CC BY
101-(3,4-диметилфенил)-3-(5-тозил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c] пиридин-2-ил)карбдиа-мид: Выход 72.3%. Т. пл. 205-206°С. Rf = 0.92. Спектр ЯМР JH: 10.18 с. (NH), 8.63 с. (NH), 7.69 д. (И2"' 6", 3J= 8.5 Гц), 7.40 д. (H3" 5", 3J= 8.1 Гц), 7.20 с. (И2), 7.13 д.д (И6', 3J = 8.1 Гц, 4J = 1.9 Гц), 7.01 д. (И5', 3J = 7.9 Гц), 4.19 c. (2H4), 3.36 т. (2H6, 3J = 5.9 Гц), 2.66 т. (2H7, 3J= 5.5 Гц), 2.42 с. (3H, CH), 2.22 с (3H, n-CHs), 2.18 с (3H, m-CH).
1-(2-этоксифенил)-3-(5-(4-метоксифенил-сульфонил)-4,5,6,7-тетра-гидротиазоло[5,4-с]пири-дин-2-ил)карбдиамид: Выход 52.0 %. Т. пл. 193195 °С. Rf = 0.92. Спектр ЯМР :H (5, м.д.): 11.19 с (NH), 8.60 с (NH), 8.09 д (H3', 3J=7.8 Гц), 7.73 д (2H2"6", 3J=8.9 Гц), 7.10 д (2H3'5", 3J=9.0 Гц), 4.19 с (2H4), 4.11 к (2Н, CH2). 3.85 с (3Н, OCH3), 3.36 т (2H6,3J=5.8 Гц), 2.66 т (2H7, 3J=5.3 Гц), 1.44 с (3Н, CH3).
ЛИТЕРАТУРА
1. Patt W.S., Hamilton H.W., Taylor M.D. et al. // J. Med. Chem. 1992. V. 35. N 12. P. 2562-2568.
2. Tsuji K., Ishikawa H. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. V. 4. N 13. P. 1601-1606.
3. Bell F.W., Cantrell A.S., Hoegberg M. et al. // J. Med. Chem. 1995. V. 38. N 25. P. 4929-4935.
4. Metzger J.V. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Per-gamon: New York, NY. 1984. V. 6. P. 328.
5. Imanishi N., Iwaoka K., Koshio H. et al. // Bioorg. Med. Chem. 2003. V. 11. N 7. 1493-1502.
6. Habermann J., Ley S.V., Scott J.S. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. N. 19. P. 3127-3130.
7. Bongini A., Cainelli G., Contento M. et al. // Synthesis. 1980. N 2. P. 143-145.
8. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир. 1976. С. 300
9. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W. et al. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. V. 46. N 1-3. P. 3-26.
10. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. М.: Из-во мед. лит-ры. 1971. С. 100-106, 318-330.
11. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина. 1974. С. 28-33.
Кафедра органической и биологической химии
УДК 547.827 + 547.861.5
Е.Н. Афанасьев, Е.С. Егорова, И.Е. Якунина, А.Н. Шумский, И.В. Шахкельдян,
Ю.М. Атрощенко, К.И. Кобраков
СИНТЕЗ НОВЫХ АМИДОВ 1-[3-(АРИЛОКСИ(ТИО))-ПИРАЗИН-2-ИЛ]ПИПЕРИДИН-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ 2,3-ДИХЛОРПИРАЗИНА
(Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого)
E-mail: reakti v@tspu .tula.ru
Предложен метод синтеза 1-[3(арилокси(тио))пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбо-новых кислот, основанный на последовательном замещении атомов галогена в 2,3-дихлорпиразине под действием O(S)- и N-нуклеофилов. Методом жидкофазного параллельного синтеза на базе синтезированных соединений создана комбинаторная библиотека карбоксамидных производных, используемых на доклинической стадии разработки новых лекарственных веществ.
