CC BY
173
раздел ХИМИЯ
УДК 547.94:547.834.2
СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИТИЗИНОВ © Шишкин Д. В.*, Байбулатова Н. З., Юнусов М. С., Докичев В. А.
Институт органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук Россия, Республика Башкортостан, 450054, Уфа, просп. Октября, 71.
Тел./факс: +7 (347) 235 60 66. E-mail: dokichev@anrb.ru
Путем восстановления NaBH4 N-(2-оксопропил)цитизина, N-(2-(1-адамантил)-2-
оксоэтил)цитизина и N-(2-оксо-2-фенилэтил)цитизина синтезированы производные N-(2-гидроксиэтил)цитизина. C помощью рентгеноструктурного анализа установлена структура диастереомера (R)-N-(2-(1 -адамантил)-2-гидроксиэтил)цитизина.
Ключевые слова: производные N-(2-гидроксиэтил)цитизина, восстановление,
диастереомеры, рентгеноструктурный анализ, ЯМР 1Н и 13С.
Цитизин (1) и его производные привлекают внимание исследователей благодаря широкому спектру физиологической активности (спазмолитической [1], инсектицидной [2], холинэргической [3], анальгетической [4]). Недавно нами было показано, что ^(2-гидроксиэтил)цитизин при малой токсичности проявляет более высокую антиаритмическую активность по сравнению с известными препаратами [5,6].
В настоящей работе с целью синтеза новых производных цитизина [7,8] синтезированы N-(2-гидроксипропил)цитизин (4а), ^(2-гидрокси-2-(1-адамантил)этил)цитизин (4Ь) и ^(2-гидрокси-2-
ция атомов углерода С(15) в соединениях (5)-4Ь и (Л)-4Ь установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа (Л)-М-(2-(1-адамантил)-2-ацетоксиэтил)цитизина, который был выделен с помощью ВЭЖХ (элюент - МеОН : Н20 : АсОН = 13 : 7 : 1) из смеси ацетилированных аминоспиртов (5)-4Ь и (Я)-4Ь. Согласно РСА, ДО-М-(2-(1-адамантил)-2-ацетоксиэтил)цитизин содержит в своей структуре одну молекулу воды (рис. 1).
Структура синтезированных соединений установлена на осшвании спгюрсв ЯМР 1Н и 13С с использованием гомо- и гете-роядерных двумерных спгюрсв ЯМР НН-СОУ, СН-С01Ж.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
NaBH
O
R
фенилэтил)цитизин (4с) в результате восстановления соответствующих 2-алкил- или 2-фенилзамещённых ^(2-оксоэтил)цитизинов (3а-с), полученных взаимодействием цитизина 1 с бромке-тонами (2а-с).
При восстановлении кетонов 3а-с NaBH4 в метаноле образуются с высокими выходами аминос-пирты 4а-с в виде смеси диастереомеров. В случае соединений 3а и 3с влияние хирального центра при атоме углерода С(7) отсутствует и соотношение диастереомеров не зависит от строения исходного кетона и составляет 1 : 1. Восстановление N-(2^1-адамантил)-2-оксоэтил)цитизина 3Ь NaBH4 приводит к образованию трудноразделимой смеси двух диастереомеров ^(2-(1-адамантил)-2-гидрокси-
этил)цитизина (5)-4Ь и (Л)-4Ь с общим выходом 98 % в соотношении 3 : 2 соответственно. Конфигура-
Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на спектрометре «Bruker AM-300» (300.13 и 75.47 мГц соответственно). Внутренний стандарт - Me4Si.
Рис.1. Строение молекулы да-К-(2-(1-адамантил)-2-ацетоксиэтил)цитизина
16
раздел ХИМИЯ
Масс-спектры сняты на спектрометре «МХ-1300» с температурой баллона напуска 100ОС при ионизирующем напряжении 12 и 70 эВ. Температуры плавления определяли на микростолике “Воейи8”.ТСХ анализ проводили на хроматографических пластинках 8і1иМ фирмы «Кауа1іег» или «8огЬ1ї1» в системе С6Н6 : Е120 : МеОН (10 : 5 : 2) с проявлением в йодной камере.
Общая методика получения кетонов 3а-с. К
смеси 1.00 г (5.26 ммоль) цитизина и 1.26 г (9.17 ммоль) К2С03 в 30 мл абсолютного ацетона при интенсивном перемешивании и кипении при-капали в течение 30 мин 5.26 ммоль соответствующего бромкетона 2а-с в 10 мл абсолютного ацетона. Реакционную смесь кипятили при перемешивании в течение 1 ч, затем охладили и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из С6Н6.
