CC BY
38
УДК 547.854.4
Д. А. Мунасипова (асс.)1, С. А. Мещерякова (к.фарм.н., доц.)1, В. А. Катаев (д.фарм.н., проф.)2
Синтез новых N-замещенных производных 6-метил-1-(тиетанил-3)урацила
Башкирский государственный медицинский университет, 1 кафедра общей химии, 2кафедра послевузовского и дополнительного профессионального
фармацевтического образования ИПО 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2726295, e-mail: centreles@mail.ru
D. A. Munasipova, S. A. Meshcheryakova, V. A. Kataev
Synthesis of new N-substituted of 6-methyl-1-(thietan-3-yl)uracil
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2726295, e-mail: centreles@mail.ru
Исследована реакция алкилирования 6-метил-1-(тиетанил-З)урацила различными алифатическими и ароматическими галогенуглеводородами в среде диметилформамида в присутствии оснований. Установлено, что конечными продуктами данного взаимодействия являются Ы(3)-замещен-ные производные 6-метил-1-(тиетанил-3)ураци-ла. Строение синтезированных соединений подтверждено методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Синтезированные соединения представляют интерес в качестве полупродуктов органического синтеза и биологически активных веществ.
Ключевые слова: алкилирование; галогенал-каны; галогенарены; тиетаны; урацилы.
The reaction of alkylation of 6-methyl-1-(thietan-3-yl)uracil by different aliphatic and aromatic halohydrocarbons in dimethylformamide in the presence of base component was investigated. Final products of this interaction are the N(3)-substituted derivatives of 6-methyl-1-(thietan-3-yl)uracil. The structures of synthesized compounds were confirmed by IR and NMR spectra. Synthesized compounds are of interest as intermediates for synthesis of organic and biologically active substances.
Key words: alkylation; haloalkanes; haloarenes; thiethanes; uracils.
Производные урацила проявляют разнообразную биологическую активность: противоопухолевую, противовирусную, антибактериальную и др 1. С целью поиска среди производных урацила перспективных биологически активных соединений нами осуществлен синтез новых алкил(арил)замещенных производных 6-метил-1-(тиетанил-3)урацила.
Известно, что для Ы-алкилирования Ы-монозамещенных производных пиримидина применяется несколько методов, в частности, алкилирование алкилгалогенидами в среде полярного растворителя диметилформамида (ДМФА) в присутствии карбоната калия 2 или в водно-спиртовой среде .
Нами впервые исследовано взаимодействие 6-метил-1-(тиетанил-3)урацила с различными алифатическими и ароматическими гало-генуглеводородами.
Установлено, что оптимальными условиями алкилирования тиетанилурацила 1 являют-
Дата поступления 25.01.13
ся проведение реакции с эквимолярным количеством алкил(арил)галогенидов в присутствии эквивалентного количества гидроксида калия в среде ДМФА в течение 4—5 ч. В результате реакции образуются Ы(3)-алкил(арил) замещенные производные тиетанилурацила 11—20 с выходом 12—77 % (схема). Реакцию с хлористым бензилом проводили в присутствии эквимолярного количества карбоната калия.
Спектры ЯМР1Н и ИК синтезированных соединений подтверждают сохранение тиета-нового цикла и образование алкил(арил)заме-щенных урацилов. В ЯМР1Н спектрах соединений 12, 15, 21 отсутствует сигнал протона ЫН группы урацила в области 11.11 м.д. и регистрируются сигналы соответствующих заместителей и тиетанового цикла. В ИК спектрах соединений отсутствует полоса поглощения валентных колебаний ЫН связи, наблюдаются интенсивные полосы поглощения валентных колебаний С=С, С=О, С—Ы связей урацилово-го цикла в характерных областях 4.
Alk = CH3 (2, 12), C2H5 (3, 13), C3H7 (4, 14), C4H9 (5, 15), C5H11 (6, 16) m-C5Hu (6, 16), C6H13 (8, 18), C7H15 (9, 19), CH2-CH=CH2 (10, 20), Hal = I (2, 3, 5, 8), Br (3, 4, 6, 7, 10), Cl (11)
H2C^j> (11, 21). Схема.