Ключевые слова: синтез, 1-[3(арилокси(тио))пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоновые кислоты
Одной из насущных задач органического синтеза является расширение арсенала доступных гетероциклических соединений, используемых в качестве субстратов для создания новых, более эффективных лекарственных препаратов. К числу таких производных относится пиразиновая структура, которая входит в состав ряда важных природных веществ, например рибофлавина, фолие-вой кислоты и др. Производные пиразина и пипе-разина нашли применение в качестве синтетических лекарственных средств, среди них бактерио-
статические препараты сульфапиразин [1] и суль-фометопиразин [2], антигельминтное лекарство -дитразин, антигистаминный препарат - хлорцик-лизин [1], диуретик - амилорид [3], противотуберкулезный препарат - пиразинамид [4] и др. Еще более широкое применение в медицинской практике нашли производные пиперидина, которые давно используются в качестве препаратов нейротропного действия, средств, влияющих на сердечно-сосудистую систему, спазмолитиков, бронхолитиков, противоязвенных средств и др.
[5]. В этой связи целью наших исследований была разработка методов синтеза соединений, одновременно содержащих в своей структуре пиразино-вый и пиперидиновый фрагменты.
В данном сообщении рассмотрена возможность последовательного замещения атомов галогена в 2,3-дихлорпиразине под действием О-, 8- и ^нуклеофилов с целью получения новых полифункциональных базовых структур для комбинаторного синтеза. В литературе встречаются примеры, свидетельствующие о существенной разнице в реакционной способности атомов галогена в 2,3-дихлорпиразине [6]. Так, например, при обработке этого соединения аммиаком при 130°С образуется продукт замещения только одного атома хлора - 2-амино-3-хлорпиразин [7].
Исходный 2,3-дихлорпиразин 2 был получен по методике [8] при действии сульфурилхло-ридом на 2-хлорпиразин 1 в диметилформамиде (выход 80 %).
Нами также отмечена легкость замещения первого атома галогена в 2,3-дихлорпиразине 1 на арилокси- и арилтиогруппу в условиях межфазного катализа. В результате с высоким выходом (9097 %) были получены соответствующие 2-хлор-3-арилокси- и 2-хлор-3-арилтиопиразины 2 (схема 1).
Об успешном протекании реакции можно судить по характеру спектров ЯМР 1Н синтезированных соединений 2. Так, например, в спектре 2-хлор-3-(4-метилфенилтио)пиразина в ДМСО-^ фиксируются сигналы, подтверждающие строение этого производного. В наиболее слабом поле при 5 8.27 и 8.15 м.д. наблюдаются два узких дублетных сигнала (V 2.6 Гц) незамещенных протонов пиразинового цикла. Четырехспиновая система протонов «-замещенной тиофенольной группы проявляется в виде двух дублетов (V 8.2 Гц) при 5 7.40 и 7.28 м.д. Протоны метильной группы дают ожидаемый сигнал - синглет при 5 2.41 м.д.
Использование избытка нуклеофильного агента, замена толуола на ДМСО или ДМФА, повышение температуры до 100°С и увеличение времени реакции не позволило в данных условиях заместить второй атом хлора. Положительный результат был достигнут при использовании в качестве катализатора нанесенного на оксид алюминия фторида калия, полученного по способу [9], и краун-эфира. Нагревание реакционной смеси в течение 24 часов при температуре 100°С дает необходимые 2,3-дизамещенные пиразины 3 с умеренным выходом (30-60%) (схема 1).
Строение полученных производных доказано методом ЯМР 'И спектроскопии. Например, в спектре 1-[3-«-толилтиопиразин-2-ил]-пипери-дин-4-карбоновой кислоты аксиальные и эквато-
риальные протоны метиленовых групп пипери-динового цикла, преимущественно находящегося в конформации кресло, образуют группу из хорошо разрешенных отдельных сигналов при 5 3.66 (НД Не6), 2.90 (На2, На6), 1.98 (Не3, Не5) и 1.66 (На3, На) м.д., а метиновый протон при атоме С-4 наблюдается при 5 2.44 м.д. В наиболее слабом поле при 5 12.11 м. д. проявляется уширенный сигнал карбоксильной группы.
