CC BY
56
УДК 547.854.4/.718
И. Я. Фаттахова (асп.)1, С. А. Мещерякова (к.фарм.н., доц., зав. каф.)2, В. А. Катаев (д.фарм.н., доц., зав. каф.)1
СИНТЕЗ НОВЫХ N-ФЕНИЛАЦЕТАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕТАНИЛПИРИМИДИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА
Башкирский государственный медицинский университет, 1 кафедра послевузовского и дополнительного профессионального фармацевтического образования ИПО, 2кафедра общей химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (8347)2726295, e-mail: [email protected]
I. Ya. Fattakhova, S. A. Meshcheryakova, V. A. Kataev
SYNTHESIS OF NEW N- PHENYLACETAMIDE DERIVATIVES OF THIETHANYLPYRIMIDINE-2,4(1H,3H)-DIONE
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph.(8347)2726295, e-mail: [email protected]
Ацилированием ариламинов хлорацетилхлори-дом в водно-щелочной среде или в ацетоне синтезированы соответствующие 2-хлорацетани-лиды. Алкилирование 6-метил-1-(тиетан-3-ил)пи-римидин-2,4(1Н, 3Н)-диона 2-хлорацетанилида-ми в присутствии карбоната калия приводит к образованию соответствующих Ы-фенилацета-мидпроизводных. Индивидуальность полученных соединений подтверждена методом тонкослойной хроматографии, строение доказано методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. Ы-(4-Аце-тилфенил)-2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)-2,4-диок-со-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]ацетамид представляет интерес в качестве перспективного синтона тонкого органического синтеза.
Ключевые слова: Ы-алкилирование; пиримидин; тиетан; Ы-фенилацетамидпроизводные; 2-хлорацетанилиды.
By acylation of aryl amines with chloroacetyl chloride in aqueous alkaline solution or acetone, 2-chloroacetyl anilides are synthesized. Alkyla-tion of 6-metyl-1-(thietan-3-yl)-pyrimidin-2,4(1H, 3H)-dione with 2-chloroacetyl anilides in the presence of potassium carbonate leads to the formation of corresponding N-phenylacetamide derivatives. The identity of obtained compound is confirmed by thin-layer chromatography. The structures of synthesized compounds are confirmed by IR and NMR spectra. N-(4-Acetylphe-nyl)-2-[6-methyl-1-(thietan-3-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-3-yl)acetamide is interest as a perspective synthon for fine organic synthesis.
Key words: N-alkylation; 2-chloroacetyl anilides; N-phenylacetamide derivatives; pyrimidine; thietan.
Пиримидиновый цикл входит в структуру молекул многих биологических веществ и различных лекарственных средств 1. Среди новых производных пиримидина, в том числе содержащих тиетановых цикл, выявлены соединения, проявляющие бронхолитическое 2, гипотензивное 3 и антиоксидантное действия 4. В то же время функциональные производные пиримидина, обладающие высокой реакционной способностью и разнообразием химических превращений, являются перспективными син-тонами для синтеза новых полифункциональ-
ных веществ, обладающих биологической активностью. В связи с этим нами были синтезированы новые производные 6-метил-1-(тиета-нил-3)пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона, представляющие собой потенциально биологически активные соединения.
2-Хлорацетанилиды 1а-в синтезированы реакцией Шоттена-Баумана с выходами 60— 78 % 5. Ацилирование анестезина и п-амино-ацетофенона хлорацетилхлоридом проводили в ацетоне без добавления основного компонента, целевые 2-хлорацетанилиды 1г-д выделены с выходами 72—89 % (схема 1).
Дата поступления 25.05.14
nh2
R—
с
Cl
Cl
1 а-д
Схема 1. Я=Н (1а); 2 - Ме (1б); 2,4 - Ме2 (1в); 4 - СООБЬ (1г); 4 - Ас (1д)
Исходный 6-метил-1-(тиетанил-3)-пири-мидин-2,4(1Н, 3Н)-дион (2) синтезирован в результате тииран-тиетановой перегруппировки 6. Алкилирование соединения 2 1.2-кратным мольным избытком 2-хлорацетанилида в присутствии 1.5-кратного мольного избытка карбоната калия проводили при кипячении в ацетонитриле в течение 7 ч. Соответствующие Ы-замещенные ацетанилиды 6-метил-1-(тие-тан-3-ил)пиримидин-2,4(1Н, 3Н)-диона (3-7) выделены с выходами 89—96 % (схема 2).