]\-(2-Оксопропил)цитизин 3а. Из 0.72 г
бромацетона 2а получили 1.23 г (95%) 3а в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 85-87 °С, [а]Б20 = -170.9° (с 1.51; СНС13). Rf 0.32. Найдено (%): С 68.33; Н 7.34; N 11.37. С14Н18^02. Вычислено (%): С 68.30; Н 7.30; N 11.40. Масс-спектр: m/z 246 [М]+. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м. д., 1/Гц): 1.80 (3Н, с, Ме), 1.79 (1Н, уш. д, 21 = 12.8, НаШі-8), 1.91 (1Н, уш. д, 21 = 12.8, Н8уп-8), 2.45 (1Н, уш. с, Н-9), 2.54 (1Н, уш. д., 21 = 10.5, Нехо-13), 2.60 (1Н, уш. д., I = 11.6, НеХо-11), 2.73 (1Н, уш. д, 21 = 10.5, НеП(1о-13), 2.87 (1Н, уш. д, 21 = 11.6, Неш1о-11), 2.93, 3.01 (по 1Н, оба д, I = 15.8, Н-14), 2.95 (1Н, уш. с, Н-7), 3.87 (1Н, дд, I = 15.4, 31 = 6.6, Нехо-10), 4.14 (1Н, д, I = 15.4, Неш1о-10), 5.97 (1Н, дд, 31 = 6.8, I = 1.3, Н-5), 6.42 (1Н, дд, 313-4 = 9.0, 313-5 = 1.3, Н-3), 7.25 (1Н, дд, 314-5 = 6.8, 314-3 = 9.0, Н-4). Спектр ЯМР 13С (СБС13, 5, м.д.): 25.21 С-8, 26.78 Ме, 27.94 С-9, 35.21 С-7,
49.83 С-10, 60.28, 60.40 С-11, С-13, 68.04 С-14, 104.53 С-5, 116.69 С-3, 138.55 С-4, 150.83 С-6, 163.40 С-2, 208.68 С-15.
]\-(2-(1-адамантил)-2-оксоэтил)цитизин 3Ь. Из 1.35 г 1-адамантилбромметилкетона 2Ь получили 1.90 г (99%) 3Ь в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 146-148 °С, [а]Б20 = -171.79° (с 3.12; СНС13). Rf 0.60. Найдено (%): С 75.39; Н 8.25; N 7.32. С23Н3&Ы202. Вычислено (%): С, 75.40; Н, 8.19; N 7.65. Масс-спектр, m/z: 366 [М]+. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м. д., 1/Гц): 1.57 (3Н, д, 21В-А = 11.6 Нв-17, 23, 24), 1.64 (6Н, уш. с, Н-19, 21, 25), 1.67 (3Н, д, 21А-В = 11.6, НА-17, 23, 24), 1.78 (1Н, уш. д, 21 = 12.7, Нап(і-8), 1.88 (1Н, уш. д, 21 = 12.7, Н8уш-8), 1.92 (3Н, уш. с, Н-18, 20, 22), 2.43 (1Н, уш. с, Н-9), 2.61 (1Н, дд, I = 10.7, 3І13ехо-7 = 2.3, Нехо-13), 2.63 (1Н, уш. д, 21 = 10.8, Нехо-11), 2.81 (1Н, уш. д, I = 10.7, Нешьт
13), 2.88 (1Н, уш. д, I = 10.8, Неш1о-11), 2.93 (1Н, уш. с, Н-7), 3.03 (1Н, д, I = 14.6, НВ-14), 3.23 (1Н, д, 2I = 14.6, НА-14), 3.90 (1Н, дд, 2I = 15.4, 3I10exo-9 = 6.7, Нехо-10), 4.08 (1Н, д, I = 15.4, НеП(1о-10), 5.97 (1Н, дд,
^ = 6.8, 4!5-3 = 1.2, Н-5), 6.42 (1Н, дд, 3I3-4 = 9.1, %-5 = 1.2, Н-3), 7.26 (1Н, дд, !4-5 = 6.8, !4-3 = 9.1, Н-4). Спектр ЯМР 13С (СБС13, 5, м.д.): 25.35 С-8, 27.71 С-18, С-20, С-22, 27.91 С-9, 35.23 С-7, 36.27 С-19, С-21, С-25, 38.05 С-17, С-23, С-24, 45.67 С-16, 49.75 С-10, 59.79 С-11, 59.86 С-13, 62.40 С-14, 104.47 С-5, 116.55 С-3, 138.31 С-4, 151.05 С-6, 163.35 С-2, 212.35 С-15.