N
N _-С1
N С1 1
N С1 2
ИО(8)Аг, КОИ Би^+Бг-
(1)
К °(8)Аг к^соои И- "-О(8)Аг
„ ^ КГУА12О3 ^ „ ^
К С1 КОИ, 18-сго™-6 К К
Аг = С6Н5, «-СН3-С6Н4
СООИ
Осуществление синтеза в обратной последовательности, т.е. сначала взаимодействие 2,3-дихлорпиразина с К-, а затем с О(8)-нуклеофи-лами, не привело к положительному результату. На первой стадии замещение галогена на К-нук-леофил осуществлялось достаточно легко, однако последующее замещение второго атома хлора на О(8)-нуклеофил проходило с выходом менее 10%. На наш взгляд, это можно объяснить значительно более сильным донорным влиянием КЯ2-группы на соседний углеродный атом, связанный с С1, что уменьшает его подвижность в процессах с
О(8)-нуклеофилами. Последние, в свою очередь, менее активны, чем К-нуклеофилы в реакциях замещения. Кроме того, необходимо учитывать стерические препятствия, создаваемые объемным фрагментом пиперидинкарбоновой кислоты при подходе нуклеофила к соседнему атому хлора.
Полученные таким образом 1-[3-арил-окси(тио)пиразин-2-ил]-пиперидин-4-карбоновые кислоты 4 были затем использованы для синтеза широкого ряда карбоксамидных производных. Кислоты 4 вводили в реакцию с аминами в условиях карбодиимидазольной активации (КДИ) (схема 2).
N.
О(Б)Аг
а
КДИ
RlR2NИ
О(8)Аг
СООИ
R1, R2 = А1ку1, Сус1оа1ку1, Агу1, Ийегу! и др.
(2)
4
3
О
Для увеличения структурного разнообразия целевых продуктов использовали первичные и вторичные амины алифатического, циклоалифа-тического, ароматического и гетероциклического рядов. В ходе экспериментов было выяснено, что природа амина оказывает заметное влияние на скорость и полноту указанной реакции. В общем случае алифатические амины наиболее эффективно участвуют в этой реакции, позволяя получать более высокие выходы целевых соединений. Менее нуклеофильные ароматические и гетероарома-тические амины реагируют несколько медленнее. Это обстоятельство следует учитывать при планировании синтеза больших рядов соединений общей структуры 5 в условиях проведения параллельных реакций.
Все полученные в работе карбоксамидные производные 5 были выделены в индивидуальном виде и проанализированы с помощью ЯМР 1Н спектроскопии.
Таким образом, на базе 1-[3-арилокси-(тио)пиразин-2-ил]-пиперидин-4-карбоновых кислот 4 была получена библиотека из 433 карбок-самидных производных, предназначенных для биоскрининга. Синтезу соединений предшествовало генерирование виртуальной базы, дескрип-торный анализ по правилу Липински [10], согласно которому предшественник лекарственного препарата должен соответствовать ряду критериев: молекулярная масса <500, число акцепторов водородной связи На<10, число доноров водородной связи Нd < 5, коэффициент распределения вещества в системе 1-октанол/вода logР <5, число нетерминальных вращающихся связей RotB < 10.
Таким образом, в ходе настоящей работы были разработаны удобные методы синтеза новых 1-[3-(арилокси(тио)пиразин-2-ил]-пиперидин-4-карбоновых кислот и их карбоксамидных производных. Вследствие простоты проведенных синтезов, доступности исходных реагентов и хорошего общего выхода описанных превращений, разработанные методы представляют собой ценный практический подход к синтезу указанных типов соединений с применением методов комбинаторной химии.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР 1Н зарегистрированы на спектрометре Бгцкег БЯХ-500 (500.13 МГц) в ДМСО^б, внутренний стандарт-ГМДС. Коэффициенты удерживания (Я^) определены на пластинках 8Пц£о1 иУ-254, элюент - хлороформ-метанол (10:1), если не указано особо, детектирование УФ светом. Температуры плавления определены на столике Кофлера фирмы Боейш.