Экспериментальная часть
ИК спектры синтезированных соединений сняты в дисках с бромидом калия на приборе «Инфралюм-ФТ-02». Спектры ЯМР1Н сняты на приборах «Bruker AMX-300», «Bruker Advance /// 500MHz» с рабочей частотой 300 и 500 МГц. В качестве растворителей использованы дейтерированные хлороформ, диме-тилформамид, в качестве внутренних стандартов — сигналы растворителей. Данные элементного анализа синтезированных соединений соответствуют вычисленным значениям.
Индивидуальность полученных веществ определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Sorbfil» в системе н-бута-нол—уксусная кислота—вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявляли в УФ-свете и парами иода во влажной камере. Соединение 1 получено по методике 5.
3-Алкилзамещенные производные 6-ме-тил-1-(тиетанил-3)урацила 12-20. В 5 мл водного раствора, содержащего 18 ммоль (1 г) KOH, растворяли 15 ммоль (2.95 г) соединения 1, добавляли 60 мл ДМФА и 18 ммоль соответствующего галогенуглеводорода. Перемешивали при температуре 40—50 оС в течение 5 ч. Упаривали в вакууме, добавляли 60 мл хлороформа, кипятили, отфильтровывали, фильтрат упаривали.
3, 6-Диметил-1-(тиетанил-3)урацил (12). Выход 47%. Тпл = 132—134 оС (вода:этанол, 1:1). Rf=0.63. C9H12O2N2S. Спектр ЯМР!Н (CDCl13) 8, м.д.: 2.22 (3Н, с, 6-СН3), 3.15-3.2 (2Н, м, S(CH)2), 3.38 (3Н, с, 3-NCH3), 4.324.38 (2Н, м, S(CH)2), 5.57 (1Н, с, 5-СН), 6.2-
6.34 (1Н, м, 1-ЫН). ИК спектр, vmax, см-1: 710 (8(СН2)2), 1348 (С-Ы), 1607 (С=С), 1640 (С4=0), 1741 (С2=0).
6-Метил-3-этил-1-(тиетанил-3)урацил (13). Выход 28 %. Тпл= 191-194 оС (вода:эта-нол, 1:1). ^=0.89. С10Н14О2М28. ИК спектр vmax, см-1: 629 (Б(СН2)2), 1348 (С-Ы), 1607 (С=С), 1644 (С4=0), 1735 (С2=0).
6-Метил-3-н-пропил-1-(тиетанил-3)ура-цил (14). Выход 12 %. Тпл.= 176-180 оС (вода:э-танол,1:1). К*=0.87. С11Н1602М28. ИК спектр vmax, см-1: 685 (Б(СН2)2), 1349 (С-Ы), 1608 (С=С), 1646 (С4=0), 1737 (С2=0).
3-н-Бутил-6-метил-1-(тиетанил-3)урацил (15). Выход 29%. Тпл =191-192 оС (вода:эта-нол, 1:1). ^=0.68. С12Н1802М28. Спектр ЯМР1Н (DMF) 8, м.д.: 0.94 (3Н, т, J 7.5 Гц, СН3), 1.35-1.38 (2Н, м, СН2), 1.75-1.85 (2Н, м, СН2), 2.12 (3Н, с, СН3), 3.07-3.14 (2Н, м, Б(СН)2), 3.24 (3Н, с, 3-ЫСН2), 4.31-4.38 (2Н, м, Б(СН)2), 5.47 (1Н, с, 5-СН), 6.07-6.19 (1Н, м, 1-ЫН). ИК спектр vmax, см-1: 739 (Б(СН2)2), 1349 (С-Ы), 1607 (С=С), 1645 (С4=0), 1735 (С2=0).
6-Метил-3-н-пентил-1-(тиетанил-3)ура-цил) (16). Выход 46%. Тпл= 220-221 оС (во-да:этанол, 1:1). ^=0.66. С13Н2002М28. ИК спектр vmax, см-1: 654 (Б(СН2)2), 1350 (С-Ы), 1608 (С=С), 1643 (С4=0), 1735 (С2=0).
6-Метил-3-изопентил-1-(тиетанил-3)ура-цил (17). Выход 51%. Тпл = 213-215 оС. (вода-этанол, 1:1). И{=0.66. С13Н2002М28. ИК спектр vmax, см-1: 720 (Б(СН2)2), 1349 (С-Ы), 1608 (С=С), 1645 (С4=0), 1737 (С2=0).