]\-(2-Оксо-2-фенилэтил)цитизин 3с. Из 1.05 г
фенацилбромида 2с получили 1.55 г (95%) 3с в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 130-131 °С,
[а]Б20 = -188.3° (с 3.32; СНС13). Rf 0.38.
Найдено (%): С 73.80; Н 6.50; N 9.15. С1„Н20^02. Вычислено (%): С 73.99; Н 6.55; N 9.08. Масс-спектр: m/z 308 [М]+. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., !/Гц): 1.80 (1Н, уш. д, I = 12.8, Наійі-8), 1.88 (1Н, уш. д, I = 12.8, Н8уш-8), 2.43 (1Н, уш. с, Н-9),
2.61 (1Н, уш. д, I = 10.6, Нехо-11), 2.62 (1Н, уш. д, I = 10.5, Нехо-13), 2.83 (1Н, уш. д, I = 10.5, Неш1о-13), 2.92 (1Н, д, I = 10.6, Неш1о-11), 2.94 (1Н, уш. с, Н-7), 3.52 (1Н, I = 14.5, НВ-14), 3.62 (1Н, I = 14.5, НА-14), 3.82 (1Н, дд, I = 15.2, ^Юехо^ = 6.1, Нехо-10), 3.90 (1Н, д, I = 15.2, Неш1о-10), 5.85 (1Н, дд, 3І5-4 =
6.5, 3 !5-3 = 1.2, Н-5), 6.38 (1Н, дд, 3I3-4 = 9.0, %-5 =
I.2, Н-3), 7.14 (1Н, дд, !4-3 = 9.0, !4-5 = 6.5, Н-4),
7.29 (2H, ддд, 3.Тш-РЬ-0-РЬ = 7.2, 3Im-Ph-p-Ph = 4.1, Н-(т-Ph)), 7.46 (1H, ТХ ^Ip-Ph-m-Ph = 7.4, ^Ip-Ph-o-Ph = 1.4, Н-
(p-Ph)), 7.77 (2Н, дд, 3Jo-ph-m-ph = 7.2, 4Jo-ph-p-ph = 1.4, Н-^^^). Спектр ЯМР 13С (СБС13, 5, м.д.): 25.09 С-
8, 27.64 С-9, 35.03 С-7, 49.56 С-10, 59.55, 59.91 С-
II, С-13, 65.30 С-14, 104.17 С-5, 116.46 С-3, 128.03 С-^^), 128.12 С-(0^), 133.05 С-^^), 135.18 С-(г-Ph), 138.18 С-4, 150.60 С-6, 163.10 С-2, 197.91 С-15.
Общая методика восстановления кетонов
3а-с №ВН4. К раствору 0.12 г (3.20 ммоль) №ВН4 в 20 мл Ме0Н при комнатной температуре прикапа-ли в течение 1 ч 1.60 ммоль кетона 3а-с в 50 мл Ме0Н. Затем реакционную смесь перемешивали
1 ч, добавили 5 мл сухого ацетона и перемешивали еще 15 мин. Далее реакционную массу упарили досуха, растворили в 70 мл СНС13 и отфильтровали от нерастворившегося остатка через слой А1203 (2 см), растворитель удалили в вакууме. Диастереомеры идентифицировали в смеси методом ЯМР-спектроскопии, а их количественный состав определяли по соотношению площадей сигналов мети-новых протонов при С-15 для соединений 4а, 4с и по Неп(1о при С-10 для соединений 4Ь.
]\-(2-Гидроксипропил)цитизин 4а. Из 0.39 г кетона 3а получили 0.39 г (98%) спиртов 4а в виде светло-желтых кристаллов. Rf 0.23. Найдено (%): С 69.10; Н 7.26; N 11.40. С14Н2аЫ202. Вычислено (%): С 68.30; Н 7.30; N 11.40. Масс-спектр: m/z 248 [М]+. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., !/Гц): 1.00, 1.02 (оба по 3Н, д, ^645 = 5.0, Ме), 1.86 (4Н, м, Н-8), 2.052.21 (6Н, м, Н-11, Н-13, Н-14), 2.47 (2Н, уш. с, Н-9),
2.62 (2Н, уш. д, I = 10.7, Н-11, Н-13), 2.84-2.92 (2Н, м, Н-11, Н-13), 2.94-3.10 (4Н, м, Н-7, Н-11, Н-13), 3.47 (2Н, уш. с, 0Н), 3.60-3.75 (2Н, м, Н-15), 3.883.97 (2Н, м, Нехо-10), 4.04, 4.12 (оба по 1Н, д, I =
15.5, Неш1о-10), 5.94-6.00 (2Н, м, Н-5), 6.39-6.46 (2 Н, м, Н-3), 7.22-7.35 (2Н, м, Н-4), Спектр ЯМР 13С (СБС13, 5, м.д.): 19.57 Ме, 25.29 С-8, 27.31, 27.72 С-9, 34.68, 35.15 С-7, 49.49, 49.59 С-10, 58.60, 58.76, 61.18, 61.75 С-11, С-13, 64.40, 64.77 С-15, 61.84, 62.36 С-14, 104.41 С-5, 116.11, 116.17 С-3, 138.44 С-4, 150.42, 150.65 С-6, 162.92 С-2.