Синтез 2,3-дихлорпиразина (2). К перемешиваемому раствору 2-хлорпиразина (29.7 г, 0.25 моль) в 30 мл ДМФА прибавляли по каплям при 70°С сульфурилхлорид (73.0 г, 0.54 моль), избегая разогрева выше 75 °С. После прибавления всего SO2Cl2 смесь перемешивали 2 часа, охлаждали до комнатной температуры, осторожно прибавляли 100 мл воды (разогрев, бурное выделение газа). Затем рН раствора доводили до 7 сначала 50 %-ным раствором NaOH, потом 10%-ным NaHCO3. Целевой продукт извлекали из реакционной смеси перегонкой с водяным паром. После охлаждения отгона до 5 °С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из про-панола-2. Выход продукта 83%. Т.пл. 23-24°С. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 8.56 с (2Н, Н56).
Общая методика получения 2-хлор-3-арилокси(тио)пиразинов (3). К 0.1 моль 2,3-ди-хлорпиразина (2), 0.11 моль KOH, 0.01 моль тет-рабутиламмоний бромида в 100 мл воды и 100 мл бензола добавляли 0.1 моль соответствующего фенола или тиофенола. Полученную смесь перемешивали в течение 4 час при температуре 60-70 °С. Органический слой отделяли, сушили над безводным Na2SO4, растворитель отгоняли в вакууме. Остаток промывали пропанолом-2 и высушивали.
2-Хлор-3-феноксипиразин. Выход 90%. Тпл. 71-72 °С. Rf 0.86 (CCU-EtOH 3:1). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (J, Гц): 8.17 д (1Н, Н5, 3J = 2.5), 8.12 д (1Н, Н6, 3J = 2.5), 7.45 т (2Н, Н5'3', J = 8.6), 7.28 т (1Н, Н4', 4J = 8.6), 7.19 д (2Н, Н2'6', 3J = 8.6).
2-Хлор-3-фенилтиопиразин. Выход 93%. Т. пл. 108-109 °С. Rf 0.90 (CCU-EtOH 3:1). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (J, Гц): 8.30 д (1Н, Н5, 3J = 2.5), 8.17 д (1Н, Н6, 3J = 2.5), 7.53 м (2Н, Н5'3'), 7.48 м (3Н, Н2'4'6').
2-Хлор-3-я-толилтиопиразин. Выход 82%. Т. пл. 116-118 °С. Rf 0.93 (CCU-EtOH 3:1). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (J, Гц): 8.27 д (1Н, Н5, 3J = 2.6), 8.15 д (1Н, Н6, 3J = 2.6), 7.40 д (2Н, Н2'6', 3J = 8.2), 7.28 д (2Н, Н3'5', 3J = 8.2), 2.40 с (3H, CH3).
Общая методика получения 1-(3-арил-окси(тио)пиразинов-2-ил)-пиперидин-4-кар-боновых кислот (4). Смесь 0.1 моль 3, 0.1 моль этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты, 0.11 моль KOH, 10 г KF/AI2O3, 0.01 моль 18-краун-6 в 100 мл ДМСО перемешивали 24 час при температуре 100°С. К фильтрату после отделения осадка неорганических солей прибавляли раствор 0.25 моль КОН в 250 мл воды и перемешивали 2 час при 80-90°С. Раствор отфильтровывали, фильтрат нейтрализовали конц. HCl и оставляли на ночь для кристаллизации. Выпавший осадок промывали водой, перекристаллизовывали из метанола и высушивали.
1-(3-Феноксипиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота. Выход 32%. Т. пл. 143145 °С. Rf 0.05 (СНС13-МеОИ 19:1). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (V, Гц): 12.21 с (1И, СООН), 7.89 д (1Н, Н6, 3J = 2.8), 7.51 д (1Н, Н5, V = 2.8), 7.42 т (2Н,
м.д. (V, Гц): 7.84 д (1Н, Н6, 3J = 2.6), 7.72 д (1Н,
Н6' '', 3J = 8.6), 7.45 д (1Н, Н5, 3J = 2.6), 7.40 т (2Н,
53
Н3 '5 ', 3J = 8.3), 7.21 т (1Н, Н4' , ^ = 8.3), 7.11 д (2Н
4 3
2 ,6 3
^ = 8.3), 6.54 д (1Н, Н3 ' '', 4J = 2.5), 6.41 дд
Н
(1Н, Н , ^ = 8.6, ^^ = 2.5), 4.30 м (2Н, Н/'-й"), 3.83 Н3 3, ^ = 8.6), 7.22 т (1Н, Н, ^ = 8.6), 7.16 д (2Н, с (3Н, ОМе), 3.74 с (3Н, ОМе), 2.95 м (2Н, На2' '6' '),
Н2 6 , 3J = 8.6), 4.12 м (2Н, Не2 6 ), 3.01 м (2Н, На2'6'), 2.55 м (1Н, Н4'), 1.91 м (2Н, Не3'5'), 1.66 м
(2Н, На3 ,5 ).