3-н-Гексил-6-метил-1-(тиетанил-3)ура-цил (18). Выход 77%. Густая светло-желтая
жидкость. Rf=0.67 Ci4H22O2N2S. ИК спектр vmax, см-1: 663 (S(CH2)2), 1349 (C-N), 1610 (C=C), 1643 (C4=O), 1735 (C2=O).
3-н-Гептил-6-метил-1-(тиетанил-3)ура-цил (19). Выход 67%. Густая светло-желтая жидкость. Rf=0.71. C15H24O2N2S. ИК спектр vmax, см-1: 648 (S(CH2)2), 1351 (C-N), 1548 (C=C), 1648 (C4=O), 1737 (C2=O).
3-Аллил-6-метил-1-(тиетанил-3)урацил
(20). Выход 21%. Тпл= 203-205 оC. (вода-этанол (1:1)). Rf=0.67. C11H14O2N2S. ИК спектр vmax, см-1: 653 (S(CH2)2), 1349 (C-N), 1605 (C=C), 1647 (C4=O), 1735 (C2=O).
3-Бензил-6-метил-1-(тиетанил-3)урацил
(21). В 30 мл ДМФА, содержащего 18.75 ммоль (2.6 г) карбоната калия, растворяли 12.5 ммоль
Литература
1. Государственный реестр лекарственных средств: в 2-х т.- М.: Медицина, 2004.- Т. II.- 1790 с.
2. Парамонова М. П., Бабков Д. Л., Озеров А. А., Новиков М. С., Солодинова Г. Н. // Волгоград. Научно-мед. журнал.- 2011.- №3.-С.11.
3. Кривоногов В. П., Мышкин В. А., Карлова Г. Г., Чернышенко Ю. В., Савлуков А. И. // ЖОрХ.-2006.- Т.42, №11.- С.1723.
4. Мещерякова С. А., Мунасипова Д. А., Иванова Т. А., Катаев В. А. // Мед.Вестник Башкортостана.- 2012.- Т.7, №3.- С.61.
5. Meshcheryakova S. A. Studies on reaction of 5,6-substituted pyrimidine-2,4-dione and 2-chloro-methylthiirane / S.A. Meshcheryakova, D.A. Munasipova, V.A. Kataev [et al.] // International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemicals Structure of Organic Compounds: book of Abstracts. - Kazan, 2011.- P. 375.
(2.5 г) соединения 1 и перемешивали в течение 1.5 ч при температуре 60 оС. Добавляли 18 ммоль (2.3 г) бензоилхлорида и перемешивали в течение 2 ч при температуре 40 оС. Реакционную смесь разбавляли водой в соотношении 1:1. Надосадочную жидкость декантировали, осадок высушили. Выход 72%. Тш = 93— 95 оС (н-пропанол). ^=0.67. С15Н1602М28. Спектр ЯМР*Н фМБ) 8, м.д.: 2.24 (3Н, с, СН3), 3.18-3.24 (2Н, м, Б(СН)2), 4.35-4.41 (2Н, м, Б(СН)2), 5.31 (2Н, с, 3-ЫСН2), 5.72 (1Н, с, 5-СН), 6.16-6.29 (1Н, м, 1-ЫН), 7.277.44 (5Н, м, СНар). ИК спектр vmax, см-1: 669 (Б(СН2)2), 1362 (С-Ы), 1605 (С=С), 1661 (С4=0), 1701 (С2=0).
Literature
1. Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyj sredstv: v 2-h t.- Moscow: Medicina, 2004.- T.II.- 1790 s.
2. Paramonova M. P., Babkov D. L., Ozerov A. A., Novikov M. S., Solodinova G. N. / / Volgograd. Nauchno-med. zhurnal.- 2011.- №3.- S.11.
3. Krivonogov V. P., Myshkin V. A., Karlova G. G., Chernyshenko Ju. V., Savlukov A. I. // ZhOrH.-2006.- T.42, №11.- S.1723.
4. Meshherjakova S. A., Munasipova D. A., Ivanova T. A., Kataev V. A. // Med.Vestnik Bashkortostana.- 2012.- T.7, №3.- S.61.
5. Meshcheryakova S. A. Studies on reaction of 5,6-substituted pyrimidine-2,4-dione and 2-chloromethylthiirane / S.A. Meshcheryakova, D.A. Munasipova, V.A. Kataev [et al.] // International Congress on Organic Chemistry dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemicals Structure of Organic Compounds: book of Abstracts. - Kazan, 2011.- P.375.