]\-(2-(1-адамантил)-2-гадрокшэтил)цитизин 4Ь. Из 0.58 г кетона 3Ь получили 0.577 г (98%) смесь спиртов да-4Ь и (5)-4Ь. Rf 0.54.
Диастереомер да-4Ь. Спектр 1Н (СБС13, 5, м.д., ^ц): 1.45 (6Н, м, Н-17, 23, 24), 1.59 (3Н, уш. д, I = 12.0, На-19, 21, 25), 1.68 (3Н, уш. д, I = 12.0, НВ-19, 21, 25), 1.80 (1Н, уш. д, I = 12.5, Наш1і-8); 1.90 (1Н, уш. д, I = 12.5, Н8уп-8), 1.92 (3Н, уш. с, Н-18,
20, 22), 2.20 (1Н, дд, I = 12.3, Хв-^ = 10.3, Нв-14), 2.23 (1Н, уш. д, I = 12.0, Нехо-11), 2.30 (1Н, дд, I = 12.3, 3I14A-15 = 3.2, НА-14), 2.40 (1 Н, уш. с, ОН), 2.45 (1Н, уш. с, Н-9), 2.63 (1Н, дд, 2I = 10.6, 3I13exo-7 = 2.0, Нехо-13), 2.83 (1Н, уш. д, I = 10.6, Нешао-13), 2.98 (1Н, уш. с, Н-7), 3.00 (1Н, дд, ^н-нв = 10.3, ^-на =
3.2, Н-15), 3.08 (1Н, уш. д, I = 11.0, Неш1о-11), 3.90 (1Н, дд, I = 15.5, !10ехо-9 = 6.4, Нехо-10), 4.03 (1Н, д, I = 15.5, Неп(1о-10), 6.00 (1Н, дд, 3І5-4 = 6.8, ^ = 1.2, Н-5), 6.40 (1Н, дд, %-4 = 9.1, %-5 = 1.2, Н-3), 7.29 (1Н, дд, 3I4-3 = 9.1, !4-5 = 6.8, Н-4).Спектр 13С (СБ30Б, 5, м.д.): 26.63 С-8, 29.50 С-9, 29.87 С-18, С-20, С-22, 37.08 С-16, С-7, 38.45 С-19, С-21, С-25, 39.18 С-17, С-23, С-24, 51.63 С-10, 59.91 С-14, 60.75 С-11, 62.94 С-13, 75.81 С-15, 107.78 С-5, 116.67 С-3, 141.26 С-4, 153.76 С-6, 165.60 С-2.
Диастереомер (5)-4Ь. Т.пл. 184-185 °С (из СНС13). Спектр 1Н (СБС13, 5, м.д., ^ц): 1.45 (3Н, уш. д, I = 11.9, НА-17, 23, 24, 1.51 (3Н, уш. д, I =
11.9, НВ-17, 23, 24), 1.60 (3Н, уш. д, 2I = 11.8, НА-19,
21, 25), 1.68 (3Н, уш. д, I = 11.8, НВ-19, 21, 25), 1.82 (1Н, уш. д, I = 12.5, Наш(і-8), 1.93 (3Н, уш. с, Н-18, 20, 22), 1.94 (1Н, уш. д, I = 12.5, Н8уш-8), 2.18 (1Н, д,
2I = 11.1, Нехо-13), 2.22 (1Н, дд, I = 12.0, ^-15 = 3.4, НВ-14), 2.33 (1Н, дд, 2I = 12.0, 3I14A-15 = 10.9, НА-
14), 2.47 (1Н, уш. с, Н-9), 2.59 (1Н, уш. д, I = 10.6, Нехо-11), 2.89 (1Н, уш. д, I = 10.6, Нешіо-11), 2.98 (1 Н, уш. с, ОН), 2.99 (1Н, уш. с, Н-7), 3.01 (1Н, дд, 3!15-14А = 10.9, 3!15-14В = 3.4, Н-15), 3.06 (1Н, уш. д, I = 11.1, НеПао-13), 3.90 (1Н, дд, I = 15.4, 3!юехо-9 = 6.4, Нехо-10), 4.12 (1Н, д, I = 15.4, НеП(1о-10), 6.00 (1Н, дд, 3І5-4 = 6.8, ^ = 1.3, Н-5), 6.42 (1Н, дд, %-4 = 9.1, %-5 = 1.3, Н-3), 7.28 (1Н, дд, !4-3 = 9.1, %5 = 6.8, Н-4). Спектр 13С (СБ30Б, 5, м.д.): 26.55 С-8, 29.70 С-
9, 29.78 С-18, С-20, С-22, 36.80 С-7, 37.04 С-16, 38.39 С-19, С-21, С-25, 39.08 С-17, С-23, С-24, 51.68 С-10, 59.74 С-11, 61.23 С-14, 62.31 С-13, 75.72 С-15,
107.94 С-5, 116.64 С-3, 141.36 С-4, 153.55 С-6, 165.57 С-2.