1-(3-Фенилтиопиразин-2-ил)-пиперидин-4-карбоновая кислота. Выход 55%. Т. пл. 176178 °С. Rf 0.07 (СНС13-МеОИ 19:1). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): 12.10 с (1И, СООН), 7.94 д (2Н,
Н6, 3J = 2.5), 7.84 д (1Н, Н5, ^ = 2.5), 7.44 м (5Н, РЬ), 3.67 м (2Н, Не2' '6' '), 2.90 м (2Н, На2' '6' '), 2.51 м (1Н, Н4'), 2.46 м (4И, Не3 "5 '', На3 ' '5 '').
1-(3-п-Толилтиопиразин-2-ил)-пипери-дин-4-карбоновая кислота. Выход 43%. Т. пл. 172-174°С. Rf 0.08 (СНС13-МеОИ 19:1). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (^ Гц): 12.11 с (1И, СООН), 7.93 д (1Н, Н6, 3J = 2.6), 7,83 д (1Н, Н5, 3J = 2.6), 7.35 д (2Н, Н2'6', ^ = 8.1), 7.23 д (2Н, Н3'5', 3J = 8.1), 3.36 м (2Н, Н/'6"), 2.90 м (2Н, И«2"6"), 2.44 м (1Н, Н4'), 2.38 с (3И, СИ3), 1.99 м (2Н, Не3 ' '5 ' '), 1.66 м (2Н, На3 ' '5 ' ').
Общая методика синтеза карбоксамид-ных производных 1-(3-арилокси(тио)пиразин-
2-ил)-пиперидин-4-карбоновых кислот (5). К раствору 1 моль 4 в абсолютном ДМФА добавляли 1.1 моль КДИ (1,1'-N,N'-карбонилдиими-дазола). Реакционную смесь перемешивали на магнитной мешалке при температуре 40-50°С в течение 1.5 часов. По окончании первой стадии реакции (после прекращения выделения углекислого газа) к образовавшемуся имидазолиду добавляли 0.7 моль амина при температуре 50-60°С. Через 8 - 10 часов выделяли целевые продукты высаждением 10%-ным раствором №2СО3. Образовавшиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.
1-(3-Феноксипиразин-2-ил)-^[(пиридин-
3-ил)метил] пиперидин-4-карбоксамид. Выход 26%. Т.пл. 140-141°С. Rf 0.46. Спектр ЯМР 1Н, 5,
м.д. (^ Гц): 8.46 ш.с (1Н, Н2 ), 8.41 д (1Н, Н6 , 3J = 4.8), 8.34 ш.т (1Н, NH, 3J = 5.6), 7.84 д (1Н, Н6, 3J = 2.5), 7.61 д (1Н, Н4', ^ = 7.4), 7.30 дд (1Н, Н5 "', 3J = 7.4, ^ = 4.8), 7.45 д (1Н, Н5, 3J = 2.5), 7.41 т (2Н, Н3 '5 ', 3J = 8.3), 7.22 т (1Н, Н4' , ^ = 8.3), 7.12 д (2Н, Н2'6', 3J = 8.3), 4.29 д (2Н, СН-ЫИ, 3J = 5.6), 4.25 м (2Н, Не2'6'), 2.93 м (2Н, На2'6'), 2.45 м (1Н, Н4'), 1.81 м (2Н, Не3 ' '5 ' ' ), 1.76 м (2Н, На3 ' ' 5 ' ').
^(2,4-Диметоксифенил)-1-(3-фенокси-пиразин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид. Выход
2.73 м (1Н, Н4'), 1.87 м (2Н, Не3"5''), 178 м (2Н,
На3 ,5 ).