Me
NH
K2CO3 + 1 а-д -»►
O
2
Me
—R
3 - 7
Схема 2. Я = Н (3); 2 - Ме (4); 2,4 - Ме (5); 4 - СООБТ (6); 4 - Ас (7)
Строение полученных соединений 3-7 подтверждается спектрами ЯМР и ИК. В спектрах ЯМР отсутствует сигнал протона группы Ы3И при 11.11 м.д. 6, что подтверждает образование ^-замещенных 3, 7. А сигнал интенсивностью в один протон в области 10.35—10.71 м.д. относится к амидной группе ЫИ в структуре соединений. Сигналы прото-
нов тиетанового цикла регистрируются в следующих областях: псевдотриплеты двух фрагментов S(CH)2 в интервале 3.08—3.14 и 4.15— 4.21 м.д., мультиплет фрагмента NCH в интервале 6.02—6.10 м.д., что свидетельствует о сохранении тиетанового цикла в реакциях алкилирования. В спектрах также регистрируются сигналы 6-метилпиримидинового цикла, сигнал протонов группы СН2СО уксусной кислоты в области 4.66—4.70 м.д. в виде синглета с интенсивностью в два протона и химические сдвиги ароматических протонов фенильных заместителей в характерных областях.
В ИК спектрах соединений 3-7 наблюдаются интенсивные полосы поглощения в области 1660—1713 см-1, характерные для валентных колебаний связей групп C=O пиримиди-нового фрагмента 7 и типа «амид I» N-ацетиль-ной группировки. Интенсивные максимумы поглощения при 1531-1541 см-1 в спектрах этих соединений следует отнести к валентным колебаниям связи C-N и деформационным колебаниям связи N-H «II амидной полосы». Валентным колебаниям амидной группы N—H отвечают уширенные полосы поглощения при 3288-3324 см-1.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР сняты на приборе (Bruker AM-300, Германия) с рабочей частотой 300 МГц. В качестве внутреннего стандарта использованы остаточные сигналы растворителя DMCO-rfg. ИК спектры сняты на приборе («Инфралюм ФТ-02», Россия) в дисках KBr, температуру плавления определяли в капилляре на приборе (ПТП(М), Россия). Индивидуальность синтезированных веществ определялась методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Sorbfil» с использованием в качестве подвижной фазы этилацетата или смеси ацетон-ацетонитрил (1:1), проявление в УФ-свете и парами иода во влажной камере.
Соединение 2 синтезировано по методике 6, 2-хлорацетанилиды 1а-в по методике 5.
Этил-4-(2-хлороацетамидо)бензоат (1г). Раствор 8.3 г (50 ммоль) этилового эфира 4-аминобензойной кислоты в 30 мл ацетона охлаждали до 0-5 0С и при перемешивании прикапывали 5.7 г (50 ммоль) 2-хлорацетилхлори-да, поддерживая температуру 0-5 0С. После добавления последней порции хлорацетилхло-рида перемешивали 1 ч, затем при комнатной температуре еще 1 ч. В реакционную смесь вливали 60 мл ледяной воды. Выпавший белый осадок отфильтровывали, промывали во-
+
дой, сушили. Выход 8.75 г (72%); т. пл. 212— 214 0С [ЕЮИ-вода (1:2)]. Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 1.31 т (3Н, СН3, J 7.0 Гц), 4.25-4.30 м [4И, (СН2С=О)2], 7.73 д (2И, Аг, J 8.3 Гц), 7.94 д (2И, Аг, J 8.2 Гц), 10.64 уш. с (1И, ЫИ). Найдено, %: С 54.48; И 4.93; N 5.91. СцИ1203МС1. Вычислено, %: С 54.67; И 5.00; N 5.80.
Ы-(4-Ацетилфенил)-2-хлорацетамид
(1д). Получали аналогично 2г. Выход 4.73 г (89%); т. пл. 148-152 0С [ЕЮИ-вода (1:2)]. Найдено, %: С 56.63; И 4.58; N 6.77. С10И1002ЫС1. Вычислено, %: С 56.75; И 4.76; N 6.62.
