СИНТЕЗ НА ОСНОВЕ 3α,7α-ДИГИДРОКСИ-5β-ХОЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

CHEMICAL SCIENCES

5Самандаров Н. Ю. 2Рахимова Х. С. 1 Кадыров А. Х., 3Заварзин И. В. 4Махкамова Б.Х.

Институт химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан, Таджикский национальный университет, ИОХ им З.Д. Зелинский РАН ТГМУ

им. Абуали Ибн Сино, ГУ. Гастроэнтерология DOI: 10.24411/2520-6990-2019-10076 СИНТЕЗ НА ОСНОВЕ 3а,7а-ДИГИДРОКСИ-5р-ХОЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ

5Samandarov N. Yu. 2Rakhimova Kh.S. 1Kadyrov A.Kh. 4Makhkamova B.Kh.

Institute of Chemistry. V.N. Nikitin of the Academy of Sciences of the Republic of Tajikistan,

Tajik National University, ZI Zh.I. Zelinsky RAN TSMU them.

Abuali Ibn Sino, GU. Gastroenterology

SYNTHESIS ON THE BASIS OF 3а, 7a-DIHYDROXI-50-CHOLANIC ACID

Аннотация:

С целью изыскание новых биологически активных вещество в данной работе исследованы поведения За, 7а-дигидрокси-5@- холановой кислоты в реакциях различного характера, а также Синтезированы и охарактеризованы ацил-, хлорангидрид, амид-, N-оксиметиламид- и ряд сложных эфиров За, 7а-дигид-рокси-5@- холановой кислоты. Abstract:

In order to find new biologically active substances in this work, we investigated the behavior of За, 7a-di-hydroxy-5@-cholanoic acid in reactions of various kinds, and also synthesized and characterized acyl, acid chloride, amide, N-hydroxymethylamide and a number of esters За, 7a-dihydroxy-5@-cholanoic acid.

Ключевые слова: синтез, ацилпроизводные, хлорангидрид, амид, N-оксиметиламид- и ряд сложных эфиров За, 7а-дигидрокси-5@- холановой кислоты.

Keywords: synthesis, acyl derivatives, acid chloride, amide, N-hydroxymethylamide and a number of esters of За, 7а-dihydroxy-5в-cholanoic acid.

Актуальность. В последние возрастает число исследований, посвященных разработке методов синтеза различенных холановых кислот. Интерес к подобным соединениям обусловлен следующими обстоятельствами:

Во- первых, применение современных физических и физико-химических методов исследований, способствовало синтезу и выявлению физиологических свойств различных новых соединений типа холановых кислот который проявили больших практической значимостью[1].

Дальнейшее успешной решение проблемы эффективного использованы природных ресурсов подобных соединений будет связано с значительной степени с последующими достижениями синтетической и теоритической химии стероидных соединений.

В связи с этим назрело необходимость синтеза различных производных холановых кислот, ибо они очень важны не только как новые неописанные структуры, но и для всестороннего изучения их физико- химических, химических, токсикологических, физиологических, свойств, что в значительной мере обличает поиск новых областей применения природных стероидных соединении.

Поэтому поиск оптимальных условий получения новых классов стероидных соединений например За, 7а-дигидрокси-5р-холановой кислоты изучение их реакционной способности и определение физиологической свойства, представляет определённый интерес как в сфере развития синтеза новых многофункциональных стероидов и фармацевтической отраслей.

Для осуществлении синтеза ряда соединений проявляющих физиологические характера, нами били проведено ряд реакции исходя из За, 7 а-ди-гидрокси-5р-холановой кислоты с использованием -СООН и ОН-групп, состав и строение их ранее установлено физико-химическими методами[2].

Имея в своём распоряжения За, 7а-дигид-рокси-5р-холановой кислоты, мы приступили к синтезу ряд производных представляющих определенный интерес как потенциальные биологически активные соединения. Этом нами удалось путём функционализация холановых кислоты. Выбор этого направления работы следует объяснить тем, что в литературе есть малое сведения о синтезе соответствующих сложных эфиров[3-6].

Изучение химических свойств хлорангидрида За, 7а-диацетокси-5р-холановой кислоты проводилось нами с позиции не увеличения арсенала новых соединения соответствующей стероида, а с целью

56

CHEMICAL SCIENCES /

выявления большей информации о характере поведения этих веществ в реакциях различного характере.

Результаты их обсуждение. Для синтез веществ проявляющих литологические свойства, нами пришлось провести ряд реакции на основе За, 7а-дигидрокси-5р-метилхолата(П) протекающих в положение у углерода С-3 и С-7.

С целью необходимой защиты карбоксильной группы в молекуле соединения®, необходимо было провести реакции этерификации, с целью дельнейшего превращений соединения (II).

Синтез осуществили при взаимодействия метилового спирта с исходного кислоты, а в качестве катализатора поменяли концентрированную серную кислоту. Выход За, 7а-дигидрокси-5р-метил-холата составляет 93%. Строения соединения (II) было доказано методам ИК-спектроскопии, а также химические методом встречного синтеза.

Дале было изучено реакции ацетилирование, которые проходил по гидроксильных группы в положениях у С-3 и С-7 в молекуле соединяемы (I) и

(II).

Ацетилирование проводилось в среде бензола и пиридина при комнатной температуре в течение 24-час., в качестве ацелирующего агента был использован уксусный ангидрид в результате чего удалось получить За, 7а-диацетокси-5р-метилхо-лат(Ш) и За, 7а-диацетокси-5р-холановой кислоты (IV), выход которых составило -89-90%.