[1-(3-Феноксипиразин-2-ил)пиперидин-4-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон. Выход 14%. Т.пл. 107-108 °С. Rf 0.81. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (^ Гц): 7.85 д (1Н, Н6, 3J = 2.5), 7.45 д (1Н, Н5, 3J = 2.5), 7.41 т (2Н, Н3 '5 ', 3J = 8.1), 7.23 т (1Н, Н4', 3J = 8.1), 7.21 т (2И, Н3''5', ^ = 8.3), 7.11 д (2Н,
2 ,6 3
I/ = 8.1), 6.94 д (2Н, Н2' '6', ^ = 8.3), 6.80 т
Н
(1Н, Н , ^ = 8.3), 4.28 м (2Н, ° ), 3.71, 3.63, 3.17, 3.10 м (8Н, пиперазин-1-ил), 3.01 м (2Н, На2'6'), 2.94 м (1Н, Н4'), 1.75 м (2Н, Не3'5'), 1.73 м
(2Н, На3 ,5 ).
[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1-ил)][1-(3-феноксипиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]-мета-
нон. Выход 46%. Т.пл. 151-152 °С. Rf 0.87. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): 7.83 д (1Н, Н6, 3J = 2.5), 7.44 д (1Н, Н5, 3J = 2.5), 7.42 т (2Н, Н3 '5 ', 3J = 8.1), 7.22 т (1Н, Н4', ^ = 8.1), 7.21 т (1И, Н5 ', 3J = 8.5), 7.10 д (2Н, Н2'6', ^ = 8.1), 6.94 ш.с (1Н, Н2' '), 6.87 д (1Н, Н6' ', 3J = 8.5), 6.77 д (1Н, Н4' ' ', 3J = =8.5), 4.28 м (2Н, Не2' '6'), 3.70, 3.61, 3.21, 3.15 м (8Н, пиперазин- 1-ил), 3.00 м (2Н, На2'6'), 2.95 м (1Н, Н4'), 1.76 м (2Н, Не3 "5'), 1.74 м (2Н, На3"5").
[4-(2,3-Диметилфенил)пиперазин-1-ил)][1-(3-феноксипиразин-2-ил)пиперидин-4-ил]-метанон. Выход 59%. Т.пл. 139-140 °С. Rf 0.85. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (^ Гц): 7.84 д (1Н, Н6 3J = 3.0), 7.44 д (1Н, Н5, 3J = 3.0), 7.40 т (2Н, Н3 '5 ' 3J = 8.1), 7.21 т (1Н, Н4', 3J = 8.1), 7.11 д (2Н, Н2'6' ^ = 8.1), 7.01 т (1И, Н5 ', 3J = 8.5), 6.86 д (1Н, Н6 ' ^ = 8.5), 6.84 д (1Н, Н4', ^ = 8.5), 4.29 м (2Н Не2'6'), 3.70, 3.68, 2.83, 2.75 м (8Н, пиперазин-1-ил), 3.00 м (2Н, На2' '6' '), 2.93 м (1Н, Н4'), 2.24 с (3Н, Ме), 2.21 с (3Н, Ме), 1.77 м (2Н, Не3 ' ' 5 ' '), 1.75 м (2Н, На3 ' 5 ').
ЛЦ2-Метоксиэтил)-1-[3-(фенилтио)пира-зин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид. Выход 54%. Т.пл. 146-147 °С. Rf 0.88 (СНС^-МеОИ 19:1). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): 7.96 д (2Н, Н6, 3J = 1.9), 7.84 д (1Н, Н5, ^ = 1.9), 7.79 ш.т (1Н, NH, 3J = 5.6), 7.47 м (2Н, Н3 ' 5 '), 7.42 м (3Н, Н2 ' 4'6 '), 3.74 м (2Н, Не2'6'), 3.36 т (2Н, ОСН2, 3J = 5.7), 3.29 с (3Н,
^и = 5.7), 2.83 м
ОМе), 3 .23 кв (2Н, N№2, ^с
(2Н, На2' '6' '), 2.35 м (1Н, Н4' ' ), 1.82 м (2И, Не3 ' ' 5 ' ' )
4
3 ,5
81%. Т.пл. 129-130°С. Rf 0.78. Спектр ЯМР 1Н, 5, 180 м (2Н, На3 ' '5 ' ').
