся в гидрофильной части молекулы. Цианакрилатые группировки способны сшивать молекулы за счет полимеризации по анионному механизму под действием воды и следов нуклеофилов. Тройная связь полимеризуется в условиях
фотоинициирования. Это обеспечивает
дополнительные возможности для
функционализации полимера стенки капсул.
.л/wQ-о—с—с=сн2
=сн2
ж
Рис. 1. Поверхностно-активные эфиры. 1. Brij C10. 2. Span 60. 3. 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диол
сн3 ^о СНз
Схема 1. Синтез поверхностно-активных эфиров 2-цианакриловой кислоты
На первой стадии синтеза вакуумным пиролизом этил-2-цианакрилата синтезировали 2-
цианакриловую кислоту (схема 1 реакция 1). Пиролиз протекает при температуре 620°С и остаточном давлении Р<1Торр. в токе Б02 на каталитической поверхности кварца по механизму термического Р-распада с количественным образованием кислоты и этилена. Затем оксалилхлоридным методом синтезировали 2-цианоакрилоилхлорид (схема 1 реакция 2). Степень превращения контролировали ЯМР спектроскопией. Все газообразные побочные продукты легко удаляются из сферы реакции, что позволяет продолжать реакцию этерификации поверхностно-активных спиртов без
промежуточного выделения хлорангидрида (схема 1 реакция 3).
Полученные эфиры исследовали методами ЯМР и 13С спектроскопии. На спектрах эфиров (рис. 24) имеются два характерных синглетных сигнала протонов при двойной связи 2-цианакрилатного заместителя в области 6.5-7.5 мд. Соединение 3 имеет тройную связь и два ассиметрических центра. Оно представляет собой рацемическую смесь (±) мезо изомера, поэтому на спектре имеется двойной набор сигналов протонов 2-цианакрилатного заместителя, относящихся к обоим изомерам в смеси.
Рис.2. Спектр ЯМР 'Н эфира 2-цианакриловой кислоты, синтезированного из 2,4,7,9-тетраметил-5-децин-4,7-диола
Г 1
'53 ' 5:о ' 4!5 '4:о "з:5 ¿¡ьмд
JUii
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 8„,мд
Рис. 3. Спектр ЯМР 'Н эфира, синтезированного из Span
60
H
C
CN
(Y*4-
Таким образом, были синтезированы и охарактеризованы новые поверхностно-активные мономеры, содержащие способную к анионной полимеризации 2-цианакрилатную группировку. Строение полученных соединений изучено с помощью ЯМР и 13С спектроскопии.
8.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 -1.0 -2.0 5н.м.д.
Рис. 4. Спектр ЯМР 'Н эфира, синтезированного из Brij C10
Баторова Юлия Александровна, студентка 4 курса кафедры химической технологии пластических масс РХТУим. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Горбатова Татьяна Эдуардовна, аспирантка кафедры химической технологии пластических масс РХТУ им. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
Гребенева Татьяна Анатольевна, к.х.н., зав. сектором, ВИАМ, Россия, Москва.
Дятлов Валерий Александрович, д.х.н., профессор кафедры химической технологии пластических масс РХТУим. Д. И. Менделеева, Россия, Москва.
1. Demina T. S. The study of the interaction between chitosan and 2, 2-bis (hydroxymethyl) propionic acid during solid-phase synthesis // Polymer Science Series B. - 2011. Vol. 53. №. 5-6. - P. 358-370.
2. Dyatlov V.A., Katz G.A. Small diameter nanocapsules, process for their preparation and application thereof. Int. Application No PCT/IE 94/000001, Int. Publication No W094/015590, 1994 . - P.327.
3. Akopova T. A. A Novel Approach to Design Chitosan-Polyester Materials for Biomedical Applications // International Journal of Polymer Science. - 2012. - Vol. 2012 . - P. 413-456.
4. Rustamov I. R. Polycyanoacrylate porous material for bone tissue substitution // Journal of Materials Chemistry B. - 2014.- Vol. 2. - №. 27. - P. 4310-4317.
5. Dyatlov V. A Synthesis of 2-cyanoacryloyl chloride and its interaction with 0-and S-nucleophiles // Mendeleev Communications. - 2013. Vol. 23. №. 6. - P. 356-357.
Batorova Yulia Aleksandrovna1 *, Gorbatova Tatiana Eduardovna1, Grebeneva Tatiana Anatolievna2, Dyatlov Valery Aleksandrovich1
1D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia. 2All-Russian scientific research institute of aviation materials, Moscow, Russia. * [email protected]
SYNTHESIS OF SURFACE-ACTIVE ESTERS OF 2-CYANOACRYLIC ACID - THE MONOMERS FOR PREPARATION OF MICELLA TYPE DRUG CARRIERS
Three different types of novel surface active esters of 2-cyanoacrylic acid have been synthesized by interaction of 2-cyanoacryloilchloride with respective fatty alcohols namely with Brij C10, Spun 60 and 2,4,7,9-tetramethyl-5-decyne-4,7-diol. 2-cyanocrylic acid has been used was as the starting material. It was obtained by vacuum pyrolysis of ethyl-2-cyanoacrylate. The structure of the monomers obtained was studied by 1H and 13C NMR spectroscopy.
Key words: polymeric vesicles, poly-2-cyanoacrylates, 2-cyanoacrylic acid, 2-cyanoacryloilchlorid, nano-corpuscullar drug carriers, gene target drug delivery, surface-active esters of 2-cyanoacrylic acid.
Литература
Abstract