Чтобы убедится в чистоте выбранного исходного исходного стероида было определено направленность атаки ацетилных групп в молекуле За, 7 а-дигидрокси-5р-холановых кислоты -(I), и образование в этом случае За, 7а-диацетокси-5р-холановых

CH3

кислоты мы выяснили встреченными синтезом последнего, для чего осуществлена реакция гидролиза полученного За, 7а-диацетокси^-холановых кислоты раствора 30%-едкого калия.

Проведение реакции ацилный продукт - (III) и образование соединения -(I) ещё раз убедительно подтверждает строения-(Ш). Определенный интерес привыкает исследованные свойства соединения (IV). Нами разработано условии реакции получения хлорангидрида диацетил производные -(IV).

Опыт показали, что рассчитанные количества хлористого тианила в растворе хлороформе или хлористого метилена с хорошими выходами хло-рангидрида (80-85%) хлорирует За, 7а-диацетокси-5ß-холановых кислоты в токе азота при 60-70ОС в течение 5-6 часов.

Полученной хлорангидрид За, 7а-диацетокси-5ß-холановых кислоты-(У) в дальнейшем можно использовать для синтеза сложных эфиров имеющих амминую группы, а также тозилоксиэфиров, амидов содержащих стероидный фрагмент с хорошими выходами. Исследование подобных синтезов привлекли наше внимание ещё тем что соединения содержащие активные атома хлора, способны вступает в реакции нуклеофильного замещения, что открывает широкие возможности синтеза новых продукт проявляющих физиологической активностью. Так при нагревании хлорангидрида За, 7а-диаце-токси-5ß-холановых кислоты-(У) с изопропанолом, с выходом 89% выделен изопропиловый эфира За, 7а-диацетокси^-холановых кислоты-(УТ).

В ИК-спектре данного соединения имеется интенсивные полосы поглощения в области 12901160 см-1 , подтверждающие наличие в исследуемые молекуле сложных эфирные группы.

CH

COOCH3

COOCH(CH3)2

CO-NH

I

CH2OH

C6H6

AcO

OAc

С целью синтеза вещества обладающих полезными свойствами интересно было рассматривать поведение хлорангидрида-(У) в реакциях амидиро-вание которая легко образуется при обработке концентрированным аммиаком в среде бензоле[7].

При взаимодействии амида эфира За, 7а-диа-цетокси-5р-холановых кислоты с формальдегидом при использованием бензола в качестве растворителя в закрытом сосуде получается М-оксиметил анализ соответствующего строения- (VIII).

Другие первичные амины также реагирует с хлорангидридом (V), давая соответствующие амиды. Чистота соединения ([-УШ) проявляли методом АТХС на пластинах 8Йи£э1. В качестве растворителя использовали СНС13: СН3 ОН соотношением (8:З), ацетон: метанол (6:2), проявителем служило пары йода. Строенные синтезированных веществ было доказано методами ИК-спектроскопии, а также элементным анализом. В частности, обнаружено характеристические полосы поглощения- >С=О группы при 1670-1725см-1 в продуктах (УП-УШ), гидроксильных группы при 3160-З4З0см-1 в продукт (I-II).

Интерпретация ИК - спектров ацетил производных показывают, что в ходе реакции ацетилиро-вания (I-II) другие продукт не образуется. В ИК-спектрах соединений (III-IV) обнаружено полосы поглощения в области 1З45-1З50 см-1 характерно для ацетильных групп, а также сложноэфирные группы в области 1285-1255см-1.

В одном сообщении изучены различные реакции протекающие по - СООН и -ОН группам в молекулах исследуемых стероидов. Можно сказать, что проведение превращенные в полнее возможно.

Литература

1. Кадыров, А.Х. Синтез, свойства веществ растворяющие холестериновые камни желчного пузыря на основе некоторых стероидов и доугих кислот. /А.Х. Кадыров, К.Х. Хайдаров, З.Д. Назарова //Вестник Авиценны, Душанбе, 2006,т. 1-2, -с. 339-345.

2. Кадыров, А.Х., Назаров В.А., Назарова З.Д. Глицериновый эфир 3а,7а-дигидроксихолановой кислоты, способ его получения и применения в качестве лекарственного средства. / Пат. РТ, №TJ 237. 1999.

3. Султонмамадова, М.П. Синтез сложных эфиров 3а, 7а 12а-трикетохолановойкислоты./ М.П. Султонмамадова, А.Х. Кадыров, К.Х. Хайда-ров // Докл. АН РТ, 2011. Т. 54 №8. -с. 649-652.

Литература на англьскый язык

1. Ding, B. Origins of cell selectivity of cationic steroid antibiotics/ B. Ding et al.// Chem. Soc. -2004. -vol.126. -p. 13642-13648.

2. Eggeit T. Enzymatic zoutes tor the synthesis of ursodeoxycholic acid/ Eggeit T., Bakonyi D., Hummel W. // J. Biotechnol-2014. V. 191. p. 11-21.

3. Salvador J.A. Anticahcer steroids. Linkind natural and Semi-sintetic compouds. / Salvador J.A. R., Carvalho J.F.S., Neves M.A.C., Silvestre S.M., Lettao A. J. Silva M. C. Saemelo M.L. // Nat. Pead. Rep-2013. v. p. 324-374.

4. Moll. R. Zum reactions verhaltendes 3-chlor-benzothiophen-2-carbonsaurchlorids. Moll. R. // Zeitschrift fur Chemie.-1977. V.17.№4. P.133-134.