(4-Метилпиперазин-1-ил)[1-(3-фенилтио-пиразин-2-ил)пиперидин-4-ил] метанон. Выход 40%. Т.пл. 162-163 °С. Rf 0.38 (СНС13-МеОН 19:1). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (V, Гц): 7.95 д (1Н, Н6, V = 2.0), 7.85 д (1Н, Н5, V = 2.0), 7.50 м (2Н, Н3 '5 '), 7.43 м (3Н, Н2'4'6'), 3.75 м (2Н, Не2"'6"), 3.54, 3.49, 2.35, 2.29 м (8Н, пиперазин- 1-ил), 2.90 м (2Н, На2'6''), 2.82 м (1Н, Н4'), 2.24 с (3Н, ЯМе), 1.81 м (2Н, Не3 ' ' 5 ' '), 1.75 м (2Н, На3 ' ' 5 ' ').
ЛЦ4-метоксифенил)-1-[3-(фенилтио)пи-разин-2-ил] пиперидин-4-карбоксамид. Выход 78%. Т.пл. 215-216°С. Rf 0.87 (СНС13-МеОН 19:1). Спектр ЯМР :Н, 5, м.д. (V, Гц): 9.66 с (1Н, ЯН), 7.96 д (2Н, Н6, V = 2.3), 7.86 д (1Н, Н5, V = 2.3), 7.48 м (2Н, Н3 '5 '), 7.51 д (2Н, Н2' "6"', V = 8.7), 7.42 м (3Н, Н2'4'6'), 6.81 д (2Н, Н3 '"5'' ', V = 8.7), 3.81 м (2Н, Не2 ' ' 6 ' '), 3.74 с (3Н, ОМе), 2.88 м (2Н, На2 ' ' 6 ' '), 2.52 м (1Н, Н4'), 1.93 м (2Н, Не3"5''), 1.89 м (2Н, На3''5'').
Л^-втор-бутил-1-[3-(я-толилтио)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид. Выход 45%. Т.пл. 194-195 °С. Rf 0.86. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д. V, Гц): 7.92 д (2Н, Н6, V = 2.2), 7.82 д (1Н, Н5, V = 2.2), 7.45 д (1Н, ЯН, V = 8.2), 7.35 д (2Н, Н2'6', V = 8.0), 7.22 д (2Н, Н3 '5 ', V = 8.0), 3.74 м (2Н, Не2' '6"), 3.69 м (1Н, СНМе), 2.81 м (2Н, На2'6"), 2.38 с (3Н, Ме), 2.30 м (1Н, Н4' ), 1.81 м (2Н, Не3' '5 '), 1.79 м (2Н, На3 '' 5 ''), 1.40 квинтет (2Н, СН7Ме, V = 7.5), 1.04 д (3Н, СНМе, V = 6.6), 0.86 т (2Н, СН-Ме, V = 7.5).
ЛЦфуран-2-илметил)-1-[3-(я-толилтио)-пиразин-2-ил] пиперидин-4-карбоксамид. Выход 73%. Т.пл. 192-193°С. Rf 0.87. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (V, Гц): 8.21 д (1Н, ЯН, V = 5.5), 7.93 д (2Н, Н6, 3/ = 2.4), 7.83 д (1Н, Н5, V = 2.4), 7.48 ш.с (1Н, Н3 ' '), 7.35 д (2Н, Н2'6', 3/ = 8.0), 7.22 д (2Н, Н3 '5 ', 3/ = 8.0), 6.35 д.д (1Н, Н4 ', 3/ = 2.9, V = 1.8), 6.19 д (1Н, Н5 ' '', 3/ = 2.9), 4.27 д (2Н, СН2, 3/ = 5.5), 3.74 м (2Н, Не2"6"), 2.82 м (2Н, На2'6"), 2.38 с (3Н, Ме), 2.36 м (1Н, Н4'), 1.83 м (2Н, Не3'5"), 1.80 м (2Н,
На3 ,5 ).