2-[6-Метил-1-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]-М-фенил-ацетамид (3). В 15 мл ацетонитрила, содержащего 0.52 г (3.75 ммоль) К2С03, добавили 0.5 г (2.5 ммоль) соединения 2. Реакционную смесь кипятили в течение 30 мин. Затем добавляли
0.51.г (3 ммоль) 1а и кипятили еще в течение 7 ч. Реакционную смесь фильтровали в горячем виде, фильтрат упаривали при пониженном давлении досуха. Сухой остаток перекристал-лизовывали из этанола. Выход 0.79 г (95%); т.пл. 219-222 0С (ЕЮИ). Спектр ЯМР *Н, 8, м.д.: 2.19 с (3Н, 6-СН3), 3.08-3.14 м [2Н, Б(СИ)2], 4.15-4.21 м [2Н, Б(СИ)2], 4.66 с (2Н, СН2С=О), 5.69 с (1Н, 5-Н), 6.02-6.10 м (1Н, NCH), 7.04-7.10 м (1Н, Аг), 7.30-7.37 м (2Н, Аг), 7.54-7.61 м (2Н, Аг), 10.35 уш. с (1Н, NH). ИК спектр vмах, см-1: 1465 (С-Ю, 1531 (амид II), 1605, 1660 (С4=0, С=О, С=С), 1712 (С2=0), 3324 ^-И). Найдено, %: С 57.81; И 5.02; N 12.79; Б 9.71. С^И^^Б. Вычислено, %: С 57.99; И 5.17; N 12.68; Б 9.68.
Соединения 4-6 получали аналогично соединению 3.
2-[6-Метил-1-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидын-3-ил]-М-отоли-лацетамид (4). Выход 0.83 (96%); т.пл. 220222 0С (ЕЮИ). ИК спектр vмах, см-1: 1398, 1423, 1459 (С-Ю, 1539 (амид II), 1667, 1670 (С4=0, С=О, С=С), 1711 (С2=0), 3288 Ш-И). Найдено, %: С 58.94; И 5.41; N 12.22; Б 9.07.
Литература
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства.-15-е изд.- М.: Новая Волна, 2005.- 1200 с.
2. Мещерякова С. А., Катаев В. А., Галимова Р. А. //Хим.-фарм. ж.- 2013.- Т.47, №5.- С.15.
3. Мещерякова С. А., Катаев В. А., Николаева К. В., Перфилова В. Н., Бородин Д. Д., Тю-ренков И. Н. // Биоорганическая химия.-2014.- Т.40, №3.- С.327.
Ci7H19O3N3S. Вычислено, %: C 59.11; H 5.54; N 12.17; S 9.28.
М-(2,4-Диметилфенил)-2-[6-метил-1-(ти-етан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропи-римидин-3-ил]ацетамид (5). Выход 0.86 г (96%); т.пл. 209-212 0С (EtOH). ИК спектр vMax, см-1: 1397, 1419, 1442 (C-N), 1541 (амид II), 1657, 1663 (C4=O, С=О, С=С), 1710 (C2=O), 3293 (N-H). Найдено %: C 60.07; H 5.73; N 11.83; S 8.87. C18H21O3N3S. Вычислено %: C 60.15; H 5.89; N 11.69; S 8.92.
Этил-4-{2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]-ацетамидо}бензоат (6). Выход 0.97 г (96%); т.пл. 202-205 0С (i-PrOH). ИК спектр vMax, см-1: 1277 (С-О-С), 1368, 1416, 1435 (C-N),
1533 (амид II), 1602, 1665 (C4=O, С=О, С=С), 1707 (C2=O), 3289 (N-H). Найдено, %: C 56.39; H 5.13; N 10.61; S 7.76. C19H21O5N3S. Вычислено, %: C 56.56; H 5.25; N 10.42; S 7.95.