]\-(2-Гидрокси-2-фенилэтил)цитизин 4с. Из
0.49 г кетона 3с получили 0.491 г (99%) 4с. Rf 0.23.
Найдено (%): С, 73.32; Н, 7.14; М 9.24. С1„Н22М202. Вычислено (%): С, 73.51; Н, 7.16; М 9.02. Масс-спектр: m/z 310 [М]+. Спектр ЯМР 1Н (СБС13, 5, м.д., 1/Гц): 1.78-2.00 (4Н, м, Н-8), 2.34-2.54 (8Н, м, Нехо-11, Нехо-13, Н-9, Н-14), 2.55 (2Н, м, Нехо-11, Нехо-13), 2.83-2.94 (2Н, м, Н^-П, ^-13), 3.113.19 (6Н, м, Н-7, Непйо-11, Неп(1о-13, ОН), 3.85-3.98 (2Н, м, Нехо-10), 4.06, 4.16 (оба д по 1Н, 21 = 15.6, Н-10), 4.55, 4.62 (оба дд по 1Н, 3115-14В = 9.4, 3115-14В = 9.8, 3115-14А = 4.0, 3115-14А = 3.9, Н-15), 5.98-6.07 (2Н, м, Н-5), 6.43-6.50 (2Н, м, Н-3), 7.29-7.42 (12Н, м., Н-РЬ, Н-4). Спектр ЯМР 13С (СБС13, 5, м.д.): 25.55, 25.63 С-8, 27.62, 28.04 С-9, 35.00, 35.44 С-7, 49.70,
49.84 С-10, 58.88 С-11, 61.40, 61.99 С-13, 65.30, 65.67 С-14, 68.47, 69.07 С-15, 104.64, 104.72 С-5, 116.75, 116.83 С-3, 125.50, 125.55 С-^-РЬ), 127.23 С-(о-РЬ), 128.09 С-(р-РЬ), 138.66, 138.72 С-4, 141.64, 141.72 С-(г-РЬ), 150.37, 150.68 С-6, 163.25 С-2.
ЛИТЕРАТУРА
1. Газалиев А.М., Журинов М.Ж., Фазылов С.Д. Новые биоактивные производные алкалоидов. Алматы. Гылым, 1992.
С.206.
2. Blackhall K.J., Hendry D., Pryce R.J., Roberts S.M. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1995. V.21. P.2767-2770.
3. Машковский М. Д. Лекарственные средства, М.: Медицина, 1998. Т.1. С.127.
4. Seale T.W., Nael R., Satendra S., Basmadjian G. // NeuroReport.
1998. №9(2). P.201-205.
5. Патент №2228179. Россия. 2004.
6. Хисамутдинова Р.Ю, Ярмухамедов Н.Н., Габдрахманова С.Ф., Карачурина Л.Т., Сапожникова Г.А., Байбулатова Н.З., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С. // Хим.-фарм. журн. 2004. №6. С.27-28.
7. Дубовик И.П., Гаразд М.М., Виноградова В.И., Хиля В.П. // Химия природ. соедин. 2006. №2. С. 110-113.
8. Пухлякова О.А., Байбулатова Н.З., Майданова И.О., Хакимова Т.В., Докичев В.А., Юнусов М.С. // Журн. орган. химии. 2000. №9. С.1404-1406.
Поступила в редакцию 21.02.2007 г.