ЛЦ4-метоксибензил)-1-[3-(я-толилтио)-пиразин-2-ил] пиперидин-4-карбоксамид. Выход 70%. Т.пл. 195-196 °С. Rf 0.80. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (V, Гц): 8.18 т (1Н, ЯН, V = 5.8), 7.92 д
(2Н, Н6, 3J = 2.4), 7.83 д (1Н, Н5, 3J = 2.4), 7.35 д (2Н, Н2'6', 3J = 8.0), 7.23 д (2Н, Н3 '5 ', 3J = 8.0), 7.16 д (2Н, Н2' "6' ', 3J = 8.4), 6.84 д (2Н, Н3 ''5 ' ', 3J = 8.4), 4.21 д (2Н, СН2, 3J = 5.8), 3.76 с (3Н, ОМе), 3.75 м (2Н, Не2"6"), 2.83 м (2Н, На2"6"), 2.38 м (1Н, Н4'),
2.37 с (3Н, Ме), 1.85 м (2H, Не3 ' '5 ' '), 1.83 м (2Н,
На3 ,5 ).
Л^-шопропил-1-[3-(я-толилтио)пиразин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид. Выход 38%. Т.пл. 209-210 °С. Rf 0.82. Спектр ЯМР !Н, 5, м.д. (J, Гц): 7.92 д (2Н, Н6, 3J = 2.4), 7.82 д (1Н, Н5, 3J = 2.4), 7.53 д (1Н, NH, 3J = 7.7), 7.35 д (2Н, Н2'6', 3J = 7.9), 7.22 д (2Н, Н3 '5 ', 3J = 7.9), 3.86 м (1Н, СНМе?), 3.75 м (2Н, Не2 ' '6 ' '), 2.82 м (2Н, На2 ' ' ,6 ' ' ), 2.38 с (3Н, Ме), 2.27 м (1Н, Н4' '), 1.81 м (2H, Не3' '5 '), 1.79 м (2Н, На3 ' ' 5 ' '), 1.04 д (3Н, СНМе-, 3J = 6.6).
ЛЦ4-фторбензил)-1-[3-(я-толилтио)пира-зин-2-ил]пиперидин-4-карбоксамид. Выход 75%. Т.пл. 185-186 °С. Rf 0.83. Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): 8.29 т (1Н, NH, 3J = 5.7), 7.93 д (2Н, Н6, 3J = 2.4), 7.83 д (1Н, Н5, 3J = 2.4), 7.35 д (2Н, Н2'6', 3J = 8.0), 7.28 д.д (2Н, Н2' "'6'", 3JHH = 8.0, 3Jhf = 5.9), 7.23 д (2Н, Н3 '5 ', 3J = 8.0), 7.06 т (2Н, Н3 ' ' '5 ', 3Jkk » 3Jhf = 8.0), 4.27 д (2Н, СН2, 3J = 5.7), 3.75 м (2Н, Не2"6"), 2.86 м (2Н, На2"6"), 2.39 м (1Н, Н4'),
2.38 с (3Н, Ме), 1.83 м (2H, Не3 ' '5 ' '), 1.81 м (2Н,
На3 ,5 ).
ЛИТЕРАТУРА
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1, 2. Харьков. 1997. 787 с.
2. Reeves D.S. et al. // J. Antimicrob. СИешоШег. 1980. V. 6. P. 647-656.
3. Smith A.J., Smith R.N. // Br. J. Pharmac. 1973. V. 48.
P. 646-649.
4. Roboz J. et al. // J. Chromat. 1978. V. 147. P. 337-347.
5. Курбат Н.М. и др. // Хим.-фарм. журнал. 1991. N 7. С. 20-28.
6. Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Ed. by A.R. Katritzky and C.W. Rees. V.3. Elsevier, Oxford. 1997. P. 176.
7. Palamidessi G., Bonanomi M. // Farmaco. 1966. V. 21. P. 799-812.
8. French Patent N 1457963. 1966.
9. Schmittling E.A., Sawyer J.S. // Те^^еа™ Letters. 1991. V. 32. N 49. P. 7207-7210.
10. Lipinski C.A. et al. // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1977. V. 23. P. 3-25.
Кафедра органической и биологической химии