№-(4-Ацетилфенил)-2-[6-метил-1-(тие-тан-3-ил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропири-мидин-3-ил]ацетамид (7). В 12 мл ацетонитри-ла, содержащего 0.52 г (3.75 ммоль) K2CO3, добавили 0.5 г (2.5 ммоль) соединения 2. Реакционную смесь кипятили в течение 30 мин. Затем прикапывали раствор 0.65 г (3 ммоль) соединения 1д в 3 мл ацетонитрила в течение 1 ч и кипятили в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали в горячем виде, фильтрат упаривали при пониженном давлении досуха. Сухой остаток перекристаллизовывали из про-панол. Выход 0.7 г (82%); т.пл. 211-214 0С (PrOH). Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 2.19 с (3Н, 6-СН3), 2.50 с (3Н, СН3), 3.08-3,14 м [2Н, S(CH)2], 4.15-4.20 м [2Н, S(CH)2], 4.70 с (2Н, СН2С=О), 5.70 с (1Н, 5-Н), 6.03-6.09 м (1Н, NCH), 7.72 д (2Н, Ar, J 8.6 Гц), 7.95 д (2Н, Ar, J 8.5 Гц), 10.71 уш. с (1Н, NH). ИК спектр v^, см-1: 1393, 1408, 1446 (C-N),
1534 (амид II), 1596, 1653, 1665 (C4=O, С=О, С=С), 1713 (C2=O), 3294 (N-H). Найдено, %: C 57.69; H 4.93; N 11.41; S 8.74. Q8H19O4N3S. Вычислено, %: C 57.89; H 5.13; N 11.25; S 8.59.
References
1. Mashkovskii M. D. Lekarstvennye sredstva [Medications]. Moscow, Novaya Volna Publ., 2005. 1200 p.
2. Meshcheryakova S. A., Kataev V. A., Galimo-va R. A. Sintez i bronkholiticheskaya aktivnost' N-alkilpiperazinozameshchennykh uratsila i ksantina [Synthesis and broncholytic activity of N-alkylpiperazino-substituted uracilyl and xanthine] Khimiko-farmatsevticheskii zh. [Pharm. Chem. J.], 2013, vol.47, no.5, p.15.
4. Петрова И. В., Катаев В. А., Мещерякова С. А., Николаева К. В., Мунасипова Д. А., Фархутди-нов Р. Р. // Мед. вестн. Башкортостана.-2013.- Т.8, №4.- С.64.
5. Патент № 2042662, Россия / Яшунский В. Г., Лаврова Л. Н., Котельникова Н. В., Ковтун В. Ю. // Б. И.- 2003.- №9.
6. Катаев В. А., Мещерякова С. А., Лазарев В. В., Кузнецов В. В. // ЖОрХ.- 2013.- Т.49, №5.-С.760.
7. Мещерякова С. А., Мунасипова Д. А., Катаев В. А. // Мед. вестн. Башкортостана.- 2012.- Т.7, №3.- С.61.
Meshcheryakova S. A., Kataev V. A., Nikolae-va K. V., Perfilova V.N., Borodin D. D., Tyuren-kov I. N. Sintez, izomeriya i gipotenzivnaya aktivnost' tietansoderzhashchikh gidrazonov uratsiluksusnoi kisloty [Synthesis, isomery and hypotensive activity of thietane-containing hyd-razones of uracilylacetic acid]. Bioorganiches-kaya khimiya [Rus. J. of Bioorganic Chem.], 2014, vol.40, no.3, p.327.
Petrova I. V., Kataev V. A., Meshcheryakova S. A., Nikolaeva K. V., Munasipova D. A., Farkhut-dinov R. R. Antioksidantnye svoistva proizvod-nykh pirimidina [The antioxidant properties of pyrimidine derivatives]. Med.Vest. Bashkorto-stana [Medical J. of Bashkortostan]. 2013, vol.8, no.4, p.64.
Yashunskij V. G., Lavrova L. N., Kotel'nikova N. V., Kovtun V. Yu. [Method of preparation of N-(chloroacetyl)-2,6-dimethylalanine]. Patent RF, no. 2042662, 2003.
Kataev V. A., Meshcheryakova S. A., Lazarev V. V., Kuznetsov V. V. Sintez tietanilzameshchennykh pirimidin-2,4(1N,3N)-dionov [Synthesis of thie-tanyl-substituted pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones]. Zhurnal organicheskoi khimii [Journal of Organic Chemistry]. 2013, vol.49, no.5, p.760. Meshcheryakova S. A., Munasipova D. A., Kataev V. A. IK-spektrometriya pri analize novykh serosoderzhashchikh proizvodnykh 6-metil(amino)uratsila [IR-spectrometry in analysis of new sulfur-containing 6-methyl-(amino)uracile derivatives]. Meditsinskii Vestnik Bashkortostana [Medical Journal of Bashkorto-stan]. 2012, vol.7, no.3, p.61.
3
4
5
6
7
